• -Wirkstoff: Johanniskraut-Trockenextrakt (Ze 117).
• -Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obd.
• +Wirkstoff: Johanniskraut-Trockenextrakt Ze 117.
• +Hilfsstoffe: Cellulosum microcristallinum, Lactosum monohydricum, Macrogolum 6'000, Hypromellosum, Titanii dioxidum (E 171), Magnesii stearas, Silica colloidalis anhydrica, Macrogolum 400, Propylenglycolum, Macrogolum 20'000, Ferri (III) oxidum rubrum (E 172).
• -Rebalance 250:
• -1 Filmtablette enthält 250 mg des quantifizierten Trockenextraktes (Ze 117) aus den zur Blütezeit geernteten oberirdischen Teilen des Johanniskrautes (entsprechend 0.25-0.75 mg Gesamthypericine (berechnet als Hypericin) und maximal 0.2% Hyperforin; Extraktionsmittel Ethanol 57.9% (V/V), Droge-Extrakt-Verhältnis 4-7:1).
• -Dieses Arzneimittel enthält ca. 180 mg verwertbare Kohlenhydrate pro Filmtablette.
• +1 Filmtablette enthält 250 mg des quantifizierten Trockenextraktes (Ze 117) aus den zur Blütezeit geernteten oberirdischen Teilen des Johanniskrautes (entsprechend 0.25 - 0.75 mg Gesamthypericine (berechnet als Hypericin) und maximal 0.2% Hyperforin; Extraktionsmittel Ethanol 57.9% (V/V), Droge-Extrakt-Verhältnis 4-7:1).
• +Dieses Arzneimittel enthält ca. 180 mg verwertbare Kohlenhydrate pro Einzeldosis.
• -Rebalance 250:
• +Die Anwendung und Sicherheit von Rebalance 250 bei Kindern unter 6 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.
• -Obwohl Johanniskraut-Extrakte seit Jahren angewendet werden, bestehen keine klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion. Deshalb sollte bei solchen Patienten Rebalance mit Vorsicht und nur unter ärztlicher Aufsicht eingenommen werden.
• +Obwohl Johanniskraut-Extrakte seit Jahren angewendet werden, bestehen keine klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion. Deshalb sollte bei solchen Patienten Rebalance 250 mit Vorsicht und nur unter ärztlicher Aufsicht eingenommen werden.
• -Rebalance 250 darf nicht eingenommen werden bei:
• +Rebalance 250 darf nicht angewendet werden bei:
• -·gewisse Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus)
• +·Gewisse Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus)
• -·gewisse Zytostatika (z.B. Imatinib, Irinotecan)
• +·Gewisse Zytostatika (z.B. Imatinib, Irinotecan)
• -Neben den oben beschriebenen kontraindizierten Arzneimitteln sollten Johanniskraut-Extrakte auf Grund der bekannten Interaktionen mit mehreren Substanzgruppen nur nach kritischer Evaluation zusammen mit gewissen anderen (namentlich rezeptpflichtigen) Arzneimitteln eingesetzt werden.
• -Das Risiko derartiger Interaktionen ist mit Rebalance 250 jedoch geringer, was durch dessen reduzierten Hyperforin-Gehalt bedingt ist. Dennoch sollten aus Gründen der Sicherheit die oben beschriebenen Arzneimittel nicht oder nur mit Vorsicht zusammen mit Rebalance 250 eingenommen werden.
• +Neben den oben beschriebenen kontraindizierten Arzneimitteln sollten Johanniskraut-Extrakte auf Grund der bekannten Interaktionen mit mehreren Substanzgruppen nur nach kritischer Evaluation zusammen mit gewissen anderen (namentlich rezeptpflichtigen) Arzneimitteln eingesetzt werden. Das Risiko derartiger Interaktionen ist mit Rebalance 250 jedoch geringer, was durch dessen reduzierten Hyperforin-Gehalt bedingt ist. Dennoch sollten aus Gründen der Sicherheit die oben beschriebenen Arzneimittel nicht oder nur mit Vorsicht zusammen mit Rebalance 250 eingenommen werden.
