• -Non-Hodgkin-Lymphom
• -Monotherapie bei Patienten mit CD20 positivem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV), bei Rezidiv nach oder Nichtansprechen auf Chemotherapie.
• -Behandlung von vorgängig unbehandelten Patienten mit CD20 positivem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV) mit hohem Tumorload in Kombination mit CVP oder CHOP. Bei Ansprechen auf die Therapie kann eine Erhaltungstherapie mit Rituximab Monotherapie über 2 Jahre verabreicht werden.
• -Erhaltungstherapie von Patienten mit CD20 positivem rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV), die auf eine Induktionstherapie mit CHOP mit oder ohne Rituximab angesprochen haben.
• -Behandlung von Patienten mit einem CD20 positiven diffusen grosszelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL) in Kombination mit Standard-CHOP (8 Zyklen Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison).
• -Behandlung von Patienten mit therapiebedürftiger chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid (R-FC). Patienten mit Vortherapie von Fludarabin sollten über eine Dauer von mindestens 6 Monaten angesprochen haben.
• -Rheumatoide Arthritis
• +Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)
• +Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit CD20-positivem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV), bei Rezidiv nach oder Nichtansprechen auf Chemotherapie.
• +Behandlung von vorgängig unbehandelten erwachsenen Patienten mit CD20-positivem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV) mit hohem Tumorload in Kombination mit CVP oder CHOP. Bei Ansprechen auf die Therapie kann eine Erhaltungstherapie mit Rituximab Monotherapie über 2 Jahre verabreicht werden.
• +Erhaltungstherapie von erwachsenen Patienten mit CD20-positivem rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV), die auf eine Induktionstherapie mit CHOP mit oder ohne Rituximab angesprochen haben.
• +Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem CD20-positiven diffusen grosszelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL) in Kombination mit Standard-CHOP (8 Zyklen Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison).
• +Behandlung von erwachsenen Patienten mit therapiebedürftiger chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid (R-FC). Patienten mit Vortherapie von Fludarabin sollten über eine Dauer von mindestens 6 Monaten angesprochen haben.
• +Behandlung in Kombination mit einer Chemotherapie von nicht vorbehandelten pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren) mit fortgeschrittenem, CD20-positivem, diffusem grosszelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL), Burkitt-Lymphom (BL)/Burkitt-Leukämie (reife B-Zell akute lymphatische Leukämie – BAL) oder Burkitt-like-Lymphom (BLL) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Rheumatoide Arthritis (RA)
• -ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV)
• -MabThera in Kombination mit Kortikosteroiden ist zur Behandlung von Patienten mit schwerer aktiver ANCA-assoziierter Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (auch bekannt als Morbus Wegener) und mikroskopische Polyangiitis) indiziert.
• +ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV): Granulomatose mit Polyangiitis/mikroskopische Polyangiitis (GPA/MPA)
• +MabThera in Kombination mit Kortikosteroiden ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwerer aktiver ANCA-assoziierter Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (auch bekannt als GPA oder Morbus Wegener oder Wegenersche Granulomatose) und mikroskopischer Polyangiitis (auch bekannt als MPA)) indiziert.
• +MabThera in Kombination mit Glukokortikoiden ist indiziert zur Induktion einer Remission bei pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥2 bis < 18 Jahren) mit schwerer, aktiver Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mit mikroskopischer Polyangiitis (MPA).
• +Pemphigus vulgaris (PV)
• +MabThera in Kombination mit Kortikosteroiden ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mässigem bis schwerem Pemphigus vulgaris (PV).
• +Prämedikation bei erwachsenen Patienten für alle Indikationen
• +
• -Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden, insbesondere, wenn MabThera nicht in Kombination mit einer steroidhaltigen Chemotherapie verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosisanpassungen während der Behandlung
• +Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom, wenn MabThera nicht in Kombination mit einer steroidhaltigen Chemotherapie verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Dosisanpassungen während der Behandlung:
• -Therapieeinleitung
• -Erste Infusion: Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
• -Weitere Infusionen: Weitere Infusionen von MabThera können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann.
• +Therapieeinleitung allgemein
• +Erste Infusion bei erwachsenen Patienten:
• +Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
• +Weitere Infusionen bei erwachsenen Patienten: Weitere Infusionen von MabThera können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann.
