• -Wirkstoff: Rituximabum.
• -Hilfsstoffe: Natrii citras, polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Rituximab.
• -1 Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 500 mg Rituximab.
• +Wirkstoffe
• +Rituximabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
• +Hilfsstoffe
• +Polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), natrii chloridum, natrii citras, natrii hydroxidum, acidum hydrochloricum, aqua ad iniectabilia.
• +Eine Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat enthält 52,6 mg Natrium; eine Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat enthält 263 mg Natrium.
• +
• +Therapieeinleitung
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Bei Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom sollte MabThera zusätzlich zu einer CHOP-Chemotherapie angewendet werden. Die empfohlene Dosierung von MabThera beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal alle 3 Wochen über 8 Behandlungszyklen. Die Dosis von MabThera wird jeweils am ersten Tag jedes Chemotherapiezyklus nach der i.v. Verabreichung der Glukokortikoid-Komponente der CHOP-Chemotherapie gegeben.
• +Bei Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom sollte MabThera zusätzlich zu einer CHOP-Chemotherapie angewendet werden.
• +Die empfohlene Dosierung von MabThera beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal alle 3 Wochen über 8 Behandlungszyklen. Die Dosis von MabThera wird jeweils am ersten Tag jedes Chemotherapiezyklus nach der i.v. Verabreichung der Glukokortikoid-Komponente der CHOP-Chemotherapie gegeben.
• -Weiterhin sollte eine Prämedikation mit Glukokortikoiden kurz vor Beginn der Infusion mit MabThera erwogen werden, um die Häufigkeit und den Schweregrad akuter Infusionsreaktionen (IRRs) und/oder eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu verringern.
• +Weiterhin sollte eine Prämedikation mit Glukokortikoiden kurz vor Beginn der Infusion mit MabThera erwogen werden, um die Häufigkeit und den Schweregrad akuter Infusionsbedingter Reaktionen (infusion-related reactions, IRRs) und/oder eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu verringern.
• -Folgende Dosisanpassungen werden empfohlen, wenn schwere Infektionen auftraten oder wenn am Tag 28 eines Zyklus Grad 3 oder 4 Zytopenien (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie) auftraten, welche nicht auf eine Knochenmark-Beteilung schliessen lassen:
• +Folgende Dosisanpassungen werden empfohlen, wenn schwere Infektionen auftraten oder wenn am Tag 28 eines Zyklus Grad 3 oder 4 Zytopenien (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie) auftraten, welche nicht auf eine Knochenmark-Beteiligung schliessen lassen:
• -In einer Dosisfindungsstudie bei einer weniger therapieresistenten Patientenpopulation, die nicht auf eine Vorbehandlung mit DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs) angesprochen hatte, erwies sich die Behandlung mit 2× 500 mg pro Zyklus als ähnlich wirksam wie 2× 1'000 mg (gemäss dem Endpunkt ACR20). Dosen von weniger als 2× 500 mg pro Zyklus wurden nicht untersucht.
• +In einer Dosisfindungsstudie bei einer weniger therapieresistenten Patientenpopulation, die nicht auf eine Vorbehandlung mit DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs) angesprochen hatte, erwies sich die Behandlung mit 2 x 500 mg pro Zyklus als ähnlich wirksam wie 2x 1'000 mg (gemäss dem Endpunkt ACR20). Dosen von weniger als 2 x 500 mg pro Zyklus wurden nicht untersucht.
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• +Kinder und Jugendliche
• -Betagte Patienten
• -Bei betagten Patienten (>65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten (>65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
• -Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV). Rituximab in Kombination mit Chemotherapie inklusive Methotrexat während der Schwangerschaft und Stillzeit.
• +Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV).
• +Rituximab in Kombination mit Chemotherapie inklusive Methotrexat während der Schwangerschaft und Stillzeit.
• +Dieses Arzneimittel enthält 52,6 mg Natrium je 10 ml Durchstechflasche und 263,2 mg Natrium je 50 ml Durchstechflasche. Dies entspricht 2,63% bzw. 13,16% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +
• -Es ist bekannt, dass Immunglobuline der Klasse G die Plazentaschranke passieren. Aufgrund der langen Retentionszeit von MabThera in Patienten mit B-Zell-Depletion sollten Frauen im gebärfähigen Alter während und bis zu 12 Monate nach der Behandlung mit MabThera wirksame kontrazeptive Methoden anwenden.