• -Bei der Behandlung mit Non-Nucleosid-Reverse-Transcriptase-Inhibitoren (z.B. Nevirapin) und Proteinase-Inhibitoren (z.B. Indinavir) ist die Einnahme von Johanniskraut-Präparaten kontraindiziert. Eine Untersuchung bei Probanden ergab, dass eine 2wöchige Einnahme eines standardisierten Johanniskraut-Präparates die Indinavir-Konzentration signifikant senkte. Es ist möglich, dass Johanniskraut-Extrakte auch zur Senkung des Plasmaspiegels und zur Wirkungshemmung anderer Proteasehemmer (deren Metabolismus überwiegend von CYP3A4 abhängt) führen.
• +Bei der Behandlung mit Non-Nucleosid-Reverse-Transcriptase-Inhibitoren (z.B. Nevirapin) und Proteinase-Inhibitoren (z.B. Indinavir) ist die Einnahme von Johanniskraut-Präparaten kontraindiziert. Eine Untersuchung bei Probanden ergab, dass eine 2 wöchige Einnahme eines standardisierten Johanniskraut-Präparates die Indinavir-Konzentration signifikant senkte. Es ist möglich, dass Johanniskraut-Extrakte auch zur Senkung des Plasmaspiegels und zur Wirkungshemmung anderer Proteasehemmer (deren Metabolismus überwiegend von CYP3A4 abhängt) führen.
• -In einer Untersuchung an 19 gesunden Probanden konnte kein Einfluss von Rebalance 250 auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beobachtet werden.
• +In einer Untersuchung an 19 gesunden Probanden konnte kein Einfluss von Rebalance® 250 auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beobachtet werden.
• -Nervensystem:
• -Häufig: Kopfschmerzen, Schwitzen, Asthenie.
• -Gelegentlich: Schwindel, Müdigkeit, Unruhe.
• -Gastrointestinale Beschwerden:
• -Häufig: gastrointestinale Beschwerden.
• -Haut:
• -Gelegentlich: allergische Reaktionen der Haut.
• -Selten: phototoxische Reaktionen der Haut.
• +Erkrankungen des Nervensystems:
• +Häufig: Kopfschmerzen.
• +Gelegentlich: Schwindelgefühl.
• +Psychiatrische Erkrankungen:
• +Gelegentlich: Unruhe.
• +Allgemeine Erkrankungen:
• +Häufig: Asthenie.
• +Gelegentlich: Ermüdung.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• +Häufig: gastrointestinale Störungen.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
• +Häufig: Hyperhidrosis.
• +Gelegentlich: allergische Hautreaktionen.
• +Selten: Lichtempfindlichkeitsreaktion.
• -Augen:
• -In der Literatur wurden unerwünschte Reaktionen an den Augen in Zusammenhang mit der Gabe von Johanniskraut-Präparaten bei gleichzeitiger Exposition mit Sonnenlicht gebracht.
• -Im Falle von unerwünschten Reaktionen an den Augen sind die Filmtabletten abzusetzen und die Symptome durch einen Arzt bzw. eine Ärztin abzuklären.
• +Augenerkrankungen:
• +In der Literatur wurden unerwünschte Reaktionen an den Augen in Zusammenhang mit der Gabe von Johanniskraut-Präparaten bei gleichzeitiger Exposition mit Sonnenlicht gebracht. Im Falle von unerwünschten Reaktionen an den Augen sind die Filmtabletten abzusetzen und die Symptome durch einen Arzt bzw. eine Ärztin abzuklären.
• -Bisher ist ein Fall einer toxischen Überdosierung bekannt, bei dem es zu Krampfanfällen und Verwirrung kam. Es ist anzunehmen, dass sich bei einer erheblichen Überdosierung die oben beschriebenen Nebenwirkungen verstärken. Zudem muss mit einer erhöhten Lichtempfindlichkeit gerechnet werden. In diesem Fall sollte eine Sonneneinstrahlung auf die Haut bzw. die Augen oder sonstige UV-Bestrahlung (Solarium) für ca. 1-2 Wochen vermieden werden.
