• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Vor jeder Verabreichung von MabThera soll stets eine Prämedikation, bestehend aus einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol/Acetaminophen) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin), verabreicht werden.
• +Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden, insbesondere, wenn MabThera nicht in Kombination mit einer steroidhaltigen Chemotherapie verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Dosisanpassungen während der Behandlung:
• +Es wird nicht empfohlen, die Dosis von MabThera zu reduzieren. Wenn MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wird, sollten die üblichen Dosisreduktionen der Chemotherapeutika durchgeführt werden.
• -Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden ist im Allgemeinen nicht erforderlich, da MabThera hier mit einer Chemotherapie kombiniert wird, die ein Glukokortikoid enthält wie CHOP oder CVP. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von MabThera zu reduzieren (ausser bei CLL).
• -Vor jeder MabThera-Infusion (30 bis 60 Minuten vor Infusionsbeginn) soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) verabreicht werden.
• -Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden soll ebenfalls erwogen werden, insbesondere wenn MabThera nicht mit einer Chemotherapie kombiniert wird, die ein Steroid enthält.
• -Bei unbehandelten Patienten wird MabThera einmal alle 2 Monate (375 mg pro m² Körperoberfläche) verabreicht.
• -Bei Rezidivbehandlung wird MabThera einmal alle 3 Monate (375 mg pro m² Körperoberfläche) verabreicht.
• -Die Erhaltungstherapie sollte jeweils bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren gegeben werden.
• +Bei unbehandelten Patienten wird MabThera einmal alle 2 Monate (375 mg pro m² Körperoberfläche) bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren verabreicht (insgesamt 12 Infusionen).
• +Bei rezidivierten oder refraktären Patienten, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben, wird MabThera einmal alle 3 Monate (375 mg pro m² Körperoberfläche) bis zum Fortschreiten der Krankheit, bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren verabreicht (insgesamt 8 Infusionen).
• -Vor jeder MabThera-Infusion (30 bis 60 Minuten vor Infusionsbeginn) soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) verabreicht werden.
• -Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden soll ebenfalls erwogen werden, insbesondere wenn MabThera nicht mit einer Chemotherapie kombiniert wird, die ein Steroid enthält.
• -MabThera sollte zusätzlich zu einer CHOP-Chemotherapie angewendet werden. Die empfohlene Dosierung von MabThera beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal alle 3 Wochen über 8 Behandlungszyklen. Die Dosis von MabThera wird jeweils am ersten Tag jedes Chemotherapiezyklus nach der i.v. Verabreichung der Glukokortikoid-Komponente der CHOP-Chemotherapie gegeben.
• +Bei Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom sollte MabThera zusätzlich zu einer CHOP-Chemotherapie angewendet werden. Die empfohlene Dosierung von MabThera beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal alle 3 Wochen über 8 Behandlungszyklen. Die Dosis von MabThera wird jeweils am ersten Tag jedes Chemotherapiezyklus nach der i.v. Verabreichung der Glukokortikoid-Komponente der CHOP-Chemotherapie gegeben.
• -Vor jeder MabThera-Infusion (30 bis 60 Minuten vor Infusionsbeginn) soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) verabreicht werden.
• -Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden soll ebenfalls erwogen werden, insbesondere wenn MabThera nicht mit einer Chemotherapie kombiniert wird, die ein Steroid enthält.
• -Weiterhin sollte eine Prämedikation mit Glukokortikoiden kurz vor Beginn der Infusion mit MabThera erwogen werden, um die Häufigkeit und den Schweregrad akuter Infusionsreaktionen und/oder eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu verringern.
• -Die empfohlene Dosis von MabThera bei vorgängig unbehandelten und bei rezidivierten/refraktären Patienten beträgt 375 mg/m2 Körperfläche am Tag 1 des ersten Behandlungszyklus, gefolgt von 500 mg/m2 Körperfläche am Tag 1 von Zyklus 2-6 (in vierwöchigen Abständen). Fludarabin 25 mg/m2 und Cyclophosphamid 250 mg/m2 werden im ersten Zyklus am Tag 2, 3 und 4 und in den Zyklen 2-6 an Tag 1-3 verabreicht.
• +Weiterhin sollte eine Prämedikation mit Glukokortikoiden kurz vor Beginn der Infusion mit MabThera erwogen werden, um die Häufigkeit und den Schweregrad akuter Infusionsreaktionen (IRRs) und/oder eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu verringern.
• +Die empfohlene Dosis von MabThera bei vorgängig unbehandelten und bei rezidivierten/refraktären CLL-Patienten beträgt 375 mg/m2 Körperfläche am Tag 1 des ersten Behandlungszyklus, gefolgt von 500 mg/m2 Körperfläche am Tag 1 von Zyklus 2-6 (in vierwöchigen Abständen). Fludarabin 25 mg/m2 und Cyclophosphamid 250 mg/m2 werden im ersten Zyklus am Tag 2, 3 und 4 und in den Zyklen 2-6 an Tag 1-3 verabreicht.
• -Falls nach dieser ersten Dosisreduktion eine zweite Grad 3-4 Zytopenie unabhängig einer Knochenmark-Beteiligung am Tag 28 eines Zyklus auftritt, kann die Behandlung mit einer weiteren Dosisreduktion von Fludarabin und Cyclophosphamid um 25% nochmals bis zu 2 Wochen verzögert werden. Dies entspricht 50% der normalen Fludarabin/Cyclophosphamid Dosis.
• +Falls nach dieser ersten Dosisreduktion eine zweite Grad 3 und 4 Zytopenie unabhängig einer Knochenmark-Beteiligung am Tag 28 eines Zyklus auftritt, kann die Behandlung mit einer weiteren Dosisreduktion von Fludarabin und Cyclophosphamid um 25% nochmals bis zu 2 Wochen verzögert werden. Dies entspricht 50% der normalen Fludarabin/Cyclophosphamid Dosis.
• -Vor jeder MabThera-Infusion (30 bis 60 Minuten vor Infusionsbeginn) soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) verabreicht werden.
• -Zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von Infusionsreaktionen soll ausserdem eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden. Die Patienten sollten 100 mg Methylprednisolon i.v. erhalten; die Gabe sollte jeweils 30 Minuten vor jeder Infusion mit MabThera abgeschlossen sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ein Behandlungszyklus mit MabThera besteht aus zwei i.v. Infusionen zu je 1’000 mg im Abstand von 2 Wochen. Je nach Krankheitsverlauf können weitere Behandlungszyklen verabreicht werden.
• -Erste Infusion
• +Zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs soll eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden. Die Patienten sollten 100 mg Methylprednisolon i.v. erhalten; die Gabe sollte jeweils 30 Minuten vor jeder Infusion mit MabThera abgeschlossen sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ein Behandlungszyklus mit MabThera besteht aus zwei i.v. Infusionen zu je 1'000 mg im Abstand von 2 Wochen. Je nach Krankheitsverlauf können weitere Behandlungszyklen verabreicht werden.
• +Erste Infusion:
• -Alternativ kann, wenn die Patienten bei ihrer vorgängigen Infusion kein schwerwiegendes infusionsbedingtes unerwünschtes Ereignis entwickelt haben, die nächste Infusion mit einer Dauer von 2 Stunden verabreicht werden. Für diese Verabreichungsvariante wird empfohlen, eine Infusionslösung mit einer Konzentration von 4 mg/ml in einem Volumen von 250 ml herzustellen (entspricht 1 g Rituximab auf 250 ml fertige Infusionslösung). Begonnen wird dabei mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 250 mg/h in den ersten 30 Minuten und fortgesetzt mit einer Geschwindigkeit von 600 mg/h über die nächsten 90 Minuten. Wird die Infusion über 2 Stunden vertragen, kann diese Infusionsgeschwindigkeit bei den weiteren Infusionen und Zyklen beibehalten werden.
• -Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Krankheit, einschliesslich Herzrhythmusstörungen, oder mit schwerwiegenden Infusionsreaktionen auf eine vorgängige biologische Therapie oder auf Rituximab sollten nicht mit der Infusionsalternative über 2 Stunden behandelt werden.
• +Alternative Verabreichung von darauf folgenden Infusionen mit einer Konzentration von 4 mg/ml in einem Volumen von 250 ml über 120 Minuten:
• +Wenn die Patienten bei ihrer vorgängigen Infusion kein schwerwiegendes infusionsbedingtes unerwünschtes Ereignis entwickelt haben, kann die nächste Infusion mit einer Dauer von 2 Stunden verabreicht werden. Für diese Verabreichungsvariante wird empfohlen, eine Infusionslösung mit einer Konzentration von 4 mg/ml in einem Volumen von 250 ml herzustellen (entspricht 1 g MabThera auf 250 ml fertige Infusionslösung). Begonnen wird dabei mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 250 mg/h in den ersten 30 Minuten und fortgesetzt mit einer Geschwindigkeit von 600 mg/h über die nächsten 90 Minuten. Wird die Infusion über 2 Stunden vertragen, kann diese Infusionsgeschwindigkeit bei den weiteren Infusionen und Zyklen beibehalten werden.
• +Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Krankheit, einschliesslich Herzrhythmusstörungen, oder mit schwerwiegenden IRRs auf eine vorgängige biologische Therapie oder auf MabThera, sollten nicht mit der Infusionsalternative über 2 Stunden behandelt werden.
• -Die Anwendung von MabThera wird bei MTX-naiven Patienten nicht empfohlen, da ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht bewiesen wurde.
• +Die Anwendung von MabThera wird bei Methotrexat-naiven Patienten nicht empfohlen, da ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht bewiesen wurde.
• -Vor jeder MabThera-Infusion (30 bis 60 Minuten vor Infusionsbeginn) soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) verabreicht werden.
• -Zur Behandlung der schweren Symptome einer Vaskulitis wird in Kombination mit MabThera die Verabreichung von täglich 1000 mg Methylprednisolon intravenös während 1 bis 3 Tagen empfohlen, gefolgt von 1 mg/kg Körpergewicht/Tag oralem Prednison (maximal 80 mg/Tag und entsprechend dem klinischen Bedarf so rasch wie möglich auszuschleichen), während und nach der Behandlung mit MabThera.
