• -Wirkstoffe: Atovaquonum und Proguanili hydrochloridum.
• -Hilfsstoffe: Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Povidon K30, Natrium Carboxy-Methyl-Stärke (Typ A), Magnesiumstearat, Poloxamer 188.
• +Wirkstoffe
• +Atovaquonum und Proguanili hydrochloridum.
• +Hilfsstoffe
• +Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Povidon K30, Natrium Carboxy-Methyl-Stärke (Typ A), Magnesiumstearat, Poloxamer 188.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Eine Filmtablette enthält: Atovaquonum 250 mg, Proguanili hydrochloridum 100 mg.
• -Eine Filmtablette Junior enthält: Atovaquonum 62.5 mg, Proguanili hydrochloridum 25 mg.
• -1× täglich 1 Filmtablette Malarone.
• -Kinder (11-40 kg KG):
• -11-20 kg KG: 1× täglich 1 Filmtablette Malarone Junior.
• -21-30 kg KG: 1× täglich 2 Filmtabletten Malarone Junior als Einzeldosis.
• -31-40 kg KG: 1× täglich 3 Filmtabletten Malarone Junior als Einzeldosis.
• ->40 kg KG: 1× täglich 1 Filmtablette Malarone (Erwachsenendosierung).
• +1x täglich 1 Filmtablette Malarone.
• +Kinder (11 - 40 kg KG):
• +11 - 20 kg KG: 1 x täglich 1 Filmtablette Malarone Junior.
• +21 - 30 kg KG: 1 x täglich 2 Filmtabletten Malarone Junior als Einzeldosis.
• +31 - 40 kg KG: 1 x täglich 3 Filmtabletten Malarone Junior als Einzeldosis.
• +>40 kg KG: 1 x täglich 1 Filmtablette Malarone (Erwachsenendosierung).
• -1× täglich 4 Filmtabletten Malarone als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
• -Kinder (5-40 kg KG):
• -5-8 kg KG: 1× täglich 2 Filmtabletten Malarone Junior als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
• -9-10 kg KG: 1× täglich 3 Filmtabletten Malarone Junior als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
• -11-20 kg KG: 1× täglich 1 Filmtablette Malarone an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
• -21-30 kg KG: 1× täglich 2 Filmtabletten Malarone als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
• -31-40 kg KG: 1× täglich 3 Filmtabletten Malarone als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
• ->40 kg KG: 1× täglich 4 Filmtabletten Malarone als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (Erwachsenendosierung).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -(Prophylaxe und Behandlung)
• -a.Dosierung bei älteren Patienten: eine pharmakokinetische Studie lässt bei älteren Patienten keine Dosierungsanpassungen notwendig erscheinen (vgl. «Pharmakokinetik»).
• -b.Dosierung bei Leberinsuffizienz: Eine pharmakokinetische Studie lässt bei Patienten mit schwacher bis mittelschwerer Leberinsuffizienz keine Dosierungsanpassungen notwendig erscheinen. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurden keine Studien durchgeführt (vgl. «Pharmakokinetik»).
• -c.Anwendung bei Niereninsuffizienz: Pharmakokinetische Studien lassen bei Patienten mit mild bis mässig ausgeprägter Niereninsuffizienz keine Dosierungsanpassungen notwendig erscheinen. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollten wenn immer möglich andere Medikamente zur Behandlung der Malaria vorgezogen werden (vgl. «Pharmakokinetik»; «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Verabreichung von Malarone zur Malariaprophylaxe ist bei diesen Patienten kontraindiziert.
• +1 x täglich 4 Filmtabletten Malarone als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
• +Kinder (5 - 40 kg KG):
• +5 - 8 kg KG: 1 x täglich 2 Filmtabletten Malarone Junior als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
• +9 - 10 kg KG: 1 x täglich 3 Filmtabletten Malarone Junior als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
• +11 - 20 kg KG: 1 x täglich 1 Filmtablette Malarone an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
• +21 - 30 kg KG: 1 x täglich 2 Filmtabletten Malarone als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
• +31 - 40 kg KG: 1 x täglich 3 Filmtabletten Malarone als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
• +>40 kg KG: 1 x täglich 4 Filmtabletten Malarone als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (Erwachsenendosierung).