• +Bisher ist ein Fall einer toxischen Überdosierung bekannt, bei dem es zu Krampfanfällen und Verwirrung kam. Es ist anzunehmen, dass sich bei einer erheblichen Überdosierung die oben beschriebenen Nebenwirkungen verstärken. Zudem muss mit einer erhöhten Lichtempfindlichkeit gerechnet werden. In diesem Fall sollte eine Sonneneinstrahlung auf die Haut bzw. die Augen oder sonstige UV-Bestrahlung (Solarium) für ca. 1–2 Wochen vermieden werden.
• -Wirkmechanismus:
• +Wirkungsmechanismus
• -Eine weitere klinische, nicht kontrollierte Interaktionsstudie mit dem hyperforinarmen Johanniskrautextrakt Ze 117, der in Rebalance 250 Filmtabletten enthalten ist (250 mg zweimal täglich), und einem hormonalen oralen Kontrazeptivum (0.02 mg Ethinylestradiol und 0.15 mg Desogestrel) an 16 gesunden Probandinnen zeigte jedoch keinen negativen Einfluss auf die Pharmakokinetik der wirksamen Inhaltsstoffe.
• -Die mittleren relativen Bioverfügbarkeits-Raten von Cmax und AUC waren ca. 10% erhöht nach 14-tägiger Einnahme von Ze 117, die Konfidenzintervalle von Cmax und AUC blieben innerhalb der Äquivalenz-Grenzen von 20%. Die Serumkonzentrationen von Ethinylestradiol und 3-Ketodesogestrel waren äquivalent vor und nach 14-tägiger gleichzeitiger Einnahme von Ze 117 und dem hormonalen oralen Kontrazeptivum.
• +Eine weitere klinische, nicht kontrollierte Interaktionsstudie mit dem hyperforinarmen Johanniskrautextrakt Ze 117, der in Rebalance 250 Filmtabletten enthalten ist (250 mg zweimal täglich), und einem hormonalen oralen Kontrazeptivum (0.02 mg Ethinylestradiol und 0.15 mg Desogestrel) an 16 gesunden Probandinnen zeigte jedoch keinen negativen Einfluss auf die Pharmakokinetik der wirksamen Inhaltsstoffe. Die mittleren relativen Bioverfügbarkeits-Raten von Cmax und AUC waren ca. 10% erhöht nach 14tägiger Einnahme von Ze 117, die Konfidenzintervalle von Cmax und AUC blieben innerhalb der Äquivalenz-Grenzen von 20%. Die Serumkonzentrationen von Ethinylestradiol und 3-Ketodesogestrel waren äquivalent vor und nach 14-tägiger gleichzeitiger Einnahme von Ze 117 und dem hormonalen oralen Kontrazeptivum.
• -Die statistische Analyse mittels two-way ANOVA ergab einen hoch signifikanten kombinierten Tag-und-Gruppen-Effekt für die folgenden pharmakokinetischen Parameter von Digoxin: AUC (p = 0.0001), Cmax (p = 0.0001) und Cmin (p = 0.0003). Zu Beginn der Einnahme des Johanniskrautextrakts bzw. Placebo an Tag 5 waren alle Parameter vergleichbar. Im Vergleich zu Placebo wurde nach 10-tägiger Einnahme des hyperforinreichen Johanniskrautextrakts eine Abnahme der AUC von Digoxin um 25% gemessen (p = 0.0035). Die Talspiegel nahmen im Vergleich zur Placebogruppe um 33% (p = 0.0023) und Cmax um 26% (p = 0.0095).
• -Ein weiterer klinischer Versuch an 8 Probanden mit einem hyperforinreichen Johanniskrautextrakt (300 mg dreimal täglich über 2 Wochen) und einer einmaligen Dosis Digoxin (0.5 mg) zeigte eine 18%ige Verminderung des AUC, eine 1.4fach erhöhte Expression von PGP im Western Blot und eine 1.5fach (p = 0.08) erhöhte Expression von CYP3A4 im Erythromycin-Test.