• -In Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie am Affen wurden keine Schäden beim Foeten festgestellt. Bei Neugeborenen von Muttertieren, die während der Schwangerschaft gegenüber MabThera exponiert wurden, wurden B-Zell depletierte Populationen in der postnatalen Phase festgestellt. Studien über B-Zell-Populationen in menschlichen Neugeborenen nach maternaler Exposition gegenüber MabThera wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Daten aus Studien mit Schwangeren, aber bei einigen Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Rituximab erhalten hatten, wurden eine vorübergehende B-Zelldepletion und Lymphozytopenie festgestellt. Aus diesen Gründen darf MabThera nicht bei Schwangeren angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter sollen eine effektive kontrazeptive Methode anwenden und bis 12 Monate nach Ende der Behandlung mit MabThera weiterführen.
• +Es ist bekannt, dass Immunglobuline der Klasse G die Plazentaschranke passieren. Aufgrund der langen Retentionszeit von MabThera in Patienten mit B-Zell-Depletion sollten Frauen im gebärfähigen Alter, falls eine Behandlung nicht vermeidbar ist oder nicht verschoben werden kann, während der Behandlung mit MabThera und bis zu 12 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• +In Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie am Affen wurden keine Schäden beim Foeten festgestellt. Bei Neugeborenen von Muttertieren, die während der Schwangerschaft gegenüber MabThera exponiert wurden, wurden B-Zell depletierte Populationen in der postnatalen Phase festgestellt. Studien über B-Zell-Populationen in menschlichen Neugeborenen nach maternaler Exposition gegenüber MabThera wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine hinreichenden und gut kontrollierten Daten zur Anwendung bei Schwangeren, aber bei einigen Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Rituximab erhalten hatten, wurden eine vorübergehende B-Zelldepletion und Lymphozytopenie festgestellt. Aus diesen Gründen darf MabThera nicht bei Schwangeren verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von MabThera auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen lassen derartige Auswirkungen nicht erwarten. Der Einfluss einer Prämedikation mit Antihistaminika ist jedoch zu beachten. Nach IRRs sollte die Stabilisierung des Patienten abgewartet werden, bevor Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien zu den Auswirkungen von MabThera auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen durchgeführt. Die pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen lassen derartige Auswirkungen nicht erwarten. Der Einfluss einer Prämedikation mit Antihistaminika ist jedoch zu beachten. Nach IRRs sollte die Stabilisierung des Patienten abgewartet werden, bevor Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden.
• -Die Häufigkeiten der bei einer MabThera-Monotherapie oder der Kombination mit einer Chemotherapie berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind im Folgenden zusammengefasst. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb einer jeden Häufigkeitsgruppe in absteigender Reihenfolge des Schweregrads aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1’000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1’000), sehr selten (<1/10'000).
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aller Schweregrade in der folgenden Liste basieren auf Daten aus Studien mit etwa 2’300 Patienten, in welchen MabThera als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wurde.
• -Infektionen und Infestationen
• +Die Häufigkeiten der bei einer MabThera-Monotherapie oder der Kombination mit einer Chemotherapie berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind im Folgenden zusammengefasst. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb einer jeden Häufigkeitsgruppe in absteigender Reihenfolge des Schweregrads aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aller Schweregrade in der folgenden Liste basieren auf Daten aus Studien mit etwa 2'300 Patienten, in welchen MabThera als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wurde.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Störungen des Immunsystems
• -Sehr häufig: Angioödem.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Sehr häufig: Angioödem, Abfall des IgG-Spiegels.
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) gemeldet. Zu den Symptomen zählen Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderter Geisteszustand mit oder ohne begleitende Hypertonie. Eine PRES/RPLS-Diagnose muss durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns bestätigt werden. Bei den gemeldeten Fällen lagen anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, einschliesslich Hypertonie, Immunsuppressionstherapie und/oder anderer Begleittherapien.
• -Augenleiden
• +Augenerkrankungen
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Funktionsstörungen des Herzens
• +Herzerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Leber- und der Gallenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Niere
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Abfall des IgG-Spiegels.
• -Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1’000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1’000), sehr selten (<1/10'000).
• +Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Infektionen und Infestationen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Störungen des Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr selten: Im Rahmen der Post-Marketing Erfahrung ist über schwere IRRs mit letalem Ausgang berichtet worden.
• -Bei RA-Patienten und bei ANCA-assoziierter Vaskulitis wurden Hypogammaglobulinämien (IgM, IgG oder IgA unterhalb des Normbereichs) beobachtet.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Über Einzelfälle von toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), einige davon mit tödlichem Ausgang, wurde aus post-marketing Erfahrungen berichtet.
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Sehr selten: Im Rahmen der Post-Marketing Erfahrungen ist über schwere IRRs mit letalem Ausgang berichtet worden.
• +Bei RA-Patienten und bei ANCA-assoziierter Vaskulitis wurden Hypogammaglobulinämien (IgM, IgG oder IgA unterhalb des Normbereichs) beobachtet.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Über Einzelfälle von toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), einige davon mit tödlichem Ausgang, wurde innerhalb von Post-Marketing Erfahrungen berichtet.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) gemeldet. Zu den Symptomen zählen Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderter Geisteszustand mit oder ohne begleitende Hypertonie. Eine PRES/RPLS-Diagnose muss durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns bestätigt werden. Bei den gemeldeten Fällen lagen anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, einschliesslich Hypertonie, Immunsuppressionstherapie und/oder anderer Begleittherapien.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
• -Die bisher höchste Dosis, die an Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet wurde, betrug 5 g. Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitssignale identifiziert. Bei Patienten mit einer Überdosierung sollte die Infusion umgehend abgesetzt, und der Patient sollte engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit B-Zell-Depletion sollte das Blutbild regelmässig überprüft und dem erhöhten Infektionsrisiko Beachtung geschenkt werden.
• +Die bisher höchste Dosis, die an Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet wurde, betrug 5 g.
• +Behandlung
• +Bei Patienten mit einer Überdosierung sollte die Infusion umgehend abgesetzt, und der Patient sollte engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit B-Zell-Depletion sollte das Blutbild regelmässig überprüft und dem erhöhten Infektionsrisiko Beachtung geschenkt werden.
• -ATC-Code: L01XC02
• +ATC-Code
• +L01XC02
• +Pharmakodynamik
• +
• -ORR 219/398 (55%) 288/389 (74%) - <0.00015
• +ORR 219/398 (55%) 288/389 (74%) – <0.00015
• -ORR 309/509 (61%) 395/500 (74%) - <0.0001
• +ORR 309/509 (61%) 395/500 (74%) – <0.0001
• -Induktionstherapie und Erhaltungstherapie bei rezidiviertem oder refraktären Patienten
• +Induktionstherapie und Erhaltungstherapie bei rezidivierten oder refraktären Patienten
• -NR: nicht erreicht; a= nur zutreffend für Patienten, die eine CR erzielt hatten
• +NR: nicht erreicht;
• +a= nur zutreffend für Patienten, die eine CR erzielt hatten
• -Studie 2 (WA17043) war eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde, multifaktorielle (3× 3) Double-Dummy-Studie (Phase II) zum Vergleich von zwei Dosierungsstufen Rituximab (2× 1'000 mg und 2× 500 mg). MabThera wurde mit oder ohne Glukokortikoid-Infusionsbehandlung (eines von zwei Therapieschemen) in Kombination mit wöchentlichen Methotrexatgaben an Patienten verabreicht, die an aktiver rheumatoider Arthritis litten und auf eine Vorbehandlung mit mindestens 1-5 anderen DMARDs als Methotrexat nicht angesprochen hatten.
• +Studie 2 (WA17043) war eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde, multifaktorielle (3x 3) Double-Dummy-Studie (Phase II) zum Vergleich von zwei Dosierungsstufen Rituximab (2x 1'000 mg und 2x 500 mg). MabThera wurde mit oder ohne Glukokortikoid-Infusionsbehandlung (eines von zwei Therapieschemen) in Kombination mit wöchentlichen Methotrexatgaben an Patienten verabreicht, die an aktiver rheumatoider Arthritis litten und auf eine Vorbehandlung mit mindestens 1-5 anderen DMARDs als Methotrexat nicht angesprochen hatten.
• -In allen drei Studien bewirkte die Therapie mit 2× 1'000 mg Rituximab gegenüber einer Behandlung mit Methotrexat allein einen signifikanten Anstieg des Anteils derjenigen Patienten, die eine Verbesserung ihres ACR-Wertes um mindestens 20% erfuhren (siehe unten, Tabelle 4). Die therapeutische Wirkung fiel bei allen Patienten ähnlich aus und war unabhängig von Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Rasse, Anzahl Vorbehandlungen oder Krankheitsstatus.
• +In allen drei Studien bewirkte die Therapie mit 2x 1'000 mg Rituximab gegenüber einer Behandlung mit Methotrexat allein einen signifikanten Anstieg des Anteils derjenigen Patienten, die eine Verbesserung ihres ACR-Wertes um mindestens 20% erfuhren (siehe unten, Tabelle 4). Die therapeutische Wirkung fiel bei allen Patienten ähnlich aus und war unabhängig von Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Rasse, Anzahl Vorbehandlungen oder Krankheitsstatus.
• - ACR-Response Placebo + MTX Rituximab + MTX 2× 1'000 mg Rituximab + MTX 2× 500 mg
• + ACR-Response Placebo + MTX Rituximab + MTX 2x 1'000 mg Rituximab + MTX 2x 500 mg
• -Studie 2 (WA17043)2 N= 143 RF-positive und -negative Patienten N= 185 RF-positive und -negative Patienten N= 123 RF-positive Patienten
• +Studie 2 (WA17043)2 N= 143 RF-positive und -negative Patienten N= 185 RF-positive und -negative Patienten N= 123 RF-positive Patienten
• - Placebo + MTX Rituximab + MTX 2× 1’000 mg Rituximab + MTX 2× 500 mg
• -Studie 1 (WA17042)¹ N= 201 RF-positive und -negative Patienten N= 298 RF-positive und -negative Patienten -
• -DAS28-Veränderung [Mittelwert (Standardabweichung)] -0,4 (1,2) -1,9 (1,6)* -
• + Placebo + MTX Rituximab + MTX 2x 1'000 mg Rituximab + MTX 2x 500 mg
• +Studie 1 (WA17042)1 N= 201 RF-positive und -negative Patienten N= 298 RF-positive und -negative Patienten -
• +DAS28-Veränderung [Mittelwert (Standardabweichung)] –0,4 (1,2) –1,9 (1,6)* -
• -Keine 78% 35% -
• -Moderat 20% 50%* -
• -Gut 2% 15% -
• -Studie 2 (WA17043)² N= 143 RF-positive und -negative Patienten N= 185 RF-positive und -negative Patienten N= 123 RF-positive Patienten
• -Durchschnittliche DAS28-Veränderung (Standardabweichung) -0,8 (1.4) -2,0 (1,6) -1,9 (1,4)
• +Keine 78% 35%
• +Moderat 20% 50%*
• +Gut 2% 15%
• +Studie 2 (WA17043)2 N= 143 RF-positive und -negative Patienten N= 185 RF-positive und -negative Patienten N= 123 RF-positive Patienten
• +Durchschnittliche DAS28-Veränderung (Standardabweichung) –0,8 (1.4) –2,0 (1,6) –1,9 (1,4)
• -Studie 3 (WA16291)² N= 40 RF-positive Patienten N= 40 RF-positive Patienten -
• -DAS-Veränderung [Mittelwert (Standardabweichung)] -1,3 (1,2) –2,6 (1,3) -
• +Studie 3 (WA16291)2 N= 40 RF-positive Patienten N= 40 RF-positive Patienten -
• +DAS-Veränderung [Mittelwert (Standardabweichung)] –1,3 (1,2) –2,6 (1,3) -
• -Keine 50% 18% -
• -Moderat 45% 63% -
• -Gut 5% 20% -
• +Keine 50% 18%
• +Moderat 45% 63%
• +Gut 5% 20%
• -Eine Hemmung der Progressionsrate der Gelenkschäden wurde ebenfalls bei der Langzeitbeobachtung gezeigt. In der Studie WA17042 zeigte die radiologische Untersuchung nach 2 Jahren eine signifikant verringerte Progression der strukturellen Gelenkschäden bei Patienten unter MabThera (2× 1'000 mg) + Methotrexat im Vergleich zu Methotrexat allein und einen signifikant höheren Anteil von Patienten ohne weitere Progression der Gelenkschäden über die 2-Jahresperiode.
• +Eine Hemmung der Progressionsrate der Gelenkschäden wurde ebenfalls bei der Langzeitbeobachtung gezeigt. In der Studie WA17042 zeigte die radiologische Untersuchung nach 2 Jahren eine signifikant verringerte Progression der strukturellen Gelenkschäden bei Patienten unter MabThera (2x 1'000 mg) + Methotrexat im Vergleich zu Methotrexat allein und einen signifikant höheren Anteil von Patienten ohne weitere Progression der Gelenkschäden über die 2-Jahresperiode.
• -Placebo + MTX N= 197 Rituximab + MTX N= 294 Placebo + MTX N= 141 Rituximab + MTX N= 178
• + Placebo + MTX N= 197 Rituximab + MTX N= 294 Placebo + MTX N= 141 Rituximab + MTX N= 178
• --6,33 < = Veränderung <6,33 = unverändert, Veränderung <-6,33 = verschlechtert.
• +-6,33< = Veränderung <6,33 = unverändert, Veränderung <-6,33 = verschlechtert
• --5,42 < = Veränderung <5,42 = unverändert, Veränderung <-5,42 = verschlechtert
• +-5,42< = Veränderung <5,42 = unverändert, Veränderung <-5,42 = verschlechtert
• -Response in der 24. Woche: Veränderung gegenüber Ausgangswert Placebo + MTX¹ N= 201 Mittelwert (Standardabweichung) Rituximab + MTX¹ N= 298 Mittelwert (Standardabweichung) p-Wert
• -HAQ² -0,1 (0,5) -0,4 (0,6) <0,0001
• -FACIT-F³ -0,5 (9,8) -9,1 (11,3) <0,0001
• +Response in der 24. Woche: Veränderung gegenüber Ausgangswert Placebo + MTX1 N= 201 Mittelwert (Standardabweichung) Rituximab + MTX1 N= 298 Mittelwert (Standardabweichung) p-Wert
• +HAQ2 -0,1 (0,5) -0,4 (0,6) <0,0001
• +FACIT-F3 -0,5 (9,8) -9,1 (11,3) <0,0001
• -Die Patienten erhielten 2 Zyklen MabThera mit je 2× 1'000 mg + Methotrexat, wobei der erste Zyklus an Tag 1 und 15 und der zweite Zyklus sechs Monate später an Tag 168 und 182 verabreicht wurde. Die erste Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 1) wurde über einen Zeitraum von 4,25 Stunden (255 Minuten) verabreicht. Die zweite Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 15) sowie beide Infusionen im zweiten Zyklus (Infusionen an Tag 168 und an Tag 182) wurden über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Patienten, die bei einer Infusion eine schwerwiegende IRR entwickelten, wurden aus der Studie ausgeschlossen.
• +Die Patienten erhielten 2 Zyklen MabThera mit je 2 x 1'000 mg + Methotrexat, wobei der erste Zyklus an Tag 1 und 15 und der zweite Zyklus sechs Monate später an Tag 168 und 182 verabreicht wurde. Die erste Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 1) wurde über einen Zeitraum von 4,25 Stunden (255 Minuten) verabreicht. Die zweite Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 15) sowie beide Infusionen im zweiten Zyklus (Infusionen an Tag 168 und an Tag 182) wurden über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Patienten, die bei einer Infusion eine schwerwiegende IRR entwickelten, wurden aus der Studie ausgeschlossen.
• -Der mittlere Cmax-Wert nach der vierten Infusion von 375 mg/m2 war 486 µg/ml (77,5 bis 996,6 µg/ml). Im Anschluss an eine zweimalige intravenöse Verabreichung von MabThera in Dosen von 500 bzw. 1'000 mg im Abstand von zwei Wochen wurden folgende Werte gemessen: durchschnittliche Maximalkonzentration (Cmax) 183 µg/ml (Bereich 81,8 bis 279 µg/ml) bzw. 370 µg/ml (212 bis 637 µg/ml).
• +Absorption
• +Entfällt
• +Der mittlere Cmax-Wert nach der vierten Infusion von 375 mg/m2 war 486 µg/ml (77,5 bis 996,6 µg/ml). Im Anschluss an eine zweimalige intravenöse Verabreichung von MabThera in Dosen von 500 bzw. 1'000 mg im Abstand von zwei Wochen wurden folgende Werte gemessen: durchschnittliche Maximalkonzentration (Cmax) 183 µg/ml (Bereich 81,8 bis 279 µg/ml) bzw. 370 µg/ml (212 bis 637 µg/ml).
• +Metabolismus
• +Rituximab wird wie alle Proteine in der Leber abgebaut.
• +
• -Rituximab wird wie alle Proteine in der Leber abgebaut. Die geschätzte mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Rituximab beträgt 20,8 bis 24 Tage (zwischen 6,1 und 52 Tage). Die Tumormasse hat einen Einfluss auf die spezifische Clearance.
• -Spezielle Populationen
• +Die geschätzte mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Rituximab beträgt 20,8 bis 24 Tage (zwischen 6,1 und 52 Tage). Die Tumormasse hat einen Einfluss auf die spezifische Clearance.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es liegen keine pharmakokinetischen Angaben über Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es liegen keine pharmakokinetischen Angaben über Patienten mit Leberfunktionsstörung vor.
• +Leberfunktionsstörungen / Nierenfunktionsstörungen
• +Es liegen keine pharmakokinetischen Angaben über Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz vor.
• -Mutagenität und Karzinogenität wurden nicht untersucht. Die Kombination von MabThera und Methotrexat wurde präklinisch nicht untersucht.
• -Studien über die Entwicklungstoxizität sind bei Javaneraffen durchgeführt worden, denen Dosen von bis zu 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht wurden (Behandlung vom 20. bis 50. Trächtigkeitstag), ohne dass Hinweise auf eine von Rituximab herrührende foetale Toxizität beobachtet wurden. Allerdings wurde eine medikamentös bedingte, dosisabhängige B-Zell-Depletion in den lymphathischen Organen der Foeten beobachtet. Diese bestand auch nach der Geburt weiter und war mit einem Rückgang der IgG-Konzentration bei den betroffenen neugeborenen Tieren verbunden. Die B-Zell-Zahlen normalisierten sich bei diesen Tieren innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt und beeinträchtigten die Reaktion auf die Immunisierung nicht.
• +Sicherheitspharmakologie
• +Die Kombination von MabThera und Methotrexat wurde präklinisch nicht untersucht.
• +Mutagenität / Karzinogenität
• +Mutagenität und Karzinogenität von MabThera wurden nicht untersucht.
• +Reproduktionstoxizität
• +Studien über die Entwicklungstoxizität von Rituximab sind bei Javaneraffen durchgeführt worden. Diesen wurden Dosen von bis zu 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht Behandlung vom 20. bis 50. Trächtigkeitstag), ohne dass Hinweise auf eine von Rituximab herrührende foetale Toxizität beobachtet wurden. Allerdings wurde eine medikamentös bedingte, dosisabhängige B-Zell-Depletion in den lymphathischen Organen der Foeten beobachtet. Diese bestand auch nach der Geburt weiter und war mit einem Rückgang der IgG-Konzentration bei den betroffenen neugeborenen Tieren verbunden. Die B-Zell-Zahlen normalisierten sich bei diesen Tieren innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt und beeinträchtigten die Reaktion auf die Immunisierung nicht.
• -MabThera darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Lösungen gemischt werden.
• +MabThera darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Die zubereitete Infusionslösung von MabThera in 0,9% Natriumchlorid-Lösung ist physikalisch und chemisch stabil während 30 Tagen bei 2-8 °C plus weitere 24 Stunden bei ≤ 30 °C. Die zubereitete Infusionslösung von MabThera in 5 % D-Glucose-Lösung ist physikalisch und chemisch stabil während 24 Stunden bei 2-8 °C plus weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur.
• +Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen nach der Zubereitung bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• +
• -Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Die zubereitete Infusionslösung von MabThera in 0,9% Natriumchlorid-Lösung ist physikalisch und chemisch stabil während 30 Tagen bei 2-8 °C plus weitere 24 Stunden bei ≤30 °C. Die zubereitete Infusionslösung von MabThera in 5% D-Glucose-Lösung ist physikalisch und chemisch stabil während 24 Stunden bei 2-8 °C plus weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die infusionsbereite Lösung sofort nach der Zubereitung verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach der Zubereitung bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• -Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
• +Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Hinweise für die Handhabung
• -Juni 2020.
• +Juli 2020.