• +Spezielle Dosierungsanweisungen (Prophylaxe und Behandlung)
• +Ältere Patienten
• +Eine pharmakokinetische Studie lässt bei älteren Patienten keine Dosierungsanpassungen notwendig erscheinen (vgl. «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Eine pharmakokinetische Studie lässt bei Patienten mit schwacher bis mittelschwerer Leberinsuffizienz keine Dosierungsanpassungen notwendig erscheinen. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurden keine Studien durchgeführt (vgl. «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Pharmakokinetische Studien lassen bei Patienten mit mild bis mässig ausgeprägter Niereninsuffizienz keine Dosierungsanpassungen notwendig erscheinen. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollten wenn immer möglich andere Medikamente zur Behandlung der Malaria vorgezogen werden (vgl. «Pharmakokinetik»; «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Verabreichung von Malarone zur Malariaprophylaxe ist bei diesen Patienten kontraindiziert.
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollten wenn immer möglich andere Medikamente zur Behandlung der P. falciparum Malaria vorgezogen werden (vgl. «Pharmakokinetik», «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollten wenn immer möglich andere Medikamente zur Behandlung der P. falciparum Malaria vorgezogen werden (vgl. „Pharmakokinetik“, «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• -Die gemeinsame Verabreichung von Atovaquon und Indinavir führt zu einer Senkung des Cmin-Wertes von Indinavir (Senkung um 23%: 90%-CI 8-35%). Eine gemeinsame Verschreibung von Atovaquon und Indinavir sollte aufgrund der Absenkung von Cmin von Indinavir nur mit Vorsicht vorgenommen werden.
• -Atovaquon ist in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden (>99%), verdrängt in vitro jedoch selber weder Chinin noch Phenytoin aus ihrer Proteinbindung. Ein Auftreten von Arzneimittelinteraktionen als Folge eines Verdrängens aus der Proteinbindung ist daher unwahrscheinlich.
• +Die gemeinsame Verabreichung von Atovaquon und Indinavir führt zu einer Senkung des Cmin–Wertes von Indinavir (Senkung um 23%: 90%-CI 8-35%). Eine gemeinsame Verschreibung von Atovaquon und Indinavir sollte aufgrund der Absenkung von Cmin von Indinavir nur mit Vorsicht vorgenommen werden.
• +Atovaquon ist in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden (> 99%), verdrängt in vitro jedoch selber weder Chinin noch Phenytoin aus ihrer Proteinbindung. Ein Auftreten von Arzneimittelinteraktionen als Folge eines Verdrängens aus der Proteinbindung ist daher unwahrscheinlich.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +
• -Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität am Tier ergaben kein teratogenes Potential bei Dosen von Atovaquon: Proguanil-HCl bis zu 50:20 mg/kg/Tag bei Ratten oder 100:40 mg/kg/Tag bei Kaninchen. Bei Kaninchen, die Atovaquon allein in Dosierungen bis zu 1200 mg/kg/Tag erhielten, wurde eine erhöhte Inzidenz von Resorptionen sowie verringerte Grösse und Gewicht der Föten festgestellt. Diese Auswirkungen waren wahrscheinlich sekundär zu der Toxizität von Atovaquon beim Muttertier zu sehen.
• +Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität am Tier ergaben kein teratogenes Potential bei Dosen von Atovaquon:Proguanil-HCl bis zu 50:20 mg/kg/Tag bei Ratten oder 100:40 mg/kg/Tag bei Kaninchen. Bei Kaninchen, die Atovaquon allein in Dosierungen bis zu 1200 mg/kg/Tag erhielten, wurde eine erhöhte Inzidenz von Resorptionen sowie verringerte Grösse und Gewicht der Föten festgestellt. Diese Auswirkungen waren wahrscheinlich sekundär zu der Toxizität von Atovaquon beim Muttertier zu sehen.
• -Stillzeit:
• +Stillzeit
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: P01BB51
• -Wirkungsmechanismus:
• +ATC-Code
• +P01BB51
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• -Atovaquon hat eine hohe Aktivität gegen Plasmodium spp. (MHK50 in vitro für Plasmodium falciparum beträgt 0,23-1,43 ng/ml).
• -Der MHK50 Wert für Cycloguanil in vitro gegen verschiedene P. falciparum Stämme beträgt 4-20 ng/ml. Eine gewisse Aktivität von Proguanil und 4-Chlorophenylbiguanid, einem anderen Metaboliten, wurde in vitro bei Konzentrationen von 600-3000 ng/ml beobachtet.
• +Atovaquon hat eine hohe Aktivität gegen Plasmodium spp. (MHK50 in vitro für Plasmodium falciparum beträgt 0,23 - 1,43 ng/ml).
• +Der MHK50 Wert für Cycloguanil in vitro gegen verschiedene P. falciparum Stämme beträgt 4 - 20 ng/ml. Eine gewisse Aktivität von Proguanil und 4-Chlorophenylbiguanid, einem anderen Metaboliten, wurde in vitro bei Konzentrationen von 600 - 3000 ng/ml beobachtet.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Keine Angaben.
• +
• -Bei der vorgeschriebenen Dosierung wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Atovaquon und Proguanil beobachtet. In klinischen Untersuchungen liegen die Minimalwerte von Atovaquon, Proguanil und meist auch von Cycloguanil in Kindern (11-40 kg Körpergewicht) innerhalb der im Vergleich zu der Erwachsenendosierung und unter Berücksichtigung des Körpergewichtes wirksamen Grenzen. Allerdings war bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen ein sehr tiefer, nicht mehr messbarer Cycloguanilspiegel beobachtet worden. Die klinische Wirksamkeit scheint hierdurch nicht beeinträchtigt zu sein.
• -Absorption:
• +Bei der vorgeschriebenen Dosierung wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Atovaquon und Proguanil beobachtet. In klinischen Untersuchungen liegen die Minimalwerte von Atovaquon, Proguanil und meist auch von Cycloguanil in Kindern (11 - 40 kg Körpergewicht) innerhalb der im Vergleich zu der Erwachsenendosierung und unter Berücksichtigung des Körpergewichtes wirksamen Grenzen. Allerdings war bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen ein sehr tiefer, nicht mehr messbarer Cycloguanilspiegel beobachtet worden. Die klinische Wirksamkeit scheint hierdurch nicht beeinträchtigt zu sein.
• +Absorption
• -Für gesunde Probanden liegen keine Angaben zur Bioverfügbarkeit von Atovaquon vor, bei HIV-infizierten Patienten beträgt die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Einmaldosis von 750 mg Atovaquon in Filmtablettenform 21% (90% CI: 17%-27%).
• +Für gesunde Probanden liegen keine Angaben zur Bioverfügbarkeit von Atovaquon vor, bei HIV-infizierten Patienten beträgt die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Einmaldosis von 750 mg Atovaquon in Filmtablettenform 21% (90% CI: 17% - 27%).
• -Distribution:
• +Distribution
• -Atovaquon ist im Plasma in hohem Masse an Proteine gebunden (>99%). In vitro verdrängt es aber andere Substanzen (Chinin, Phenytoin) nicht aus ihrer Proteinbindung. Arzneimittelinteraktionen aufgrund gegenseitiger Verdrängung aus der Proteinbindung sind deshalb unwahrscheinlich.
• +Atovaquon ist im Plasma in hohem Masse an Proteine gebunden (> 99%). In vitro verdrängt es aber andere Substanzen (Chinin, Phenytoin) nicht aus ihrer Proteinbindung. Arzneimittelinteraktionen aufgrund gegenseitiger Verdrängung aus der Proteinbindung sind deshalb unwahrscheinlich.
• -Die Proguanilkonzentrationen im Blut sind ca. 5× höher als im Plasma, da sich Proguanil in den Erythrozyten anreichert.
• -Metabolismus:
• +Die Proguanilkonzentrationen im Blut sind ca. 5x höher als im Plasma, da sich Proguanil in den Erythrozyten anreichert.
• +Metabolismus
• -Elimination:
• -Die Eliminationshalbwertszeit von Atovaquon beträgt beim Erwachsenen ca. 2-3 Tage und beim Kind 1-2 Tage.
• +Elimination
• +Die Eliminationshalbwertszeit von Atovaquon beträgt beim Erwachsenen ca. 2 - 3 Tage und beim Kind 1 - 2 Tage.
• -Nach oraler Gabe von Malarone beträgt die Clearance von Atovaquon in Erwachsenen und Kindern (41-80 kg Körpergewicht) ungefähr 0.16-0.05 l/h/kg. In Kindern (11-40 kg Körpergewicht) ist die Clearance von Atovaquon abhängig vom Körpergewicht und nimmt von ungefähr 0.21 l/h/kg bei 11 kg KG auf 0.06 l/h/kg bei 40 kg KG ab. In Kindern mit einem Körpergewicht zwischen 5 und 10 kg beträgt die Clearance von Atovaquon 0.25-0.21 l/h/kg.
• -Nach oraler Gabe beträgt die Clearance von Proguanil in Erwachsenen (41-80 kg Körpergewicht) 1.6-0.85 l/h/kg. In Kindern (11-40 kg Körpergewicht) beträgt die Clearance 2.2-1.0 l/h/kg, und in Kindern mit einem Körpergewicht zwischen 5 und 10 kg 2.7-1.5 l/h/kg.
• -Die Halbwertszeiten von Proguanil und Cycloguanil sind bei Erwachsenen und Kindern ungefähr gleich und betragen 12-15 Stunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen:
• -Ältere Patienten:
• +Nach oraler Gabe von Malarone beträgt die Clearance von Atovaquon in Erwachsenen und Kindern (41 - 80 kg Körpergewicht) ungefähr 0.16 - 0.05 l/h/kg. In Kindern (11 - 40 kg Körpergewicht) ist die Clearance von Atovaquon abhängig vom Körpergewicht und nimmt von ungefähr 0.21 l/h/kg bei 11 kg KG auf 0.06 l/h/kg bei 40 kg KG ab. In Kindern mit einem Körpergewicht zwischen 5 und 10 kg beträgt die Clearance von Atovaquon 0.25 - 0.21 l/h/kg.
• +Nach oraler Gabe beträgt die Clearance von Proguanil in Erwachsenen (41 - 80 kg Körpergewicht) 1.6 – 0.85 l/h/kg. In Kindern (11 – 40 kg Körpergewicht) beträgt die Clearance 2.2 – 1.0 l/h/kg, und in Kindern mit einem Körpergewicht zwischen 5 und 10 kg 2.7 - 1.5 l/h/kg.
• +Die Halbwertszeiten von Proguanil und Cycloguanil sind bei Erwachsenen und Kindern ungefähr gleich und betragen 12 - 15 Stunden.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Ältere Patienten
• -Leberinsuffizienz:
• +Leberfunktionsstörungen
• -Niereninsuffizienz:
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Die Eliminationshalbwertszeiten für Proguanil und Cycloguanil sind bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz verlängert, daraus ergeben sich entsprechend erhöhte AUC-Werte und damit das Potential für eine Wirkstoffakkumulation bei wiederholter Verabreichung (vgl. «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Eliminationshalbwertszeiten für Proguanil und Cycloguanil sind bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz verlängert, daraus ergeben sich entsprechend erhöhte AUC-Werte und damit das Potential für eine Wirkstoffakkumulation bei wiederholter Verabreichung (vgl. „Dosierung/Anwendung“, «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Toxizität bei wiederholter Einnahme:
• +Toxizität bei wiederholter Einnahme
• -Mutagenität:
• +Mutagenität
• -Karzinogenität:
• -Karzinogenesestudien mit Atovaquon bei Mäusen zeigten eine erhöhte Inzidenz von Leberzelladenomen und -karzinomen ohne Bestimmung des «No Adverse Effect Levels», d.h. derjenigen maximalen Dosis, bei der diese unerwünschte Wirkung noch nicht beobachtet wurde. Studien mit Ratten ergaben keine vergleichbaren Resultate. Die Ergebnisse bei den Mäusen scheinen auf eine den Mäusen eigene Empfindlichkeit zurückgeführt werden zu können und werden als klinisch irrelevant eingestuft.
• +Karzinogenität
• +Karzinogenesestudien mit Atovaquon bei Mäusen zeigten eine erhöhte Inzidenz von Leberzelladenomen und –karzinomen ohne Bestimmung des «No Adverse Effect Levels», d.h. derjenigen maximalen Dosis, bei der diese unerwünschte Wirkung noch nicht beobachtet wurde. Studien mit Ratten ergaben keine vergleichbaren Resultate. Die Ergebnisse bei den Mäusen scheinen auf eine den Mäusen eigene Empfindlichkeit zurückgeführt werden zu können und werden als klinisch irrelevant eingestuft.
• -Besondere Lagerungshinweise:
• -Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +
• -Malarone Junior Filmtabletten: 12, 36 (A)
• +Malarone Junior Filmtabletten: 12 (A)