• -In einer randomisierten, doppelblinden Studie wurde bei 17 gesunden Probanden der induktive Einfluss des hyperforinarmen Johanniskrautextraktes Ze 117, der in Rebalance 250 Filmtabletten enthalten ist, auf den PGP Transporter untersucht. Es wurde die Pharmakokinetik von Digoxin bei 7 Probanden unter Ze 117 und in 10 Probanden unter Placebo geprüft. Die Probanden wurden auf einen Steady-state Digoxin-Talspiegel von 1.0 ng/mg ± 20% eingestellt und erhielten anschliessend während 14 Tagen parallel Digoxin und Ze 117 bzw. Digoxin und Placebo. Die AUC von Digoxin in der Placebo- und Verumgruppe wiesen jedoch keine signifikanten Unterschiede auf (p = 0.1460). Die prozentuale Veränderung des Digoxin-Talspiegels nach 14-tägiger Parallelmedikation gegenüber Baseline von Ze 117 wurde gegen die Veränderung unter Placebo auf Äquivalenz getestet. Der einseitige t-Test lieferte einen p-Wert von 0.05, womit Ze 117 und Placebo in ihrem Einfluss auf den Digoxin-Talspiegel bei einem vorgegebenen Bereich von ± 20% äquivalent sind. Der Vergleich von Ze 117 zu Placebo zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen bezüglich der AUC-Veränderungen.
• +Die statistische Analyse mittels two-way ANOVA ergab einen hoch signifikanten kombinierten Tag-und-Gruppen-Effekt für die folgenden pharmakokinetischen Parameter von Digoxin: AUC (p = 0.0001), Cmax (p = 0.0001) und Cmin (p = 0.0003). Zu Beginn der Einnahme des Johanniskrautextrakts bzw. Placebo an Tag 5 waren alle Parameter vergleichbar. Im Vergleich zu Placebo wurde nach 10tägiger Einnahme des hyperforinreichen Johanniskrautextrakts eine Abnahme der AUC von Digoxin um 25% gemessen (p = 0.0035). Die Talspiegel nahmen im Vergleich zur Placebogruppe um 33% (p = 0.0023) und Cmax um 26% (p = 0.0095).
• +Ein weiterer klinischer Versuch an 8 Probanden mit einem hyperforinreichen Johanniskrautextrakt (300 mg dreimal täglich über 2 Wochen) und einer einmaligen Dosis Digoxin (0.5 mg) zeigte eine 18%ige Verminderung des AUC, eine 1.4-fach erhöhte Expression von PGP im Western Blot und eine 1.5-fach (p = 0.08) erhöhte Expression von CYP3A4 im Erythromycin-Test.
• +In einer randomisierten, doppelblinden Studie wurde bei 17 gesunden Probanden der induktive Einfluss des hyperforinarmen Johanniskrautextraktes Ze 117, der in Rebalance 250 Filmtabletten enthalten ist, auf den PGP Transporter untersucht. Es wurde die Pharmakokinetik von Digoxin bei 7 Probanden unter Ze 117 und in 10 Probanden unter Placebo geprüft. Die Probanden wurden auf einen Steady-state Digoxin-Talspiegel von 1.0 ng/mg ± 20% eingestellt und erhielten anschliessend während 14 Tagen parallel Digoxin und Ze 117 bzw. Digoxin und Placebo. Die AUC von Digoxin in der Placebo- und Verumgruppe wiesen jedoch keine signifikanten Unterschiede auf (p = 0.1460). Die prozentuale Veränderung des Digoxin-Talspiegels nach 14tägiger Parallelmedikation gegenüber Baseline von Ze 117 wurde gegen die Veränderung unter Placebo auf Äquivalenz getestet. Der einseitige t-Test lieferte einen p-Wert von 0.05, womit Ze 117 und Placebo in ihrem Einfluss auf den Digoxin-Talspiegel bei einem vorgegebenen Bereich von ± 20% äquivalent sind. Der Vergleich von Ze 117 zu Placebo zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen bezüglich der AUC-Veränderungen.
• -Rebalance 250: