• -Wirkstoff/e: Johanniskraut-Trockenextrakt Ze 117.
• -Hilfsstoffe:
• -Rebalance 250: Cellulosum microcristallinum, Lactosum monohydricum, Macrogolum 6'000, Hypromellosum, Titanii dioxidum (E 171), Magnesii stearas, Silica colloidalis anhydrica, Macrogolum 400, Propylenglycolum, Macrogolum 20'000, Ferri (III) oxidum rubrum (E 172).
• -Rebalance 500: Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum, Hypromellosum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Macrogolum 6'000, Titanii dioxidum (E 171), Acidum stearicum, Macrogolum 20'000, Ferri (III) oxidum rubrum (E 172).
• -Rebalance 250 enthält u.a. ca. 120 mg Lactose pro Filmtablette.
• -Rebalance 500 enthält keine Lactose.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Wirkstoffe
• +Quantifizierter Trockenextrakt aus Johanniskraut (Hypericum perforatum L., herba), 0.10–0.30% Gesamthypericine (berechnet als Hypericin) und maximal 0.2% Hyperforin, Droge-Extrakt-Verhältnis 4 7:1, Auszugsmittel Ethanol 57.9% (V/V).
• +Hilfsstoffe
• -1 Filmtablette enthält 250 mg des quantifizierten Trockenextraktes (Ze 117) aus den zur Blütezeit geernteten oberirdischen Teilen des Johanniskrautes (entsprechend 0.25 - 0.75 mg Gesamthypericine (berechnet als Hypericin) und maximal 0.2% Hyperforin; Extraktionsmittel Ethanol 57.9% (V/V), Droge-Extrakt-Verhältnis 4-7:1).
• -Dieses Arzneimittel enthält ca. 180 mg verwertbare Kohlenhydrate pro Einzeldosis.
• +Cellulosum microcristallinum, Lactosum monohydricum 122 mg, Macrogolum 6'000, Hypromellosum, Titanii dioxidum (E 171), Magnesii stearas, Silica colloidalis anhydrica, Macrogolum 400, Propylenglycolum (E 1520), Macrogolum 20'000, Ferri (III) oxidum rubrum (E 172).
• +Dieses Arzneimittel enthält ca. 180 mg verwertbare Kohlenhydrate pro Einzeldosis. Das Arzneimittel ist für Diabetiker geeignet.
• -1 Filmtablette enthält 500 mg des quantifizierten Trockenextraktes (Ze 117) aus den zur Blütezeit geernteten oberirdischen Teilen des Johanniskrautes (entsprechend 0.5 – 1.5 mg Gesamthypericine (berechnet als Hypericin) und maximal 0.2% Hyperforin; Extraktionsmittel Ethanol 57.9% (V/V), Droge-Extrakt-Verhältnis 4-7:1).
• -Dieses Arzneimittel enthält ca. 120 mg verwertbare Kohlenhydrate pro Einzeldosis.
• +Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum (corresp. Natrium 3.24 mg), Hypromellosum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Macrogolum 6'000, Titanii dioxidum (E 171), Acidum stearicum, Macrogolum 20'000, Ferri (III) oxidum rubrum (E 172).
• +Dieses Arzneimittel enthält ca. 120 mg verwertbare Kohlenhydrate pro Einzeldosis. Das Arzneimittel ist für Diabetiker geeignet.
• +
• -Kinder:
• -Arzneimittel mit Johanniskraut-Extrakt dürfen bei Kindern ab 6 Jahren und Jugendlichen nur nach ausdrücklicher Anweisung eines Arztes bzw. einer Ärztin angewendet werden.
• -Die Anwendung und Sicherheit von Rebalance 250/Rebalance 500 bei Kindern unter 6 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.
• -Dauer der Anwendung
• +Die empfohlene maximale Dosierung von 500 mg darf nicht überschritten werden, um das geringe Interaktionspotenzial zu gewährleisten.
• +Therapiedauer
• +Obwohl Johanniskraut-Extrakte seit Jahren angewendet werden, bestehen keine klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion. Deshalb sollte bei solchen Patienten Rebalance mit Vorsicht und nur unter ärztlicher Aufsicht eingenommen werden.
• +Ältere Patienten
• +Kinder und Jugendliche
• -Obwohl Johanniskraut-Extrakte seit Jahren angewendet werden, bestehen keine klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion. Deshalb sollte bei solchen Patienten Rebalance mit Vorsicht und nur unter ärztlicher Aufsicht eingenommen werden.
• +Arzneimittel mit Johanniskraut-Extrakt dürfen bei Kindern ab 6 Jahren und Jugendlichen nur nach ausdrücklicher Anweisung eines Arztes bzw. einer Ärztin angewendet werden.
• +Die Anwendung und Sicherheit von Rebalance 250/Rebalance 500 bei Kindern unter 6 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.
• -·gewisse Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus)
• -·Anti-retrovirale HIV-Arzneimittel aus der Gruppe der Non-Nucleosid-Reverse-Transcriptase-Inhibitoren (z.B. Nevirapin) und Proteinase-Inhibitoren (z.B. Indinavir)
• -·gewisse Zytostatika (z.B. Imatinib, Irinotecan)
• -·Orale Antikoagulantien vom Cumarintyp
• -·Digoxin
• -·Hormonale Kontrazeptiva
• -·Methadon
• -·Theophyllin
• -·Antiepileptika
• -·Lipidsenker
• -·Midazolam
• -·Steroidhormone
• -Neben den oben beschriebenen kontraindizierten Arzneimitteln sollten Johanniskraut-Extrakte auf Grund der bekannten Interaktionen mit mehreren Substanzgruppen nur nach kritischer Evaluation zusammen mit gewissen anderen (namentlich rezeptpflichtigen) Arzneimitteln eingesetzt werden. Das Risiko derartiger Interaktionen ist mit Rebalance 250/Rebalance 500 jedoch geringer, was durch dessen reduzierten Hyperforin-Gehalt bedingt ist. Dennoch sollten aus Gründen der Sicherheit die oben beschriebenen Arzneimittel nicht oder nur mit Vorsicht zusammen mit Rebalance 250/Rebalance 500 eingenommen werden. Wenn gleichzeitig andere Arzneimittel eingenommen werden müssen, ist zu Beginn und am Ende der Therapie sowie bei einer Dosisänderung von Johanniskraut-Präparaten Vorsicht geboten.
• +Rebalance 250 enthält Lactose: Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Rebalance 500 enthält Croscarmellose Natrium: dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktions-Daten weisen einerseits auf eine Induktion des Cytochrom P450-Systems durch Johanniskraut-Extrakte (besonders CYP3A4), andererseits auf eine Induktion von Transportproteinen (P-Glycoprotein z.B. bei Digoxin) hin. Dies kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen und zu einer Abschwächung der therapeutischen Wirkung einer Reihe von komedizierten Arzneimitteln sowie - vor allem bei Substanzen mit einer geringen therapeutischen Breite - zu potenziell schwerwiegenden Konsequenzen führen (siehe unter «Kontraindikationen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Plasmaspiegel und/oder Wirkung interagierender Arzneimittel - insbesondere solcher mit geringer therapeutischer Breite - sollten deshalb zu Beginn und am Ende einer Therapie sowie bei einer Dosisänderung des Johanniskraut-Präparates engmaschig kontrolliert und deren Dosierungen angepasst werden.
• -Umgekehrt kann es beim plötzlichen Absetzen von Johanniskraut-Präparaten zu einem Anstieg der Plasmakonzentration komedizierter Arzneimittel mit evtl. toxischen Wirkungen kommen.
• -Im Falle einer akzidentellen Einnahme von Johanniskraut-Präparaten mit interagierenden Substanzen sollte das Johanniskraut-Präparat in der Regel schrittweise abgesetzt werden.
• -Solche Wechselwirkungen betreffen insbesondere folgende Arzneimittel bzw. Arzneimittelgruppen:
• -Kontraindikationen:
• -Immunsuppressiva (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus)
• -Patienten unter Immunsuppression mit Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus dürfen nicht gleichzeitig mit Johanniskraut behandelt werden. Johanniskraut führt zu einem raschen und ausgeprägten Abfall der Plasmaspiegel und Verlust der immunsuppressiven Wirkung mit potenziell schwerwiegenden Konsequenzen (Transplantatabstossung).
• -Anti-retrovirale Substanzen aus der Gruppe der Non-Nucleosid-Reverse-Transcriptase-Inhibitoren und Proteinase-Inhibitoren
• -Bei der Behandlung mit Non-Nucleosid-Reverse-Transcriptase-Inhibitoren (z.B. Nevirapin) und Proteinase-Inhibitoren (z.B. Indinavir) ist die Einnahme von Johanniskraut-Präparaten kontraindiziert. Eine Untersuchung bei Probanden ergab, dass eine 2wöchige Einnahme eines standardisierten Johanniskraut-Präparates die Indinavir-Konzentration signifikant senkte. Es ist möglich, dass Johanniskraut-Extrakte auch zur Senkung des Plasmaspiegels und zur Wirkungshemmung anderer Proteasehemmer (deren Metabolismus überwiegend von CYP3A4 abhängt) führen.
• -Zytostatika (Imatinib, Irinotecan)
• -Imatinib: Während einer Behandlung mit Imatinib ist die Einnahme von Johanniskraut-Präparaten kontraindiziert. In einer Interaktionsstudie bei Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Johanniskraut während 2 Wochen zu einer Abnahme der AUC von Imatinib um 32%, der Halbwertszeit von 12.8 auf 9.0 Stunden, einer Senkung von Cmax um 18% und einer Erhöhung der Clearance von Imatinib um 43%. Diese Veränderungen waren statistisch signifikant und wurden in einer anderen Studie bestätigt.
• -Irinotecan: Während einer Behandlung mit Irinotecan ist die Einnahme von Johanniskraut-Präparaten kontraindiziert. In einer offenen, randomisierten crossover-Studie wurden fünf Krebspatienten mit Irinotecan alleine oder mit Irinotecan und Johanniskraut über 18 Tage behandelt.
• -Unter der Behandlung mit Irinotecan und Johanniskraut sank die AUC des aktiven Irinotecan-Metaboliten SN-38 signifikant um 42% verglichen mit der Gruppe, welche nur Irinotecan erhielt.
• -Wechselwirkungen mit anderen Zytostatika, bei deren Metabolismus CYP-Enzyme und P-Glykoprotein eine Rolle spielen, sind möglich.
• -Antikoagulantien vom Cumarintyp (z.B. Acenocoumarol, Phenprocoumon, Warfarin)
• -Patienten, die orale Antikoagulantien einnehmen, dürfen nicht mit Johanniskraut behandelt werden, da es deren gerinnungshemmende Wirkung beeinträchtigt (Risiko von Thromboembolien).
• -Digoxin
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin wurde ein signifikantes Absinken des Digoxinspiegels um ca. 20-25% beobachtet. Deshalb wird eine gleichzeitige Gabe von Johanniskraut-Präparaten mit Digoxin nicht empfohlen (siehe unter «Kontraindikationen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Hormonale Kontrazeptiva
• -Johanniskraut kann zu einer Wirkungsverminderung hormonaler Kontrazeptiva führen (z.B. orale Produkte, injizierte Depot-Präparate, s.c. Implantate, transdermale, intrauterine und vaginal angewendete Produkte mit Hormonfreisetzung). So wurden international mehrere Fälle von Zwischenblutungen unter niedrig dosierten sogenannten Mikropillen (Gehalt an Ethinylestradiol 30 μg oder weniger) gemeldet (siehe auch «Kontraindikationen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen»). Auch über Einzelfälle unerwünschter Schwangerschaften bei Anwendung hormonaler Kontrazeptiva und gleichzeitiger Einnahme von Johanniskraut wurde berichtet.
• -Methadon
• -Johanniskraut-Präparate können zu einer deutlichen Wirkungsverminderung und einem Abfall der Methadon-Konzentration führen. Bei 4 Probanden unter Methadon-Erhaltungstherapie sank der mittlere Quotient Dosis/Plasmakonzentration um durchschnittlich 47%.
• -Theophyllin
• -Theophyllin wird über CYP1A2 metabolisiert. Eine mögliche Induktion von CYP1A2 durch Rebalance 250/Rebalance 500 wurde nicht untersucht. Studien mit anderen Johanniskraut-Extrakten zeigten keinen klinisch signifikanten Einfluss auf den Metabolismus von Theophyllin.
• -Antiepileptika
• -Carbamazepin scheint nicht mit Johanniskraut-Extrakten zu interagieren. Für andere Antiepileptika liegen keine Interaktionsdaten vor. Aufgrund ihres Metabolismus sollen folgende Antiepileptika nur mit Vorsicht zusammen mit Rebalance 250/500 gegeben werden: Phenytoin, Mephenytoin, Phenobarbital, Primidon oder Mesuximid.
• -Andere
• -Es ist nicht auszuschliessen, dass Johanniskraut-Präparate auch den Metabolismus weiterer Stoffe wie z.B. gewisse Lipidsenker (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer wie Simvastatin, nicht jedoch Pravastatin), Midazolam und oral oder intravenös applizierten Steroidhormonen beeinflusst. Johanniskraut sollte deshalb nur mit Vorsicht zusammen mit diesen Arzneimitteln gegeben werden.
• -Pharmakodynamische Interaktionen:
• -Antidepressiva und andere serotoninerge Substanzen (wie Buspiron, Amitriptylin, Nortriptylin, Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Triptane, Nefazodon, Duloxetin, Venlafaxin, L-Tryptophan, Lithium, Tramadol, Linezolid u.a.)