• -Erste Infusion: Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit von MabThera beträgt 50 mg/h; sie kann im weiteren Verlauf alle 30 Minuten stufenweise um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
• -Weitere Infusionen: Weitere Infusionen von MabThera können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen und alle 30 Minuten stufenweise um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlung mit nachfolgenden Zyklen mit MabThera wurde nicht ermittelt.
• -
• +Zur Behandlung der schweren Symptome einer Vaskulitis wird in Kombination mit MabThera die Verabreichung von täglich 1'000 mg Methylprednisolon intravenös während 1 bis 3 Tagen empfohlen, gefolgt von 1 mg/kg Körpergewicht/Tag oralem Prednison (maximal 80 mg/Tag und entsprechend dem klinischen Bedarf so rasch wie möglich auszuschleichen), während und nach der Behandlung mit MabThera.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, ist der Handelsname MabThera in der Patientenakte klar zu vermerken. Die Substituierung durch ein anderes biologisches Arzneimittel erfordert die Einwilligung des verschreibenden Arztes. Die Angaben in dieser Fachinformation treffen nur auf MabThera zu.
• -MabThera vermittelt die rasche Lyse benigner und maligner CD20-positiver Zellen und kann ein Tumorlysesyndrom mit Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, erhöhten LDH-Spiegeln und akuter Niereninsuffizienz auslösen. Patienten mit einer grossen Zahl (>25'000/mm3) maligner Zellen im Kreislauf oder mit hoher Tumorbelastung (Läsionen >10 cm), bei denen ein erhöhtes Risiko bezüglich eines Tumorlysesyndroms besteht, sollten mit äusserster Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit Risiko für die Entwicklung eines Tumorlysesyndroms sollte eine entsprechende Prophylaxe in Erwägung gezogen werden. Bei diesen Patienten sollte im ersten Zyklus, sowie in allen nachfolgenden Zyklen falls die Lymphozytenzahl weiterhin >25'000/mm3 beträgt, die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion auf zwei Tage verteilt werden. Die Patienten sollten während der Verabreichung der ersten Infusion besonders eng überwacht werden.
• +MabThera vermittelt die rasche Lyse benigner und maligner CD20-positiver Zellen und kann ein Tumorlysesyndrom mit Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, erhöhten LDH-Spiegeln und akuter Niereninsuffizienz auslösen. Patienten mit einer grossen Zahl [>25'000/mm3] maligner Zellen im Kreislauf oder mit hoher Tumorbelastung (Läsionen >10 cm), bei denen ein erhöhtes Risiko bezüglich eines Tumorlysesyndroms besteht, sollten mit äusserster Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit Risiko für die Entwicklung eines Tumorlysesyndroms sollte eine entsprechende Prophylaxe in Erwägung gezogen werden. Bei diesen Patienten sollte im ersten Zyklus, sowie in allen nachfolgenden Zyklen falls die Lymphozytenzahl weiterhin >25'000/mm3 beträgt, die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion auf zwei Tage verteilt werden. Die Patienten sollten während der Verabreichung der ersten Infusion besonders eng überwacht werden.
• -Die Behandlung mit MabThera führt zur Freisetzung von Zytokinen und ist insbesondere bei der ersten Verabreichung mit Infusionsreaktionen assoziiert. Die Inzidenz der Infusionsreaktionen sank von 77% (7% Grad 3/4) bei der ersten Infusion zu ungefähr 30% (2% Grad 3/4) bei der vierten Infusion und zu 14% (kein Grad 3 und 4 Ereignis) bei der achten Infusion. Schwere Infusionsreaktionen können klinisch eventuell nicht von Überempfindlichkeitsreaktionen oder dem Zytokinfreisetzungssyndrom unterschieden werden. Über schwere Infusionsreaktionen mit letalem Ausgang ist berichtet worden. Schwere Infusionsreaktionen, charakterisiert durch pulmonale Ereignisse, setzten üblicherweise innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Beginn der ersten MabThera-Infusion ein und umfassten in einigen Fällen auch eine rasche Tumorlyse und Kennzeichen eines Tumorlysesyndroms zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und weiteren Symptomen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Es wird angeraten, Infusionsreaktionen mit Diphenhydramin und Acetaminophen zu behandeln. Eine Zusatzbehandlung mit Bronchodilatatoren oder intravenöser Kochsalzlösung kann angezeigt sein. In den meisten Fällen kann die Infusion mit einer um 50% verringerten Geschwindigkeit (z.B. von 100 mg/h auf 50 mg/h) fortgesetzt werden, nachdem die Symptome vollständig abgeklungen sind. Die meisten Patienten konnten, wenn nicht lebensbedrohliche Infusionsreaktionen aufgetreten sind, den Therapiezyklus mit MabThera zu Ende führen. Die Weiterbehandlung von Patienten nach vollständigem Abklingen von Anzeichen und Symptomen hat selten zu erneuten schweren Infusionsreaktionen geführt.
• +Die Behandlung mit MabThera führt zur Freisetzung von Zytokinen und ist insbesondere bei der ersten Verabreichung mit IRRs assoziiert. Die Inzidenz der IRRs sank von 77% (7% Grad 3 und 4) bei der ersten Infusion zu ungefähr 30% (2% Grad 3 und 4) bei der vierten Infusion und zu 14% (kein Grad 3 und 4 Ereignis) bei der achten Infusion. Schwere IRRs können klinisch eventuell nicht von Überempfindlichkeitsreaktionen oder dem Zytokinfreisetzungssyndrom unterschieden werden. Über schwere IRRs mit letalem Ausgang ist berichtet worden. Schwere IRRs, charakterisiert durch pulmonale Ereignisse, setzten üblicherweise innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Beginn der ersten MabThera-Infusion ein und umfassten in einigen Fällen auch eine rasche Tumorlyse und Kennzeichen eines Tumorlysesyndroms zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und weiteren Symptomen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wird angeraten, IRRs mit Diphenhydramin und Paracetamol/Acetaminophen zu behandeln. Eine Zusatzbehandlung mit Bronchodilatatoren oder intravenöser Kochsalzlösung kann angezeigt sein. In den meisten Fällen kann die Infusion mit einer um 50% verringerten Geschwindigkeit (z.B. von 100 mg/Stunde auf 50 mg/Stunde) fortgesetzt werden, nachdem die Symptome vollständig abgeklungen sind. Die meisten Patienten konnten, wenn nicht lebensbedrohliche IRRs aufgetreten sind, den Therapiezyklus mit MabThera zu Ende führen. Die Weiterbehandlung von Patienten nach vollständigem Abklingen von Anzeichen und Symptomen hat selten zu erneuten schweren IRRs geführt.
• -Als pulmonale Ereignisse sind Hypoxie, Lungeninfiltrate und akute respiratorische Insuffizienz aufgetreten. Manchen dieser Ereignisse gingen schwere Bronchospasmen und Dyspnoe voraus. In einigen Fällen fand im Lauf der Zeit eine Verschlimmerung der Symptomatik statt, während in anderen Fällen auf eine anfängliche Besserung eine klinische Verschlechterung folgte. Patienten mit pulmonalen Ereignissen oder anderen schweren Infusionsreaktionen sind daher bis zum vollständigen Abklingen ihrer Symptome engmaschig zu überwachen. Bei Patienten mit anamnestisch erhobener Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration besteht ein grösseres Risiko eines ungünstigen Ausganges, und solche Patienten sind daher mit erhöhter Vorsicht zu behandeln. Eine akute respiratorische Insuffizienz kann von Ereignissen wie einer auf dem Thoraxröntgenbild sichtbaren pulmonalen interstitiellen Infiltration oder Ödemen begleitet sein. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb von ein bis zwei Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Bei Patienten mit schweren pulmonalen Ereignissen muss die Infusion sofort abgebrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• +Als pulmonale Ereignisse sind Hypoxie, Lungeninfiltrate und akute respiratorische Insuffizienz aufgetreten. Manchen dieser Ereignisse gingen schwere Bronchospasmen und Dyspnoe voraus. In einigen Fällen fand im Lauf der Zeit eine Verschlimmerung der Symptomatik statt, während in anderen Fällen auf eine anfängliche Besserung eine klinische Verschlechterung folgte. Patienten mit pulmonalen Ereignissen oder anderen schweren IRRs sind daher bis zum vollständigen Abklingen ihrer Symptome engmaschig zu überwachen. Bei Patienten mit anamnestisch erhobener Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration besteht ein grösseres Risiko eines ungünstigen Ausganges, und solche Patienten sind daher mit erhöhter Vorsicht zu behandeln. Eine akute respiratorische Insuffizienz kann von Ereignissen wie einer auf dem Thoraxröntgenbild sichtbaren pulmonalen interstitiellen Infiltration oder Ödemen begleitet sein. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb von ein bis zwei Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Bei Patienten mit schweren pulmonalen Ereignissen muss die Infusion sofort abgebrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• -Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit MabThera sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.
• +Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit MabThera sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.
• -Vor Beginn der Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis sollte ein Elektrokardiogramm durchgeführt werden.
• +Vor Beginn der Behandlung der ANCAassoziierten Vaskulitis sollte ein Elektrokardiogramm durchgeführt werden.
• -Die Verabreichung von MabThera kann mit Infusionsreaktionen verbunden sein, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen. Symptome, die auf eine Infusionsreaktion hinweisen sind Kopfschmerzen, Juckreiz, Fieber, Urtikaria/Exanthem, Schüttelfrost, Pyrexie, Niesen, angioneurotisches Ödem, Halsirritation, Husten und Bronchospasmus – mit oder ohne gleichzeitige Hypotonie oder Hypertonie. Vor jeder MabThera-Infusion soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum verabreicht werden. Bei RA-Patienten soll zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von Infusionsreaktionen ausserdem eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten wurden höhere Dosen intravenöser Glukokortikoide verabreicht.
• -Bei RA-Patienten waren die meisten der im Rahmen von klinischen Studien gemeldeten Infusionsreaktionen leichten bis mässigen Grades. In klinischen Studien trat bei 14 von 3’095 Patienten (<1%) mit rheumatoider Arthritis, die eine erste Infusion von MabThera erhielten, unabhängig von der Höhe der Dosis, eine schwere Reaktion während der Infusion auf.
• -Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung ist bei RA über vier schwere Infusionsreaktionen mit letalem Ausgang berichtet worden (bei total ca. 150'000 behandelten RA-Patienten). Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen sowie Patienten, bei denen bereits früher unerwünschte kardiopulmonale Wirkungen aufgetreten sind, sollten engmaschig überwacht werden.
• -Im Allgemeinen war der Anteil an Patienten, die eine Infusionsreaktion durchmachten, nach der ersten Infusion eines Zyklus höher als nach der zweiten Infusion. Folgezyklen mit MabThera wurden von den Patienten besser vertragen als der erste Zyklus.
• -Die gemeldeten Reaktionen waren im Allgemeinen reversibel, wenn die Infusion von MabThera langsamer verabreicht oder unterbrochen wurde und ein Antipyretikum, ein Antihistaminikum sowie – vereinzelt und bei Bedarf – Sauerstoff, eine i.v. Kochsalzlösung oder Bronchodilatatoren und Glukokortikoide verabreicht wurden. Je nach Schweregrad der Infusionsreaktionen und den erforderlichen Massnahmen muss MabThera vorübergehend oder dauerhaft abgesetzt werden. In den meisten Fällen kann nach vollständigem Abklingen der Symptome die Infusion mit einer Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit um 50% (z.B. von 100 mg/h auf 50 mg/h) weiter verabreicht werden.
• +Die Verabreichung von MabThera kann mit IRRs verbunden sein, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen. Symptome, die auf eine IRR hinweisen sind Kopfschmerzen, Juckreiz, Fieber, Urtikaria/Exanthem, Schüttelfrost, Pyrexie, Niesen, angioneurotisches Ödem, Halsirritation, Husten und Bronchospasmus – mit oder ohne gleichzeitige Hypotonie oder Hypertonie. Vor jeder MabThera-Infusion soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum verabreicht werden. Bei RA-Patienten soll zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs ausserdem eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten wurden höhere Dosen intravenöser Glukokortikoide verabreicht.
• +Bei RA-Patienten waren die meisten der im Rahmen von klinischen Studien gemeldeten IRRs leichten bis mässigen Grades. In klinischen Studien trat bei 14 von 3'095 Patienten (<1%) mit rheumatoider Arthritis, die eine erste Infusion von MabThera erhielten, unabhängig von der Höhe der Dosis, eine schwere Reaktion während der Infusion auf.
• +Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung ist bei RA über vier schwere IRRs mit letalem Ausgang berichtet worden (bei total ca. 150'000 behandelten RA-Patienten). Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen sowie Patienten, bei denen bereits früher unerwünschte kardiopulmonale Wirkungen aufgetreten sind, sollten engmaschig überwacht werden.
• +Im Allgemeinen war der Anteil an Patienten, die eine IRR durchmachten, nach der ersten Infusion eines Zyklus höher als nach der zweiten Infusion. Folgezyklen mit MabThera wurden von den Patienten besser vertragen als der erste Zyklus.
• +Die gemeldeten Reaktionen waren im Allgemeinen reversibel, wenn die Infusion von MabThera langsamer verabreicht oder unterbrochen wurde und ein Antipyretikum, ein Antihistaminikum sowie – vereinzelt und bei Bedarf – Sauerstoff, eine i.v. Kochsalzlösung oder Bronchodilatatoren und Glukokortikoide verabreicht wurden. Je nach Schweregrad der IRRs und den erforderlichen Massnahmen muss MabThera vorübergehend oder dauerhaft abgesetzt werden. In den meisten Fällen kann nach vollständigem Abklingen der Symptome die Infusion mit einer Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit um 50% (z.B. von 100 mg/Stunde auf 50 mg/Stunde) weiter verabreicht werden.
• -Es sind keine Angaben über die Sicherheit von MabThera bei Patienten mit mittelschwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium III) verfügbar. Bei der Behandlung mit MabThera wurden Fälle von Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt beobachtet. Daher ist bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese vor der Behandlung mit MabThera an das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen infolge Infusionsreaktionen zu denken; während der Verabreichung von MabThera sollten die Patienten engmaschig überwacht werden. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) sollten nicht behandelt werden.
• +Es sind keine Angaben über die Sicherheit von MabThera bei Patienten mit mittelschwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium III) verfügbar. Bei der Behandlung mit MabThera wurden Fälle von Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt beobachtet. Daher ist bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese vor der Behandlung mit MabThera an das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen infolge IRRs zu denken; während der Verabreichung von MabThera sollten die Patienten engmaschig überwacht werden. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) sollten nicht behandelt werden.
• -Hepatitis B-Infektionen:
• +Hepatitis B-Infektionen
• -Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit MabThera sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.
• +Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit MabThera sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.
• -Es liegen keine Daten bei Patienten mit Anämie (Hb <8,5 g/dl) oder Neutropenie (Neutrophile <1500/μl) vor.
• +Es liegen keine Daten bei Patienten mit Anämie (Hb <8,5 g/dl) oder Neutropenie (Neutrophile <1'500/μl) vor.
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von MabThera auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen lassen derartige Auswirkungen nicht erwarten. Der Einfluss einer Prämedikation mit Antihistaminika ist jedoch zu beachten. Nach Infusionsreaktionen sollte die Stabilisierung des Patienten abgewartet werden, bevor Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden.
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von MabThera auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen lassen derartige Auswirkungen nicht erwarten. Der Einfluss einer Prämedikation mit Antihistaminika ist jedoch zu beachten. Nach IRRs sollte die Stabilisierung des Patienten abgewartet werden, bevor Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden.
• -Häufig: Sepsis, Pneumonie, febriler Infekt, Herpes zoster, Atemwegsinfekte, Mykosen, Infekte unbekannter Ätiologie, Sinusitis, Hepatitis B.
• +Häufig: Sepsis, Pneumonie, febriler Infekt, Herpes zoster, Atemwegsinfekt, Mykosen, Infekte unbekannter Ätiologie, Sinusitis, Hepatitis B.
• -Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.
• +Häufig: Überempfindlichkeit.
• -Gelegentlich: Asthma, Bronchiolitis obliterans, respiratorische Insuffizienz, Hypoxie
• +Gelegentlich: Asthma, Bronchiolitis obliterans, respiratorische Insuffizienz, Hypoxie.
• -Häufig: Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerz, Dysphagie, Stomatitis, Verstopfung, Dyspepsie, Anorexie, Rachenreizung.
• +Häufig: Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerz, Dysphagie, Stomatitis, Verstopfung, Dyspepsie, Anorexie, Rachenreizung.
• -Sehr häufig: Pruritis, Hautausschlag, Alopezie.
• +Sehr häufig: Pruritus, Hautausschlag, Alopezie.
• -Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfekte, Infektionen (61,6%).
• +Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfekt, Infektionen (61,6%).
• -In Placebo-kontrollierten klinischen Studien entwickelten 0,94% (13/1382) der mit Rituximab behandelten Patienten und 0,27% (2/731) der Patienten unter Placebo schwere Neutropenien.
• +In Placebo-kontrollierten klinischen Studien entwickelten 0,94% (13/1382) der mit MabThera behandelten Patienten und 0,27% (2/731) der Patienten unter Placebo schwere Neutropenien.
• -Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis entwickelten 24% der Patienten in der Rituximab-Gruppe und 23% der Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe eine Neutropenie CTC Grad 3 oder höher. Die Auswirkung von mehreren Rituximab-Behandlungszyklen auf die Entwicklung einer Neutropenie bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wurde in klinischen Studien nicht untersucht.
• +Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis entwickelten 24% der Patienten in der MabThera-Gruppe und 23% der Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe eine Neutropenie CTC Grad 3 oder höher. Die Auswirkung von mehreren MabThera-Behandlungszyklen auf die Entwicklung einer Neutropenie bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wurde in klinischen Studien nicht untersucht.
• -Sehr häufig: Infusionsreaktionen (12,1%).
• +Sehr häufig: IRRs (12,1%).
• -Sehr selten: Im Rahmen der Post-Marketing Erfahrung ist über schwere Infusionsreaktionen mit letalem Ausgang berichtet worden.
• +Sehr selten: Im Rahmen der Post-Marketing Erfahrung ist über schwere IRRs mit letalem Ausgang berichtet worden.
• -Die Zahl der peripheren B-Zellen sank nach der ersten Dosis von MabThera unter den Normalwert. Bei Patienten, die aufgrund hämatologischer Malignome behandelt wurden, begannen sich die B-Zellen innerhalb von 6 ​Monaten nach Abschluss der Therapie zu regenerieren, wobei innerhalb von 12 ​Monaten nach Behandlungsende in der Regel wieder Normalwerte gemessen wurden. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis war die Dauer der B-Zell-Depletion variabel. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der vollständigen B-Zell-Repletion eine weitere Behandlung. Bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten verminderten sich die CD19-B-Zellen im peripheren Blut nach den ersten beiden Infusionen von Rituximab auf weniger als 10 ​Zellen/µl und verblieben bei den meisten Patienten auf diesem Niveau bis zum 6. Monat.
• +Die Zahl der peripheren B-Zellen sank nach der ersten Dosis von MabThera unter den Normalwert. Bei Patienten, die aufgrund hämatologischer Malignome behandelt wurden, begannen sich die B-Zellen innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie zu regenerieren, wobei innerhalb von 12 Monaten nach Behandlungsende in der Regel wieder Normalwerte gemessen wurden. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis war die Dauer der B-Zell-Depletion variabel. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der vollständigen B-Zell-Repletion eine weitere Behandlung. Bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten verminderten sich die CD19-B-Zellen im peripheren Blut nach den ersten beiden Infusionen von MabThera auf weniger als 10 Zellen/µl und verblieben bei den meisten Patienten auf diesem Niveau bis zum 6. Monat.
• -Bei 96 von 1’039 (9,2%) Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden humane anti-chimäre Antikörper (HACA) nachgewiesen. Das Auftreten von HACA war bei diesen Patienten weder mit einer klinischen Verschlechterung noch mit einem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschliessende Infusionen verbunden.
• -Insgesamt 23 von 99 (23%) mit Rituximab behandelten Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wiesen nach 18 Monaten ein positives Testergebnis für HACA auf. Die klinische Relevanz der Bildung von HACA bei Patienten, die mit Rituximab behandelt werden, ist unklar.
• +Bei 96 von 1'039 (9,2%) Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden humane anti-chimäre Antikörper (HACA) nachgewiesen. Das Auftreten von HACA war bei diesen Patienten weder mit einer klinischen Verschlechterung noch mit einem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschliessende Infusionen verbunden.
• +Insgesamt 23 von 99 (23%) mit MabThera behandelten Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wiesen nach 18 Monaten ein positives Testergebnis für HACA auf. Die klinische Relevanz der Bildung von HACA bei Patienten, die mit MabThera behandelt werden, ist unklar.
• -Monotherapie:
• -In der pivotalen Studie erhielten 166 Patienten mit rezidivierendem oder chemoresistentem niedrig-malignem oder follikulärem B-Zell-NHL 375 ​mg/m2 MabThera einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während vier Wochen. Die Gesamtresponserate (overall response rate, ORR) lag in der Intent-to-treat ​(ITT)-Population bei 48% (95%-Vertrauensbereich [CI95%] 41%-56%), wobei 6% eine vollständige Response (complete response, CR) und 42% eine partielle Response (partial response, PR) aufwiesen. Die projizierte mittlere Zeit bis zur Progression (median time to progression, TTP) betrug bei den Respondern 13,0 ​Monate.
• -Eine Untergruppenanalyse ergab eine höhere ORR für Patienten mit den histologischen Untergruppen IWF B, C und D im Vergleich zur Untergruppe IWF A (58% gegenüber 12%), eine höhere ORR für Patienten, deren grösste Läsionen im Durchmesser kleiner als 5 ​cm waren, im Vergleich zu Patienten mit Durchmessern über 7 ​cm (53% gegenüber 38%) sowie eine höhere ORR bei Patienten mit chemosensitivem Rezidiv im Vergleich zu Patienten mit chemoresistentem Rezidiv (definiert als Responsedauer von weniger als 3 ​Monaten) (50% gegenüber 22%). Die ORR betrug bei Patienten mit vorausgegangener autologer Knochenmarktransplantation (ABMT) 78% gegenüber 43% bei Patienten ohne ABMT. Weder Alter, Geschlecht, Grad des Lymphoms, ursprüngliche Diagnose, Vorhandensein einer hohen Tumorlast oder nicht, normale oder erhöhte LDH noch das Vorliegen einer extranodalen Erkrankung hatten eine statistisch signifikante Auswirkung auf die Response gegenüber MabThera.
• -Kombination mit CVP:
• +Monotherapie
• +In der pivotalen Studie erhielten 166 Patienten mit rezidivierendem oder chemoresistentem niedrig-malignem oder follikulärem B-Zell-NHL 375 mg/m2 MabThera einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während vier Wochen. Die Gesamtresponserate (overall response rate, ORR) lag in der Intent-to-treat (ITT)-Population bei 48% (95%-Vertrauensbereich [CI95%] 41%-56%), wobei 6% eine vollständige Response (complete response, CR) und 42% eine partielle Response (partial response, PR) aufwiesen. Die projizierte mittlere Zeit bis zur Progression (median time to progression, TTP) betrug bei den Respondern 13,0 Monate.
• +Eine Untergruppenanalyse ergab eine höhere ORR für Patienten mit den histologischen Untergruppen IWF B, C und D im Vergleich zur Untergruppe IWF A (58% gegenüber 12%), eine höhere ORR für Patienten, deren grösste Läsionen im Durchmesser kleiner als 5 cm waren, im Vergleich zu Patienten mit Durchmessern über 7 cm (53% gegenüber 38%) sowie eine höhere ORR bei Patienten mit chemosensitivem Rezidiv im Vergleich zu Patienten mit chemoresistentem Rezidiv (definiert als Responsedauer von weniger als 3 Monaten) (50% gegenüber 22%). Die ORR betrug bei Patienten mit vorausgegangener autologer Knochenmarktransplantation (ABMT) 78% gegenüber 43% bei Patienten ohne ABMT. Weder Alter, Geschlecht, Grad des Lymphoms, ursprüngliche Diagnose, Vorhandensein einer hohen Tumorlast oder nicht, normale oder erhöhte LDH noch das Vorliegen einer extranodalen Erkrankung hatten eine statistisch signifikante Auswirkung auf die Response gegenüber MabThera.
• +Kombination mit CVP
• -Induktionstherapie und anschliessende Erhaltungstherapie bei nicht vorbehandelten Patienten:
• +Induktionstherapie und anschliessende Erhaltungstherapie bei nicht vorbehandelten Patienten
• -Ein signifikanter Nutzen der Erhaltungstherapie mit MabThera wurde auch bei den sekundären Endpunkten ereignisfreies Überleben (Event-free survival, EFS) und Gesamtansprechrate (Overall response rate, ORR) festgestellt (Tabelle 1).
• +Ein signifikanter Nutzen der Erhaltungstherapie mit MabThera wurde auch bei den sekundären Endpunkten ereignisfreies Überleben (Event-free survival, EFS) und Gesamtansprechrate (Overall response rate, ORR) festgestellt (siehe unten, Tabelle 1).
• - 
• -Induktionstherapie und Erhaltungstherapie bei rezidiviertem oder refraktären Patienten:
• -In einer offenen, internationalen, prospektiven Multizenterstudie der Phase III wurden 465 Patienten mit rezidivierendem/therapieresistentem follikulärem NHL in einem ersten Schritt aufgrund eines Randomisierungsschemas einer Induktionstherapie mit 6 Zyklen CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison; N= 231) oder mit MabThera plus CHOP (R-CHOP, N= 234) zugeteilt. Die zwei Behandlungsgruppen waren bezüglich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und des Erkrankungsstatus ausgewogen zusammengesetzt. Insgesamt wurden 334 Patienten, die im Anschluss an die Induktionstherapie eine vollständige oder partielle Remission erfahren hatten, in einem zweiten Schritt gemäss Randomisierungsschema einer Erhaltungstherapie mit MabThera (N= 167) oder einer Nachbeobachtung (N= 167) zugeteilt. Die Erhaltungstherapie mit MabThera bestand aus einer Einzelinfusion von MabThera in der Dosis von 375 ​mg pro m2 Körperoberfläche alle 3 ​Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder während einer Höchstdauer von 2 ​Jahren.
• +Induktionstherapie und Erhaltungstherapie bei rezidiviertem oder refraktären Patienten
• +In einer offenen, internationalen, prospektiven Multizenterstudie der Phase III wurden 465 Patienten mit rezidivierendem/therapieresistentem follikulärem NHL in einem ersten Schritt aufgrund eines Randomisierungsschemas einer Induktionstherapie mit 6 Zyklen CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison; N= 231) oder mit MabThera plus CHOP (R-CHOP, N= 234) zugeteilt. Die zwei Behandlungsgruppen waren bezüglich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und des Erkrankungsstatus ausgewogen zusammengesetzt. Insgesamt wurden 334 Patienten, die im Anschluss an die Induktionstherapie eine vollständige oder partielle Remission erfahren hatten, in einem zweiten Schritt gemäss Randomisierungsschema einer Erhaltungstherapie mit MabThera (N= 167) oder einer Nachbeobachtung (N= 167) zugeteilt. Die Erhaltungstherapie mit MabThera bestand aus einer Einzelinfusion von MabThera in der Dosis von 375 mg pro m2 Körperoberfläche alle 3 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder während einer Höchstdauer von 2 Jahren.
• -Für Patienten, die gemäss Randomisierungsschema der Erhaltungsphase der Studie zugeteilt worden waren, betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 28 ​Monate. Die Erhaltungstherapie mit MabThera bewirkte eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunkts, PFS (Zeitraum von der Randomisierung für die Erhaltungsphase bis zum Auftreten eines Rezidivs, dem Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Tod des Patienten), gegenüber der alleinigen Nachbeobachtung (p <0,0001, Log-Rank-Test). Die mediane Dauer des PFS betrug in der Gruppe MabThera 42,2 ​Monate, gegenüber 14,3 ​Monaten in der Nachbeobachtungsgruppe. Gemäss der Cox-Regressionsanalyse wurde das Risiko, dass die Krankheit fortschreitet oder der Patient verstirbt, durch die Erhaltungstherapie mit MabThera im Vergleich zur Nachbeobachtung um 61% verringert (95%-CI: 45%-72%). Die Kaplan-Meier-Schätzung der PFS-Raten nach 12 ​Monaten betrug 78% unter der Erhaltungstherapie mit MabThera, gegenüber 57% in der Nachbeobachtungsgruppe. Die Analyse des Gesamtüberlebens bestätigte den bedeutenden Nutzen der Erhaltungstherapie mit MabThera gegenüber der Nachbeobachtung (p= 0,0039, Log-Rank-Test). Die Erhaltungstherapie mit MabThera verringerte das Sterberisiko um 56% (95%-CI: 22%-75%).
• -Die mediane Zeitspanne bis zur erneuten Lymphomtherapie war unter der Erhaltungstherapie mit MabThera signifikant länger als unter alleiniger Nachbeobachtung (38,8 ​Monate gegenüber 20,1 ​Monaten, p <0,0001, Log-Rank-Test). Das Risiko, eine erneute Behandlung einleiten zu müssen, wurde um 50% verringert (95%-CI: 30%-64%). Bei Patienten, die während der Induktionstherapie als bestes Ansprechen eine vollständige bzw. eine unbestätigte vollständige Response (CR/CRu) erreicht hatten, verlängerte die Erhaltungstherapie mit MabThera die mediane Dauer des krankheitsfreien Überlebens (disease-free survival, DFS) gegenüber der Nachbeobachtung signifikant (53,7 gegenüber 16,5 ​Monaten, p= 0,0003, Log-Rank-Test) (Tabelle 3). Das Rezidivrisiko bei Patienten mit vollständiger Response wurde um 67% verringert (95%-CI: 39%-82%).
• +Für Patienten, die gemäss Randomisierungsschema der Erhaltungsphase der Studie zugeteilt worden waren, betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 28 Monate. Die Erhaltungstherapie mit MabThera bewirkte eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunkts, PFS (Zeitraum von der Randomisierung für die Erhaltungsphase bis zum Auftreten eines Rezidivs, dem Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Tod des Patienten), gegenüber der alleinigen Nachbeobachtung (p <0,0001, Log-Rank-Test). Die mediane Dauer des PFS betrug in der Gruppe MabThera 42,2 Monate, gegenüber 14,3 Monaten in der Nachbeobachtungsgruppe. Gemäss der Cox-Regressionsanalyse wurde das Risiko, dass die Krankheit fortschreitet oder der Patient verstirbt, durch die Erhaltungstherapie mit MabThera im Vergleich zur Nachbeobachtung um 61% verringert (95%-CI: 45%-72%). Die Kaplan-Meier-Schätzung der PFS-Raten nach 12 Monaten betrug 78% unter der Erhaltungstherapie mit MabThera, gegenüber 57% in der Nachbeobachtungsgruppe. Die Analyse des Gesamtüberlebens bestätigte den bedeutenden Nutzen der Erhaltungstherapie mit MabThera gegenüber der Nachbeobachtung (p= 0,0039, Log-Rank-Test). Die Erhaltungstherapie mit MabThera verringerte das Sterberisiko um 56% (95%-CI: 22%-75%).
• +Die mediane Zeitspanne bis zur erneuten Lymphomtherapie war unter der Erhaltungstherapie mit MabThera signifikant länger als unter alleiniger Nachbeobachtung (38,8 Monate gegenüber 20,1 Monaten, p <0,0001, Log-Rank-Test). Das Risiko, eine erneute Behandlung einleiten zu müssen, wurde um 50% verringert (95%-CI: 30%-64%). Bei Patienten, die während der Induktionstherapie als bestes Ansprechen eine vollständige bzw. eine unbestätigte vollständige Response (CR/CRu) erreicht hatten, verlängerte die Erhaltungstherapie mit MabThera die mediane Dauer des krankheitsfreien Überlebens (disease-free survival, DFS) gegenüber der Nachbeobachtung signifikant (53,7 gegenüber 16,5 Monaten, p= 0,0003, Log-Rank-Test) (siehe unten, Tabelle 3). Das Rezidivrisiko bei Patienten mit vollständiger Response wurde um 67% verringert (95%-CI: 39%-82%).
• -NR: nicht erreicht; a = nur zutreffend für Patienten, die eine CR erzielt hatten
• +NR: nicht erreicht; a= nur zutreffend für Patienten, die eine CR erzielt hatten
• -In einer randomisierten, offenen Studie erhielten insgesamt 399 nicht vorbehandelte ältere Patienten (im Alter von 60 bis 80 ​Jahren) mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom eine Standard-CHOP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 ​mg/m2, Doxorubicin 50 ​mg/m2, Vincristin 1,4 ​mg/m2 bis maximal 2 ​mg am ersten Tag und Prednison 40 ​mg/m2/Tag vom 1. bis 5. ​Tag) alle 3 ​Wochen während 8 Behandlungszyklen oder MabThera 375 ​mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). MabThera wurde am ersten Tag des Behandlungszyklus verabreicht. Die Untersuchung der Wirksamkeit umfasste alle randomisierten Patienten (197 CHOP, 202 R-CHOP) und erfolgte während einer Nachbeobachtungsdauer (Median) von zirka 31 ​Monaten. Die zwei Behandlungsgruppen waren bezüglich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und des Erkrankungsstatus ausgewogen zusammengesetzt. Die abschliessende Analyse bestätigte, dass R-CHOP die Dauer der ereignisfreien Überlebenszeit (hierbei handelte es sich um den primären Wirksamkeitsparameter; Ereignisse waren: Tod, Rezidiv oder Fortschreiten des Lymphoms bzw. Einleitung einer neuen Lymphomtherapie) signifikant verlängerte (p= 0,0001). Die Kaplan-Meier-Schätzungen der medianen ereignisfreien Überlebensdauer betrugen 35 ​Monate für die Behandlungsgruppe mit R-CHOP, gegenüber 13 ​Monaten für die Behandlungsgruppe mit CHOP. Dies entspricht einer Risikoreduktion um 41%. Nach 24 ​Monaten lagen die Schätzungen für die globale Überlebensrate bei 68,2% für die R-CHOP-Gruppe, verglichen mit 57,4% für die CHOP-Gruppe. In einer weiteren Analyse nach 60 ​Monaten wurde der Vorteil von R-CHOP über CHOP bestätigt: die globale Überlebensrate nach R-CHOP lag bei 62,4% verglichen mit 50,8% in der CHOP-Gruppe (p= 0,0071). Dies entspricht einer Risikoreduktion im Überleben von 32%.
• +In einer randomisierten, offenen Studie erhielten insgesamt 399 nicht vorbehandelte ältere Patienten (im Alter von 60 bis 80 Jahren) mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom eine Standard-CHOP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 mg/m2, Doxorubicin 50 mg/m2, Vincristin 1,4 mg/m2 bis maximal 2 mg am ersten Tag und Prednison 40 mg/m2/Tag vom 1. bis 5. Tag) alle 3 Wochen während 8 Behandlungszyklen oder MabThera 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). MabThera wurde am ersten Tag des Behandlungszyklus verabreicht. Die Untersuchung der Wirksamkeit umfasste alle randomisierten Patienten (197 CHOP, 202 R-CHOP) und erfolgte während einer Nachbeobachtungsdauer (Median) von zirka 31 Monaten. Die zwei Behandlungsgruppen waren bezüglich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und des Erkrankungsstatus ausgewogen zusammengesetzt. Die abschliessende Analyse bestätigte, dass R-CHOP die Dauer der ereignisfreien Überlebenszeit (hierbei handelte es sich um den primären Wirksamkeitsparameter; Ereignisse waren: Tod, Rezidiv oder Fortschreiten des Lymphoms bzw. Einleitung einer neuen Lymphomtherapie) signifikant verlängerte (p= 0,0001). Die Kaplan-Meier-Schätzungen der medianen ereignisfreien Überlebensdauer betrugen 35 Monate für die Behandlungsgruppe mit R-CHOP, gegenüber 13 Monaten für die Behandlungsgruppe mit CHOP. Dies entspricht einer Risikoreduktion um 41%. Nach 24 Monaten lagen die Schätzungen für die globale Überlebensrate bei 68,2% für die R-CHOP-Gruppe, verglichen mit 57,4% für die CHOP-Gruppe. In einer weiteren Analyse nach 60 Monaten wurde der Vorteil von R-CHOP über CHOP bestätigt: die globale Überlebensrate nach R-CHOP lag bei 62,4% verglichen mit 50,8% in der CHOP-Gruppe (p= 0,0071). Dies entspricht einer Risikoreduktion im Überleben von 32%.
• -In zwei offenen randomisierten Studien wurden insgesamt 817 nicht vorbehandelte und 552 Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL randomisiert und erhielten entweder eine FC Chemotherapie (25 ​mg/m2 Fludarabin, 250 ​mg/m2 Cyclophosphamid am Tag 1 bis 3) alle 4 ​Wochen für 6 Zyklen oder MabThera in Kombination mit FC (R-FC). MabThera wurde im ersten Zyklus einen Tag vor der Chemotherapie in einer Dosierung von 375 ​mg/m2 verabreicht sowie in jedem anschliessenden Behandlungszyklus am Tag 1 in einer Dosierung von 500 ​mg/m2.
• -In der Erstlinien-Studie betrug das mediane progressionsfreie Überleben (primärer Endpunkt in der R-FC Gruppe 42,8 ​Monate und in der FC Gruppe 32,5 ​Monate (p <0,0001)). Die Analyse des Gesamtüberlebens zeigte einen Überlebensvorteil im R-FC Arm (p= 0,0427).
• +In zwei offenen randomisierten Studien wurden insgesamt 817 nicht vorbehandelte und 552 Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL randomisiert und erhielten entweder eine FC Chemotherapie (25 mg/m2 Fludarabin, 250 mg/m2 Cyclophosphamid am Tag 1 bis 3) alle 4 Wochen für 6 Zyklen oder MabThera in Kombination mit FC (R-FC). MabThera wurde im ersten Zyklus einen Tag vor der Chemotherapie in einer Dosierung von 375 mg/m2 verabreicht sowie in jedem anschliessenden Behandlungszyklus am Tag 1 in einer Dosierung von 500 mg/m2.
• +In der Erstlinien-Studie betrug das mediane progressionsfreie Überleben (primärer Endpunkt in der R-FC Gruppe 42,8 Monate und in der FC Gruppe 32,5 Monate (p <0,0001)). Die Analyse des Gesamtüberlebens zeigte einen Überlebensvorteil im R-FC Arm (p= 0,0427).
• -Studie 1 (WA17042) war eine Phase III doppelblinde Vergleichsprüfung mit 517 Patienten, die auf eine oder mehrere Therapien mit TNF-Hemmern ungenügend angesprochen hatten oder diese nicht vertrugen. Um in die Studie zugelassen zu werden, mussten die Patienten an einer schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis leiden, die gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden war. Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz von Patienten, die nach 24 ​Wochen eine ACR20-Response erreicht hatten. Die Patienten erhielten im Abstand von 15 ​Tagen je eine i.v. Infusion zu 1'000 ​mg MabThera, die jeweils im Anschluss an die Infusion von 100 ​mg Methylprednisolon erfolgte. Alle Patienten erhielten gleichzeitig eine orale Therapie mit Methotrexat (10-25 ​mg/Woche) sowie 60 ​mg Prednison oral vom 2.-7. ​Tag bzw. 30 ​mg vom 8.-14. ​Tag nach der ersten Infusion.
• -Die Patienten wurden zur Ermittlung der langfristigen Endpunkte über die 24. ​Woche hinaus nachbeobachtet; hierzu gehörte auch eine radiographische Beurteilung in der 56. ​Woche. Während dieser Zeit erhielten die Patienten unter Umständen weitere Therapiezyklen mit Rituximab gemäss einem unverblindeten Prüfplan für die erweiterte Studie.
• -Studie 2 (WA17043) war eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde, multifaktorielle (3× 3) Double-Dummy-Studie (Phase II) zum Vergleich von zwei Dosierungsstufen Rituximab (2× 1'000 ​mg und 2× 500 ​mg). Rituximab wurde mit oder ohne Glukokortikoid-Infusionsbehandlung (eines von zwei Therapieschemen) in Kombination mit wöchentlichen Methotrexatgaben an Patienten verabreicht, die an aktiver rheumatoider Arthritis litten und auf eine Vorbehandlung mit mindestens 1-5 anderen DMARDs als Methotrexat nicht angesprochen hatten.
• -Studie 3 (WA16291) war eine kontrollierte, doppelblinde Double-Dummy-Studie zur Beurteilung von Rituximab als Monotherapeutikum bzw. in Kombination mit Cyclophosphamid oder Methotrexat bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die auf eine Vorbehandlung mit einem oder mehreren DMARDs nicht angesprochen hatten.
• -Als Vergleichsgruppe dienten in allen drei Studien Patienten, die wöchentliche Methotrexatgaben erhielten (10-25 ​mg pro Woche).
• +Studie 1 (WA17042) war eine Phase III doppelblinde Vergleichsprüfung mit 517 Patienten, die auf eine oder mehrere Therapien mit TNF-Hemmern ungenügend angesprochen hatten oder diese nicht vertrugen. Um in die Studie zugelassen zu werden, mussten die Patienten an einer schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis leiden, die gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden war. Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz von Patienten, die nach 24 Wochen eine ACR20-Response erreicht hatten. Die Patienten erhielten im Abstand von 15 Tagen je eine i.v. Infusion zu 1'000 mg MabThera, die jeweils im Anschluss an die Infusion von 100 mg Methylprednisolon erfolgte. Alle Patienten erhielten gleichzeitig eine orale Therapie mit Methotrexat (10–25 mg/Woche) sowie 60 mg Prednison oral vom 2. bis 7. Tag bzw. 30 mg vom 8. bis 14. Tag nach der ersten Infusion.
• +Die Patienten wurden zur Ermittlung der langfristigen Endpunkte über die 24. Woche hinaus nachbeobachtet; hierzu gehörte auch eine radiographische Beurteilung in der 56. Woche. Während dieser Zeit erhielten die Patienten unter Umständen weitere Therapiezyklen mit MabThera gemäss einem unverblindeten Prüfplan für die erweiterte Studie.
• +Studie 2 (WA17043) war eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde, multifaktorielle (3× 3) Double-Dummy-Studie (Phase II) zum Vergleich von zwei Dosierungsstufen Rituximab (2× 1'000 mg und 2× 500 mg). MabThera wurde mit oder ohne Glukokortikoid-Infusionsbehandlung (eines von zwei Therapieschemen) in Kombination mit wöchentlichen Methotrexatgaben an Patienten verabreicht, die an aktiver rheumatoider Arthritis litten und auf eine Vorbehandlung mit mindestens 1-5 anderen DMARDs als Methotrexat nicht angesprochen hatten.
• +Studie 3 (WA16291) war eine kontrollierte, doppelblinde Double-Dummy-Studie zur Beurteilung von MabThera als Monotherapeutikum bzw. in Kombination mit Cyclophosphamid oder Methotrexat bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die auf eine Vorbehandlung mit einem oder mehreren DMARDs nicht angesprochen hatten.
• +Als Vergleichsgruppe dienten in allen drei Studien Patienten, die wöchentliche Methotrexatgaben erhielten (10–25 mg pro Woche).
• -In allen drei Studien bewirkte die Therapie mit 2× 1'000 ​mg Rituximab gegenüber einer Behandlung mit Methotrexat allein einen signifikanten Anstieg des Anteils derjenigen Patienten, die eine Verbesserung ihres ACR-Wertes um mindestens 20% erfuhren (Tabelle 4). Die therapeutische Wirkung fiel bei allen Patienten ähnlich aus und war unabhängig von Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Rasse, Anzahl Vorbehandlungen oder Krankheitsstatus.
• +In allen drei Studien bewirkte die Therapie mit 2× 1'000 mg Rituximab gegenüber einer Behandlung mit Methotrexat allein einen signifikanten Anstieg des Anteils derjenigen Patienten, die eine Verbesserung ihres ACR-Wertes um mindestens 20% erfuhren (siehe unten, Tabelle 4). Die therapeutische Wirkung fiel bei allen Patienten ähnlich aus und war unabhängig von Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Rasse, Anzahl Vorbehandlungen oder Krankheitsstatus.
• -Tabelle 4: Vergleich der ACR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 ​Wochen (ITT-Population)
• - ACR- Response Placebo + MTX Rituximab + MTX 2× 1’000 mg Rituximab + MTX 2× 500 mg
• +Tabelle 4: Vergleich der ACR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)
• + ACR-Response Placebo + MTX Rituximab + MTX 2× 1'000 mg Rituximab + MTX 2× 500 mg
• -ACR50 11 (5%) 80 (27%)3 -
• -ACR70 3 (1%) 37 (12%)3 -
• -Studie ​2 (WA17043)2 N= 143 RF-positive und -negative Patienten N= 185 RF-positive und -negative Patienten N= 123 RF-positive Patienten
• + ACR50 11 (5%) 80 (27%)3 -
• + ACR70 3 (1%) 37 (12%)3 -
• +Studie 2 (WA17043)2 N= 143 RF-positive und -negative Patienten N= 185 RF-positive und -negative Patienten N= 123 RF-positive Patienten
• -ACR50 19 (13%) 61 (33%)4 40 (33%)4
• -ACR70 6 (4%) 28 (15%)4 16 (13%)5
• -Studie ​3 (WA16291)2 N= 40 RF-positive Patienten N= 40 RF-positive Patienten -
• + ACR50 19 (13%) 61 (33%)4 40 (33%)4
• + ACR70 6 (4%) 28 (15%)4 16 (13%)5
• +Studie 3 (WA16291)2 N= 40 RF-positive Patienten N= 40 RF-positive Patienten -
• -ACR50 5 (13%) 17 (43%)5 -
• -ACR70 2 (5%) 9 (23%)5 -
• + ACR50 5 (13%) 17 (43%)5 -
• + ACR70 2 (5%) 9 (23%)5 -
• -In der Studie 3 (WA16291) wurde in einem zusätzlichen Behandlungsarm die Wirksamkeit von Rituximab in der Monotherapie untersucht. Dabei betrug die ACR20-Response 65%, während sie für Methotrexat allein 38% betrug (p= 0,025).
• -Bei den mit Rituximab behandelten Patienten ging der Messwert für die Krankheitsaktivität (DAS28) signifikant stärker zurück als bei Patienten, die mit Methotrexat allein behandelt wurden. Unter Rituximab erzielten signifikant mehr Patienten eine moderate bis gute EULAR-Response als unter Methotrexat allein (Tabelle 5).
• -Tabelle 5: Vergleich der DAS- und EULAR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 ​Wochen (ITT-Population)
• +In der Studie 3 (WA16291) wurde in einem zusätzlichen Behandlungsarm die Wirksamkeit von MabThera in der Monotherapie untersucht. Dabei betrug die ACR20-Response 65%, während sie für Methotrexat allein 38% betrug (p= 0,025).
• +Bei den mit MabThera behandelten Patienten ging der Messwert für die Krankheitsaktivität (DAS28) signifikant stärker zurück als bei Patienten, die mit Methotrexat allein behandelt wurden. Unter MabThera erzielten signifikant mehr Patienten eine moderate bis gute EULAR-Response als unter Methotrexat allein (siehe unten, Tabelle 5).
• +Tabelle 5: Vergleich der DAS- und EULAR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)
• -Studie ​1 (WA17042)1 N= 201 RF-positive und -negative Patienten N= 298 RF-positive und -negative Patienten -
• +Studie 1 (WA17042)¹ N= 201 RFpositive und -negative Patienten N= 298 RF-positive und -negative Patienten -
• -Studie ​2 (WA17043)2 N= 143 RF-positive und -negative Patienten N= 185 RF-positive und -negative Patienten N= 123 RF-positive Patienten
• +Studie 2 (WA17043)² N= 143 RF-positive und -negative Patienten N= 185 RF-positive und -negative Patienten N= 123 RF-positive Patienten
• -Studie ​3 (WA16291)2 N= 40 RF-positive Patienten N= 40 RF-positive Patienten -
• +Studie 3 (WA16291)² N= 40 RF-positive Patienten N= 40 RF-positive Patienten -
• -*p-Wert <0,0001. p-Werte für Studien 2 und 3 nicht berechnet.
• +* p-Wert <0,0001. p-Werte für Studien 2 und 3 nicht berechnet.
• -In der Studie (WA17042), in welcher TNF-IR-Patienten MabThera zusammen mit Methotrexat erhielten, liessen in der 56. ​Woche die Patienten der Gruppe MabThera + MTX eine signifikant geringere radiographische Progression erkennen als die Patienten der Gruppe, die lediglich Methotrexat erhalten hatte. Ausserdem kam es bei einem grösseren Anteil der Patienten, die mit MabThera behandelt wurden, bis zu 56 ​Wochen zu keiner weiteren Erosion (Tabelle 6).
• -Eine Hemmung der Progressionsrate der Gelenkschäden wurde ebenfalls bei der Langzeitbeobachtung gezeigt. In der Studie WA17042 zeigte die radiologische Untersuchung nach 2 Jahren eine signifikant verringerte Progression der strukturellen Gelenkschäden bei Patienten unter MabThera (2× ​1'000 ​mg) + MTX im Vergleich zu MTX allein und einen signifikant höheren Anteil von Patienten ohne weitere Progression der Gelenkschäden über die 2-Jahresperiode.
• +In der Studie (WA17042), in welcher TNF-IR-Patienten MabThera zusammen mit Methotrexat erhielten, liessen in der 56. Woche die Patienten der Gruppe MabThera + Methotrexat eine signifikant geringere radiographische Progression erkennen als die Patienten der Gruppe, die lediglich Methotrexat erhalten hatte. Ausserdem kam es bei einem grösseren Anteil der Patienten, die mit MabThera behandelt wurden, bis zu 56 Wochen zu keiner weiteren Erosion (siehe unten, Tabelle 6).
• +Eine Hemmung der Progressionsrate der Gelenkschäden wurde ebenfalls bei der Langzeitbeobachtung gezeigt. In der Studie WA17042 zeigte die radiologische Untersuchung nach 2 Jahren eine signifikant verringerte Progression der strukturellen Gelenkschäden bei Patienten unter MabThera (2× 1'000 mg) + Methotrexat im Vergleich zu Methotrexat allein und einen signifikant höheren Anteil von Patienten ohne weitere Progression der Gelenkschäden über die 2-Jahresperiode.
• - Plazebo + MTX Rituximab + MTX (2× 1'000 ​mg)
• + Plazebo + MTX Rituximab + MTX (2× 1'000 mg)
• -Die mit Rituximab behandelten Patienten gaben eine Verbesserung sämtlicher patientenbezogener Resultate (HAQ-DI-, FACIT-F- und SF-36-Fragebogen; Tabellen 7 und 8) an. Bei den mit Rituximab behandelten Patienten wurde im Vergleich zu den Patienten, die Methotrexat allein erhielten, eine signifikante Verringerung des Indexes für Behinderung (HAQ-DI) und Ermüdung (FACIT-F) beobachtet, während sich in den Kategorien körperliche und geistige Gesundheit des SF-36-Fragebogens eine Verbesserung zeigte.
• -Tabelle 7: Gesundheitsfragebogen Short Form Health Survey (SF-36): Durchschnittliche Verbesserung der Ausgangswerte bis zur 24. ​Woche nach Kategorien
• - Studie ​1 (WA17042) Studie ​2 (WA17043)
• -Placebo + MTX N= 197 Rituximab + MTX N= 294 Placebo + MTX N= 141 Rituximab + MTX N= 178
• +Die mit MabThera behandelten Patienten gaben eine Verbesserung sämtlicher patientenbezogener Resultate (HAQ-DI-, FACIT-F- und SF-36-Fragebogen; siehe unten, Tabellen 7 und 8) an. Bei den mit MabThera behandelten Patienten wurde im Vergleich zu den Patienten, die Methotrexat allein erhielten, eine signifikante Verringerung des Indexes für Behinderung (HAQ-DI) und Ermüdung (FACIT-F) beobachtet, während sich in den Kategorien körperliche und geistige Gesundheit des SF-36-Fragebogens eine Verbesserung zeigte.
• +Tabelle 7: Gesundheitsfragebogen Short Form Health Survey (SF-36): Durchschnittliche Verbesserung der Ausgangswerte bis zur 24. Woche nach Kategorien
• + Studie 1 (WA17042) Studie 2 (WA17043)
• +Placebo + MTX N= 197 Rituximab + MTX N= 294 Placebo + MTX N= 141 Rituximab + MTX N= 178
• --6,33< = Veränderung <6,33 = unverändert, Veränderung <-6,33 = verschlechtert.
• +-6,33 < = Veränderung <6,33 = unverändert, Veränderung <-6,33 = verschlechtert.
• --5,42< = Veränderung <5,42 = unverändert, Veränderung <-5,42 = verschlechtert
• -Tabelle 8: HAQ- und FACIT-F-Response in der 24. ​Woche von Studie 1 (WA17042)
• -Response in der 24. Woche: Veränderung gegenüber Ausgangswert Placebo + MTX1 N= 201 Mittelwert (Standardabweichung) Rituximab + MTX1 N= 298 Mittelwert (Standardabweichung) p-Wert
• -HAQ2 -0,1 (0,5) -0,4 (0,6) <0,0001
• -FACIT-F3 -0,5 (9,8) -9,1 (11,3) <0,0001
• +-5,42 < = Veränderung <5,42 = unverändert, Veränderung <-5,42 = verschlechtert
• +Tabelle 8: HAQ- und FACIT-F-Response in der 24. Woche von Studie 1 (WA17042)
• +Response in der 24. Woche: Veränderung gegenüber Ausgangswert Placebo + MTX¹ N= 201 Mittelwert (Standardabweichung) Rituximab + MTX¹ N= 298 Mittelwert (Standardabweichung) p-Wert
• +HAQ² -0,1 (0,5) -0,4 (0,6) <0,0001
• +FACIT-F³ -0,5 (9,8) -9,1 (11,3) <0,0001
• -Nach 24 ​Wochen war in allen drei Studien der Anteil der Patienten, bei dem sich eine klinisch bedeutsame Verbesserung des HAQ-DI-Wertes zeigte (definiert als Abnahme des individuellen Gesamtwertes um >0,25) unter Rituximab grösser als unter Methotrexat allein.
• +Nach 24 Wochen war in allen drei Studien der Anteil der Patienten, bei dem sich eine klinisch bedeutsame Verbesserung des HAQ-DI-Wertes zeigte (definiert als Abnahme des individuellen Gesamtwertes um >0,25) unter MabThera grösser als unter Methotrexat allein.
• -Bei ungefähr 10% der Patienten mit rheumatoider Arthritis fiel der Test auf HACA in klinischen Studien positiv aus. Das Auftreten von HACA war bei diesen Patienten weder mit einer klinischen Verschlechterung noch mit einem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschliessende Infusionen verbunden. Das Auftreten von HACA könnte einhergehen mit stärkeren Infusionsreaktionen oder allergischen Reaktionen nach der zweiten Infusion nachfolgender Therapiezyklen. Eine fehlende B-Zell-Depletion nach weiteren Behandlungszyklen wurde nur selten beobachtet.
• -In einer der Studien waren 15 von 308 (4,8%) der mit MabThera und 8 von 209 (3,8%) der mit Methotrexat allein behandelten Patienten am 1. ​Tag negativ bezüglich antinukleärer Antikörper (ANA) und wurden in der 16. und/oder der 24. ​Woche ANA-positiv. Das Nebenwirkungsprofil bei diesen Patienten lieferte keinerlei Hinweise auf eine neu einsetzende Autoimmunkrankheit.
• +Bei ungefähr 10% der Patienten mit rheumatoider Arthritis fiel der Test auf HACA in klinischen Studien positiv aus. Das Auftreten von HACA war bei diesen Patienten weder mit einer klinischen Verschlechterung noch mit einem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschliessende Infusionen verbunden. Das Auftreten von HACA könnte einhergehen mit stärkeren IRRs oder allergischen Reaktionen nach der zweiten Infusion nachfolgender Therapiezyklen. Eine fehlende B-Zell-Depletion nach weiteren Behandlungszyklen wurde nur selten beobachtet.
• +In einer der Studien waren 15 von 308 (4,8%) der mit MabThera und 8 von 209 (3,8%) der mit Methotrexat allein behandelten Patienten am 1. Tag negativ bezüglich antinukleärer Antikörper (ANA) und wurden in der 16. und/oder der 24. Woche ANA-positiv. Das Nebenwirkungsprofil bei diesen Patienten lieferte keinerlei Hinweise auf eine neu einsetzende Autoimmunkrankheit.
• -Die Gesamtkonzentration der Immunglobuline im Plasma, die Gesamtlymphozytenzahl sowie die Leukozyten blieben im Anschluss an eine Therapie mit MabThera im Allgemeinen im Normalbereich, mit Ausnahme eines vorübergehenden Rückgangs der Leukozytenzahl in den ersten vier Wochen nach der Behandlung. Die Titer antigenspezifischer IgG-Antikörper gegen Mumps, Rubella, Varicella, Tetanustoxoid, Grippe und Streptococcus pneumoniae blieben bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nach der Behandlung mit MabThera während 24 ​Wochen stabil.
• -Die Auswirkung von Rituximab auf verschiedene Biomarker wurde bei Patienten untersucht, die in Studie 3 (WA16291) aufgenommen worden waren. Mit dieser Teilstudie wurde der Einfluss eines Einzel-Therapiezyklus von Rituximab auf die Konzentration biochemischer Marker untersucht. Hierzu gehörten Entzündungsmarker (Interleukin-6, C-reaktives Protein, Serum-Amyloidprotein A sowie die Protein-S100-Isotypen A8 und A9), Autoantikörper (RF und anti-zyklisches citrulliniertes Peptid), Immunglobulinproduktion und Knochenumbau [Osteocalcin und N-terminales Propeptid des Typ 1-Kollagens (P1NP)]. Die Behandlung mit Rituximab – sowohl die Monotherapie als auch die Kombinationstherapie mit Methotrexat oder Cyclophosphamid – verringerte gegenüber Methotrexat allein die Konzentration von Entzündungsmarkern in den ersten 24 Nachbeobachtungswochen signifikant. Die Konzentrationen der Knochenumbaumarker Osteocalcin und P1NP stiegen in den Gruppen unter Rituximab im Vergleich zu Methotrexat allein signifikant an.
• +Die Gesamtkonzentration der Immunglobuline im Plasma, die Gesamtlymphozytenzahl sowie die Leukozyten blieben im Anschluss an eine Therapie mit MabThera im Allgemeinen im Normalbereich, mit Ausnahme eines vorübergehenden Rückgangs der Leukozytenzahl in den ersten vier Wochen nach der Behandlung. Die Titer antigenspezifischer IgG-Antikörper gegen Mumps, Rubella, Varicella, Tetanustoxoid, Grippe und Streptococcus pneumoniae blieben bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nach der Behandlung mit MabThera während 24 Wochen stabil.
• +Die Auswirkung von MabThera auf verschiedene Biomarker wurde bei Patienten untersucht, die in Studie 3 (WA16291) aufgenommen worden waren. Mit dieser Teilstudie wurde der Einfluss eines Einzel-Therapiezyklus von MabThera auf die Konzentration biochemischer Marker untersucht. Hierzu gehörten Entzündungsmarker (Interleukin-6, C-reaktives Protein, Serum-Amyloidprotein A sowie die Protein-S100-Isotypen A8 und A9), Autoantikörper (RF und anti-zyklisches citrulliniertes Peptid), Immunglobulinproduktion und Knochenumbau [Osteocalcin und N-terminales Propeptid des Typ 1-Kollagens (P1NP)]. Die Behandlung mit MabThera – sowohl die Monotherapie als auch die Kombinationstherapie mit Methotrexat oder Cyclophosphamid – verringerte gegenüber Methotrexat allein die Konzentration von Entzündungsmarkern in den ersten 24 Nachbeobachtungswochen signifikant. Die Konzentrationen der Knochenumbaumarker Osteocalcin und P1NP stiegen in den Gruppen unter MabThera im Vergleich zu Methotrexat allein signifikant an.
• -In einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie erhielten 351 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die auf mindestens einen TNF-Inhibitor unzureichend ansprachen und mit MTX behandelt wurden, 2 Zyklen einer Behandlung mit MabThera. Für die Teilnahme an der Studie kamen Patienten in Frage, die MabThera naïv waren (n= 306), und solche, die bereits eine Behandlung mit MabThera erhalten hatten (n= 45).
• -Die Patienten erhielten 2 Zyklen MabThera mit je 2× 1‘000 mg + MTX, wobei der erste Zyklus an Tag 1 und 15 und der zweite Zyklus sechs Monate später an Tag 168 und 182 verabreicht wurde. Die erste Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 1) wurde über einen Zeitraum von 4,25 Stunden verabreicht. Die zweite Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 15) sowie beide Infusionen im zweiten Zyklus (Infusionen an Tag 168 und an Tag 182) wurden über 2 Stunden verabreicht. Patienten, die bei einer Infusion eine schwerwiegende Infusionsreaktion (IRR) entwickelten, wurden aus der Studie ausgeschlossen.
• -Die primäre Zielsetzung dieser Studie war die Beurteilung der Sicherheit bei Verabreichung der zweiten Infusion (Infusion an Tag 15) über 2 Stunden.
• +In einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie erhielten 351 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die auf mindestens einen Tumor-Nekrose-Faktor-Inhibitor unzureichend ansprachen und mit Methotrexat behandelt wurden, 2 Zyklen einer Behandlung mit MabThera. Für die Teilnahme an der Studie kamen Patienten in Frage, die MabThera naïv waren (n=306), und solche, die bereits eine Behandlung mit MabThera erhalten hatten (n = 45).
• +Die Patienten erhielten 2 Zyklen MabThera mit je 2× 1'000 mg + Methotrexat, wobei der erste Zyklus an Tag 1 und 15 und der zweite Zyklus sechs Monate später an Tag 168 und 182 verabreicht wurde. Die erste Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 1) wurde über einen Zeitraum von 4,25 Stunden (255 Minuten) verabreicht. Die zweite Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 15) sowie beide Infusionen im zweiten Zyklus (Infusionen an Tag 168 und an Tag 182) wurden über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Patienten, die bei einer Infusion eine schwerwiegende IRR entwickelten, wurden aus der Studie ausgeschlossen.
• +Die primäre Zielsetzung der Studie war die Beurteilung der Sicherheit bei Verabreichung der zweiten Infusion (Infusion an Tag 15) über einen Zeitraum von 2 Stunden (120 Minuten).
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Behandlung mit oralem Cyclophosphamid (2 ​mg/kg Körpergewicht/Tag) täglich während 3-6 Monaten und anschliessend Azathioprin oder MabThera (375 ​mg/m2), einmal wöchentlich, während 4 Wochen. In beiden Behandlungsarmen erhielten die Patienten eine intravenöse Puls-Therapie mit 1000 ​mg Methylprednisolon (oder einem anderen Glukokortikoid in äquivalenter Dosis) täglich während 1 bis 3 Tagen und anschliessend orales Prednison (1 ​mg/kg Körpergewicht/Tag, maximal 80 ​mg/Tag). Das Ausschleichen des Prednisons musste innerhalb von 6 Monaten ab Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen werden.
• -Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer vollständigen Remission nach 6 ​Monaten, definiert als ein Birmingham-Vaskulitis-Aktivitäts-Score für Wegener-Granulomatose (BVAS/WG) von 0 und abgesetzte Glukokortikoidtherapie. Die vordefinierte Non-Inferiority Grenze für den Behandlungsunterschied betrug 20%. Die Studie zeigte eine mindestens gleichwertige Wirksamkeit (non-inferiority) von MabThera gegenüber Cyclophosphamid hinsichtlich der vollständigen Remission nach 6 ​Monaten (Tabelle 9). Auf der Basis von historischen Kontrolldaten war zudem die Rate der vollständigen Remission im MabThera-Behandlungsarm signifikant höher als die geschätzte vollständige Remissionsrate bei Patienten mit schwerer ANCA-assoziierter Vaskulitis, die nicht oder nur mit Glukokortikoiden behandelt wurden.
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Behandlung mit oralem Cyclophosphamid (2 mg/kg Körpergewicht/Tag) täglich während 3 bis 6 Monaten und anschliessend Azathioprin oder MabThera (375 mg/m2), einmal wöchentlich, während 4 Wochen. In beiden Behandlungsarmen erhielten die Patienten eine intravenöse Puls-Therapie mit 1'000 mg Methylprednisolon (oder einem anderen Glukokortikoid in äquivalenter Dosis) täglich während 1 bis 3 Tagen und anschliessend orales Prednison (1 mg/kg Körpergewicht/Tag, maximal 80 mg/Tag). Das Ausschleichen des Prednisons musste innerhalb von 6 Monaten ab Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen werden.
• +Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer vollständigen Remission nach 6 Monaten, definiert als ein Birmingham-Vaskulitis-Aktivitäts-Score für Wegener-Granulomatose (BVAS/WG) von 0 und abgesetzte Glukokortikoidtherapie. Die vordefinierte Non-Inferiority Grenze für den Behandlungsunterschied betrug 20%. Die Studie zeigte eine mindestens gleichwertige Wirksamkeit (non-inferiority) von MabThera gegenüber Cyclophosphamid hinsichtlich der vollständigen Remission nach 6 Monaten (siehe unten, Tabelle 9). Auf der Basis von historischen Kontrolldaten war zudem die Rate der vollständigen Remission im MabThera-Behandlungsarm signifikant höher als die geschätzte vollständige Remissionsrate bei Patienten mit schwerer ANCA-assoziierter Vaskulitis, die nicht oder nur mit Glukokortikoiden behandelt wurden.
• -95,1% CI (54,1%, 73,2%) (43,1%, 63,0%) (-3,2%, 24,3%)
• +95,1% CI (54,1%, 73,2%) (43,1%, 63,0%) (−3,2%, 24,3%)
• -In der RAVE-Studie erhielten die Patienten in der Rituximab-Behandlungsgruppe keine Erhaltungstherapie, wohingegen die Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe nach Induktion einer Remission eine Azathioprin-Erhaltungstherapie erhielten. Die Erhaltung der Wirksamkeit in der RAVE-Studie wurde nach 12 und 18 Monaten beurteilt; wichtigste sekundäre Endpunkte der Studie waren die vollständige Remission nach 12 und 18 Monaten. In der Rituximab-Gruppe befanden sich 44% der Patienten nach 6 und 12 Monaten und 38% nach 6, 12 und 18 Monaten in vollständiger Remission. Von den Patienten, die mit Cyclophosphamid (gefolgt von Azathioprin) behandelt wurden, befanden sich 38% nach 6 und 12 Monaten und 31% nach 6, 12 und 18 Monaten in vollständiger Remission.
• +In der RAVE-Studie erhielten die Patienten in der MabThera-Behandlungsgruppe keine Erhaltungstherapie, wohingegen die Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe nach Induktion einer Remission eine Azathioprin-Erhaltungstherapie erhielten. Die Erhaltung der Wirksamkeit in der RAVE-Studie wurde nach 12 und 18 Monaten beurteilt; wichtigste sekundäre Endpunkte der Studie waren die vollständige Remission nach 12 und 18 Monaten. In der MabThera-Gruppe befanden sich 44% der Patienten nach 6 und 12 Monaten und 38% nach 6, 12 und 18 Monaten in vollständiger Remission. Von den Patienten, die mit Cyclophosphamid (gefolgt von Azathioprin) behandelt wurden, befanden sich 38% nach 6 und 12 Monaten und 31% nach 6, 12 und 18 Monaten in vollständiger Remission.
• -Der mittlere Cmax-Wert nach der vierten Infusion von 375 mg/m2 war 486 µg/ml (77,5 bis 996,6 µg/ml). Im Anschluss an eine zweimalige intravenöse Verabreichung von Rituximab in Dosen von 500 bzw. 1’000 mg im Abstand von zwei Wochen wurden folgende Werte gemessen: durchschnittliche Maximalkonzentration (Cmax) 183 µg/ml (Bereich 81,8 bis 279 µg/ml) bzw. 370 µg/ml (212 bis 637 µg/ml).
• -Distribution:
• +Der mittlere Cmax-Wert nach der vierten Infusion von 375 mg/m2 war 486 µg/ml (77,5 bis 996,6 µg/ml). Im Anschluss an eine zweimalige intravenöse Verabreichung von MabThera in Dosen von 500 bzw. 1'000 mg im Abstand von zwei Wochen wurden folgende Werte gemessen: durchschnittliche Maximalkonzentration (Cmax) 183 µg/ml (Bereich 81,8 bis 279 µg/ml) bzw. 370 µg/ml (212 bis 637 µg/ml).
• +Distribution
• -Elimination:
• +Elimination
• -Spezielle Populationen:
• +Spezielle Populationen
• -Durchstechflaschen im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Durchstechflaschen im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Die infusionsbereite Lösung von MabThera ist physikalisch-chemisch während 24 Stunden bei 2-8°C und während 12 Stunden bei 15-25°C stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die infusionsbereite Lösung sofort nach der Zubereitung verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach der Zubereitung bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• +Die infusionsbereite Lösung von MabThera ist physikalisch-chemisch während 24 Stunden bei 2-8 °C und während 12 Stunden bei 15-25 °C stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die infusionsbereite Lösung sofort nach der Zubereitung verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach der Zubereitung bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• -März 2015.
• +August 2017.