• +Interaktions-Daten von Johanniskraut-Extrakten mit hohem Hyperforingehalt weisen auf eine Induktion des Cytochrom P450-Systems durch Johanniskraut-Extrakte (besonders CYP3A4) sowie auf eine Induktion von Transportproteinen (P-Glycoprotein z.B. bei Digoxin) hin. Dies kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen und zu einer Abschwächung der therapeutischen Wirkung einer Reihe von komedizierten Arzneimitteln sowie - vor allem bei Substanzen mit einer geringen therapeutischen Breite - zu potenziell schwerwiegenden Konsequenzen führen. Für den in Rebalance 250/Rebalance 500 enthaltenen hyperforinarmen Johanniskraut-Extrakt Ze 117 konnte hingegen in 3 klinischen Interaktionsstudien gezeigt werden, dass die Pharmakokinetik von 10 Arzneistoffen, die über das Cytochrom P450-System verstoffwechselt bzw. über P-Glycoprotein transportiert werden, nicht in einer klinisch relevanten Weise verändert wird (siehe unter «Kontraindikationen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Potenzielle Interaktionen mit Substanzen, die nicht über die in den 3 genannten Interaktionsstudien untersuchten Wege verstoffwechselt oder transportiert werden, können nicht ausgeschlossen werden.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +·Antidepressiva und andere serotoninerge Substanzen (wie Buspiron, Amitriptylin, Nortriptylin, Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Triptane, Nefazodon, Duloxetin, Venlafaxin, L-Tryptophan, Lithium, Tramadol, Linezolid u.a.)
• -Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor. Die wenigen vorliegenden tierexperimentellen Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung und Entwicklung des Foeten und/oder die postnatale Entwicklung. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Ebenfalls ist nicht bekannt, ob Inhaltsstoffe von Rebalance 250/Rebalance 500 in die Milch übergehen.
• -Bei der Anwendung während der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten. Über die Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit entscheidet der Arzt bzw. die Ärztin.
• +Schwangerschaft
• +Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor. Die wenigen vorliegenden tierexperimentellen Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung und Entwicklung des Foeten und/oder die postnatale Entwicklung. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Bei der Anwendung während der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.
• +Stillzeit
• +Ebenfalls ist nicht bekannt, ob Inhaltsstoffe von Rebalance 250/Rebalance 500 in die Milch übergehen.
• +Über die Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit entscheidet der Arzt bzw. die Ärztin.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: N06AX25
• +ATC-Code
• +N06AX25
• -Klinische Wirksamkeit:
• +Pharmakodynamik
• +Es wurden keine Studien durchgeführt.
• +Klinische Wirksamkeit
• -In einer zweiarmigen, doppelblinden, randomisierten placebokontrollierten Multizenterstudie bei 162 Patienten wurden Wirksamkeit und Sicherheit des Wirkstoffes Ze 117 (2× 250 mg täglich) in der Behandlung von leichter und mittelgradiger depressiver Episoden (ICD-10/F32.0 und F32.1) im Vergleich zu Placebo untersucht. Der HAMD-21-Score (Hamilton Score of Depression) musste zu Beginn der Studie zwischen 16 und 24 Punkten liegen. Dieser verringerte sich in der Verumgruppe (Ze 117; n = 81 Patienten) von ausgehend mittleren 20.13 Punkten (95% Konfidenzintervall (KI): 19.50-20.76 Punkte) auf 10.53 Punkte (95% KI: 9.28-11.78 Punkte) und in der Placebogruppe (n = 81 Patienten) von ausgehend 18.76 Punkten (95% KI: 17.88-19.45 Punkte) auf 17.89 Punkte (95% KI: 16.51-19.28 Punkte) (p <0.0001). Die Responderraten lagen bei der Verumgruppe bei 56% und bei der Placebogruppe bei 15%.
• +In einer zweiarmigen, doppelblinden, randomisierten placebokontrollierten Multizenterstudie bei 162 Patienten wurden Wirksamkeit und Sicherheit des Wirkstoffes Ze 117 (2 x 250 mg täglich) in der Behandlung von leichter und mittelgradiger depressiver Episoden (ICD-10/F32.0 und F32.1) im Vergleich zu Placebo untersucht. Der HAMD-21-Score (Hamilton Score of Depression) musste zu Beginn der Studie zwischen 16 und 24 Punkten liegen. Dieser verringerte sich in der Verumgruppe (Ze 117; n = 81 Patienten) von ausgehend mittleren 20.13 Punkten (95% Konfidenzintervall (KI): 19.50-20.76 Punkte) auf 10.53 Punkte (95% KI: 9.28-11.78 Punkte) und in der Placebogruppe (n = 81 Patienten) von ausgehend 18.76 Punkten (95% KI: 17.88-19.45 Punkte) auf 17.89 Punkte (95% KI: 16.51-19.28 Punkte) (p <0.0001). Die Responderraten lagen bei der Verumgruppe bei 56% und bei der Placebogruppe bei 15%.
• -In einer zweiarmigen, doppelblinden, randomisierten und kontrollierten Multizenterstudie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Ze 117 (2× 250 mg täglich) bei 240 Patienten mit leichten und mittelgradigen depressiven Episoden (ICD-10/F32.0 und F32.1) mit dem SSRI Fluoxetin (20 mg/Tag) über 6 Wochen verglichen. Der HAMD-21-Score musste zu Beginn der Studie zwischen 16 und 24 Punkten liegen und verringerte sich von fast identischen Ausgangswerten von 19.6 auf 11.5 in der Ze 117 Gruppe (n = 126 Patienten) und von 19.5 auf 12.2 in der Fluoxetin Gruppe (n = 114 Patienten). Damit wies der Ze 117 Extrakt in dieser Studie eine vergleichbare Wirksamkeit gegenüber Fluoxetin auf (Nicht-Unterlegenheit; p = 0.09). Die Responderraten waren jedoch für die Ze 117 Gruppe signifikant höher mit 60% vs. 40% in der Fluoxetin Gruppe (p = 0.005). Auch das Verträglichkeitsprofil von Ze 117 erwies sich als günstiger als dasjenige von Fluoxetin. So traten in der Ze 117 Gruppe bei 14% der Patienten Nebenwirkungen auf (wovon bei 28% der Fälle ein möglicher Zusammenhang mit der Studienmedikation bestand) gegenüber 25% der Patienten mit Nebenwirkungen in der Fluoxetin Gruppe (mit 72% der Fälle mit möglichem Zusammenhang zur Studienmedikation) (p <0.01).
• -In einer weiteren zweiarmigen, randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie mit 324 Patienten wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Ze 117 (2× 250 mg täglich; n = 157) in der Behandlung von leichten und mittelgradigen depressiven Episoden (ICD-10/F32.0/1 und F33.0/1) im Vergleich zu dem trizyklischen Antidepressivum Imipramin (150 mg/Tag; n = 167) untersucht. Ausgehend von nahezu identischen Ausgangswerten von 22.4 Punkten (Ze 117) und 22.1 Punkten (Imipramin), reduzierte sich der HAMD-17-Score (Hamilton Score of Depression) auf 12.0 Punkte (Ze 117) bzw. auf 12.75 Punkte (Imipramin). Damit wies der Ze 117 Extrakt eine statistisch vergleichbare Wirksamkeit gegenüber Imipramin auf (p = 0.20) bei ebenfalls vergleichbaren Responderraten (43% in der Ze 117 Gruppe und 40% in der Imipramin Gruppe).
• +In einer zweiarmigen, doppelblinden, randomisierten und kontrollierten Multizenterstudie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Ze 117 (2 x 250 mg täglich) bei 240 Patienten mit leichten und mittelgradigen depressiven Episoden (ICD-10/F32.0 und F32.1) mit dem SSRI Fluoxetin (20 mg/Tag) über 6 Wochen verglichen. Der HAMD-21-Score musste zu Beginn der Studie zwischen 16 und 24 Punkten liegen und verringerte sich von fast identischen Ausgangswerten von 19.6 auf 11.5 in der Ze 117 Gruppe (n = 126 Patienten) und von 19.5 auf 12.2 in der Fluoxetin Gruppe (n = 114 Patienten). Damit wies der Ze 117 Extrakt in dieser Studie eine vergleichbare Wirksamkeit gegenüber Fluoxetin auf (Nicht-Unterlegenheit; p = 0.09). Die Responderraten waren jedoch für die Ze 117 Gruppe signifikant höher mit 60% vs. 40% in der Fluoxetin Gruppe (p = 0.005). Auch das Verträglichkeitsprofil von Ze 117 erwies sich als günstiger als dasjenige von Fluoxetin. So traten in der Ze 117 Gruppe bei 14% der Patienten Nebenwirkungen auf (wovon bei 28% der Fälle ein möglicher Zusammenhang mit der Studienmedikation bestand) gegenüber 25% der Patienten mit Nebenwirkungen in der Fluoxetin Gruppe (mit 72% der Fälle mit möglichem Zusammenhang zur Studienmedikation) (p <0.01).
• +In einer weiteren zweiarmigen, randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie mit 324 Patienten wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Ze 117 (2 x 250 mg täglich; n = 157) in der Behandlung von leichten und mittelgradigen depressiven Episoden (ICD-10/F32.0/1 und F33.0/1) im Vergleich zu dem trizyklischen Antidepressivum Imipramin (150 mg/Tag; n = 167) untersucht. Ausgehend von nahezu identischen Ausgangswerten von 22.4 Punkten (Ze 117) und 22.1 Punkten (Imipramin), reduzierte sich der HAMD-17-Score (Hamilton Score of Depression) auf 12.0 Punkte (Ze 117) bzw. auf 12.75 Punkte (Imipramin). Damit wies der Ze 117 Extrakt eine statistisch vergleichbare Wirksamkeit gegenüber Imipramin auf (p = 0.20) bei ebenfalls vergleichbaren Responderraten (43% in der Ze 117 Gruppe und 40% in der Imipramin Gruppe).
• -Klinische Interaktionsstudien mit hormonalen oralen Kontrazeptiva zu Cytochrom P450:
• -Ein klinischer Versuch an 18 Probandinnen mit einem hyperforinreichen Johanniskrautextrakt (300 mg zwei- bis dreimal täglich) und einem hormonalen oralen Kontrazeptivum (0.02 mg Ethinylestradiol und 0.15 mg Desogestrel) zeigte einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 3-Ketodesogestrel und eine deutliche Erhöhung von Durchbruchblutungen, jedoch keine Ovulation. Unter Behandlung mit 300 mg zweimal täglich wurde eine signifikante Verminderung des AUC (43.9%, Konfidenzintervall (KI) -49.3, -38.5, p = 0.001) und Cmax (17.8%, KI -29.9, -5.7, p = 0.005) für 3-Ketodesogestrel festgestellt. Unter Behandlung mit 300 mg dreimal täglich wurde ebenfalls eine signifikante Verminderung des AUC (41.7%, KI -47.9, -35.6, p = 0.001) und Cmax (22.8%, KI -31.2, -13.3, p <0.001) für 3-Ketodesogestrel festgestellt.
• -Eine weitere klinische, nicht kontrollierte Interaktionsstudie mit dem hyperforinarmen Johanniskrautextrakt Ze 117, der in Rebalance 250/Rebalance 500 Filmtabletten enthalten ist (250 mg zweimal täglich), und einem hormonalen oralen Kontrazeptivum (0.02 mg Ethinylestradiol und 0.15 mg Desogestrel) an 16 gesunden Probandinnen zeigte jedoch keinen negativen Einfluss auf die Pharmakokinetik der wirksamen Inhaltsstoffe.
• -Die mittleren relativen Bioverfügbarkeits-Raten von Cmax und AUC waren ca. 10% erhöht nach 14tägiger Einnahme von Ze 117, die Konfidenzintervalle von Cmax und AUC blieben innerhalb der Äquivalenz-Grenzen von 20%. Die Serumkonzentrationen von Ethinylestradiol und 3-Ketodesogestrel waren äquivalent vor und nach 14tägiger gleichzeitiger Einnahme von Ze 117 und dem hormonalen oralen Kontrazeptivum.
• -Klinische Interaktionsstudie mit Digoxin zum PGP Transporter:
• -In einer Placebo-kontrollierten Studie wurde bei 25 gesunden Probanden der induktive Einfluss eines hyperforinreichen Johanniskrautextraktes (300 mg dreimal täglich) auf den PGP Transporter untersucht. Nach dem Erreichen des «steady state» an Tag 5 der Einnahme von Digoxin (0.25 mg täglich) wurde die Pharmakokinetik von Digoxin bei 13 Probanden unter dem hyperforinreichen Johanniskrautextrakt und in 12 Probanden unter Placebo zu Beginn und nach weiteren 10 Tagen Komedikation geprüft.
• -Die statistische Analyse mittels two-way ANOVA ergab einen hoch signifikanten kombinierten Tag-und-Gruppen-Effekt für die folgenden pharmakokinetischen Parameter von Digoxin: AUC (p = 0.0001), Cmax (p = 0.0001) und Cmin (p = 0.0003). Zu Beginn der Einnahme des Johanniskrautextrakts bzw. Placebo an Tag 5 waren alle Parameter vergleichbar. Im Vergleich zu Placebo wurde nach 10tägiger Einnahme des hyperforinreichen Johanniskrautextrakts eine Abnahme der AUC von Digoxin um 25% gemessen (p = 0.0035). Die Talspiegel nahmen im Vergleich zur Placebogruppe um 33% (p = 0.0023) und Cmax um 26% (p = 0.0095) ab.
• -Ein weiterer klinischer Versuch an 8 Probanden mit einem hyperforinreichen Johanniskrautextrakt (300 mg dreimal täglich über 2 Wochen) und einer einmaligen Dosis Digoxin (0.5 mg) zeigte eine 18%ige Verminderung des AUC, eine 1.4fach erhöhte Expression von PGP im Western Blot und eine 1.5fach (p = 0.08) erhöhte Expression von CYP3A4 im Erythromycin-Test.
• -In einer randomisierten, doppelblinden Studie wurde bei 17 gesunden Probanden der induktive Einfluss des hyperforinarmen Johanniskrautextraktes Ze 117, der in Rebalance 250/Rebalance 500 Filmtabletten enthalten ist, auf den PGP Transporter untersucht. Es wurde die Pharmakokinetik von Digoxin bei 7 Probanden unter Ze 117 und in 10 Probanden unter Placebo geprüft. Die Probanden wurden auf einen Steady-state Digoxin-Talspiegel von 1.0 ng/mg ± 20% eingestellt und erhielten anschliessend während 14 Tagen parallel Digoxin und Ze 117 bzw. Digoxin und Placebo. Die AUC von Digoxin in der Placebo- und Verumgruppe wiesen jedoch keine signifikanten Unterschiede auf (p = 0.1460). Die prozentuale Veränderung des Digoxin-Talspiegels nach 14tägiger Parallelmedikation gegenüber Baseline von Ze 117 wurde gegen die Veränderung unter Placebo auf Äquivalenz getestet. Der einseitige t-Test lieferte einen p-Wert von 0.05, womit Ze 117 und Placebo in ihrem Einfluss auf den Digoxin-Talspiegel bei einem vorgegebenen Bereich von ± 20% äquivalent sind. Der Vergleich von Ze 117 zu Placebo zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen bezüglich der AUC-Veränderungen.
• +Weitere Informationen
• +Klinische Interaktionsstudie mit einem Cocktail aus 7 Arzneistoffen zu Cytochrom P450 und zum P-Glycoprotein Transporter:
• +In einer klinischen Interaktionsstudie mit dem hyperforinarmen Johanniskrautextrakt Ze 117, der in Rebalance 250/Rebalance 500 Filmtabletten enthalten ist, wurde bei 20 Probanden der Einfluss auf 7 Arzneistoffe untersucht. Die Verabreichung von Johanniskrautextrakt Ze 117 mit einem Cocktail von Koffein 50 mg (CYP1A2), Bupropion·HCl 75 mg (CYP2B6), Flurbiprofen 10 mg (CYP2C9), Omeprazol 10 mg (CYP2C19), Dextromethorphan 10 mg (CYP2D6), Midazolam 1 mg (CYP3A4) und Fexofenadin 25 mg (P-Glycoprotein) zeigte keine klinisch relevanten Interaktionen in der Pharmakokinetik dieser Substanzen.
• +Klinische Interaktionsstudie mit einem hormonalen oralen Kontrazeptivum zu Cytochrom P450:
• +Eine klinische, nicht kontrollierte Interaktionsstudie mit dem hyperforinarmen Johanniskrautextrakt Ze 117, der in Rebalance 250/Rebalance 500 Filmtabletten enthalten ist (250 mg zweimal täglich), und einem hormonalen oralen Kontrazeptivum (0.02 mg Ethinylestradiol und 0.15 mg Desogestrel) an 16 gesunden Probandinnen zeigte keinen negativen Einfluss auf die Pharmakokinetik der wirksamen Inhaltsstoffe. Die mittleren relativen Bioverfügbarkeits-Raten von Cmax und AUC waren ca. 10% erhöht nach 14tägiger Einnahme von Ze 117, die Konfidenzintervalle von Cmax und AUC blieben innerhalb der Äquivalenz-Grenzen von 20%. Die Serumkonzentrationen von Ethinylestradiol und 3-Ketodesogestrel waren äquivalent vor und nach 14-tägiger gleichzeitiger Einnahme von Ze 117 und dem hormonalen oralen Kontrazeptivum.
• +Klinische Interaktionsstudie mit Digoxin zum P-Glycoprotein Transporter:
• +In einer randomisierten, doppelblinden Studie wurde bei 17 gesunden Probanden der induktive Einfluss des hyperforinarmen Johanniskrautextraktes Ze 117, der in Rebalance 250/Rebalance 500 Filmtabletten enthalten ist, auf den P-Glycoprotein Transporter untersucht. Es wurde die Pharmakokinetik von Digoxin bei 7 Probanden unter Ze 117 und in 10 Probanden unter Placebo geprüft. Die Probanden wurden auf einen Steady-state Digoxin-Talspiegel von 1.0 ng/mg ± 20% eingestellt und erhielten anschliessend während 14 Tagen parallel Digoxin und Ze 117 bzw. Digoxin und Placebo. Die AUC von Digoxin in der Placebo- und Verumgruppe wiesen jedoch keine signifikanten Unterschiede auf (p = 0.1460). Die prozentuale Veränderung des Digoxin-Talspiegels nach 14tägiger Parallelmedikation gegenüber Baseline von Ze 117 wurde gegen die Veränderung unter Placebo auf Äquivalenz getestet. Der einseitige t-Test lieferte einen p-Wert von 0.05, womit Ze 117 und Placebo in ihrem Einfluss auf den Digoxin-Talspiegel bei einem vorgegebenen Bereich von ± 20% äquivalent sind. Der Vergleich von Ze 117 zu Placebo zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen bezüglich der AUC-Veränderungen.
• -Dem derzeitigen Wissensstand entsprechend, wird der Gesamtextrakt, ein in seiner Zusammensetzung komplexes System, als Wirkstoff angesehen. Pharmakokinetische Untersuchungen beim Menschen sind bisher nur mit wenigen wirksamkeitsmitbestimmenden Inhaltsstoffen des Johanniskrautextraktes durchgeführt worden. Als solche gelten zur Zeit unter anderem Hypericin, Pseudohypericin und Hyperforin.
• -Bei männlichen Probanden konnte bei einer Dosis von 250 mg (1 Filmtablette Rebalance 250) respektive 500 mg Extrakt (2 Filmtabletten Rebalance 250 oder 1 Filmtablette Rebalance 500) für Hypericin ein Plasmaspitzenspiegel von 0.67 µg/l, respektive 1.3 µg/l bei einer tmax von 7.1 h respektive 7.0 h gemessen werden. Bei 250 mg (1 Filmtablette Rebalance 250) respektive 500 mg Extrakt (2 Filmtabletten Rebalance 250 oder 1 Filmtablette Rebalance 500) konnte eine Hypericin-Halbwertszeit von 21.4 h respektive 24.6 h gemessen werden. Weitere Untersuchungen zur Distribution, zum Metabolismus sowie zur Elimination wurden bisher nicht durchgeführt, da die therapierelevanten aktiven Stoffe im Johanniskraut-Extrakt noch nicht eindeutig identifiziert sind.
• +Dem derzeitigen Wissensstand entsprechend, wird der Gesamtextrakt, ein in seiner Zusammensetzung komplexes System, als Wirkstoff angesehen. Pharmakokinetische Untersuchungen beim Menschen sind bisher nur mit wenigen wirksamkeitsmitbestimmenden Inhaltsstoffen des Johanniskrautextraktes durchgeführt worden. Als solche gelten zur Zeit unter anderem Hypericin und Pseudohypericin.
• +Absorption
• +Bei männlichen Probanden konnte bei einer Dosis von 250 mg (1 Filmtablette Rebalance 250) respektive 500 mg Extrakt (2 Filmtabletten Rebalance 250 oder 1 Filmtablette Rebalance 500) für Hypericin ein Plasmaspitzenspiegel von 0.67 µg/l, respektive 1.3 µg/l bei einer tmax von 7.1 h respektive 7.0 h gemessen werden. Bei 250 mg (1 Filmtablette Rebalance 250) respektive 500 mg Extrakt (2 Filmtabletten Rebalance 250 oder 1 Filmtablette Rebalance 500) konnte eine Hypericin-Halbwertszeit von 21.4 h respektive 24.6 h gemessen werden.
• +Weitere Untersuchungen zur Distribution, zum Metabolismus sowie zur Elimination wurden bisher nicht durchgeführt, da die therapierelevanten aktiven Stoffe im Johanniskraut-Extrakt noch nicht eindeutig identifiziert sind.
• +Distribution
• +Es wurden keine Studien durchgeführt.
• +Metabolismus
• +Es wurden keine Studien durchgeführt.
• +Elimination
• +Es wurden keine Studien durchgeführt.
• +
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Nicht bekannt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Das Arzneimittel ist ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -53924 (Swissmedic).
• +53924 (Swissmedic)
• +Blisterpackungen mit 30 Filmtabletten, D
• -Zeller Medical AG, CH-8590 Romanshorn.
• +Zeller Medical AG, CH-8590 Romanshorn
• -November 2015.
• +September 2019