• -Alternative Verabreichung von darauf folgenden Infusionen mit einer Konzentration von 4 mg/ml in einem Volumen von 250 ml über 120 Minuten:
• +Alternative Verabreichung von darauffolgenden Infusionen mit einer Konzentration von 4 mg/ml in einem Volumen von 250 ml über 120 Minuten:
• -In einer Dosisfindungsstudie bei einer weniger therapieresistenten Patientenpopulation, die nicht auf eine Vorbehandlung mit DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs) angesprochen hatte, erwies sich die Behandlung mit 2 x 500 mg pro Zyklus als ähnlich wirksam wie 2x 1'000 mg (gemäss dem Endpunkt ACR20). Dosen von weniger als 2 x 500 mg pro Zyklus wurden nicht untersucht.
• +In einer Dosisfindungsstudie bei einer weniger therapieresistenten Patientenpopulation, die nicht auf eine Vorbehandlung mit DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs) angesprochen hatte, erwies sich die Behandlung mit 2x 500 mg pro Zyklus als ähnlich wirksam wie 2x 1'000 mg (gemäss dem Endpunkt ACR20). Dosen von weniger als 2x 500 mg pro Zyklus wurden nicht untersucht.
• -Die Anwendung von MabThera wird bei Methotrexat-naiven Patienten nicht empfohlen, da ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht bewiesen wurde.
• -ANCA-assoziierte Vaskulitis
• +Die Anwendung von MabThera wird bei Methotrexatnaiven Patienten nicht empfohlen, da ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht bewiesen wurde.
• +ANCA-assoziierte Vaskulitis (GPA/MPA) bei Erwachsenen
• -Die empfohlene Dosierung von MabThera zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche, verabreicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während 4 Wochen.
• -Zur Behandlung der schweren Symptome einer Vaskulitis wird in Kombination mit MabThera die Verabreichung von täglich 1'000 mg Methylprednisolon intravenös während 1 bis 3 Tagen empfohlen, gefolgt von 1 mg/kg Körpergewicht/Tag oralem Prednison (maximal 80 mg/Tag und entsprechend dem klinischen Bedarf so rasch wie möglich auszuschleichen), während und nach der Behandlung mit MabThera.
• +Induktion einer Remission bei Erwachsenen
• +Die empfohlene Dosierung von MabThera zur Remissionsinduktionstherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerer, aktiver GPA oder MPA beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich als i.v.-Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen verabreicht. Zur Behandlung der schweren Symptome einer Vaskulitis wird in Kombination mit MabThera die Verabreichung von täglich 1'000 mg Methylprednisolon intravenös während 1 bis 3 Tagen empfohlen, gefolgt von 1 mg/kg Körpergewicht/Tag oralem Prednison (maximal 80 mg/Tag und entsprechend dem klinischen Bedarf so rasch wie möglich auszuschleichen), während und nach der Behandlung mit MabThera.
• +Erhaltungstherapie bei Erwachsenen
• +Nach Induktion einer Remission mit MabThera darf eine Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit GPA und MPA frühestens 16 Wochen nach der letzten Infusion von MabThera eingeleitet werden.
• +Nach Induktion einer Remission mit anderen Standard-Immunsuppressiva sollte eine Erhaltungstherapie mit MabThera innerhalb von 4 Wochen nach der Krankheitsremission eingeleitet werden.
• +Eine allfällige Kortikosteroidbegleittherapie sollte nach klinischem Ermessen ausgeschlichen werden.
• +MabThera ist in zwei intravenösen Infusionen zu je 500 mg im Abstand von zwei Wochen zu verabreichen, gefolgt von je einer intravenösen Infusion von 500 mg nach 6, 12 und 18 Monaten und danach bei Bedarf alle 6 Monate gemäss klinischer Beurteilung.
• +Pemphigus vulgaris (PV) beim Erwachsenen
• +Die empfohlene Dosierung von MabThera zur Behandlung eines Pemphigus vulgaris beträgt 1'000 mg mittels intravenöser Infusion, gefolgt von einer zweiten intravenösen Infusion von 1'000 mg zwei Wochen später, in Kombination mit einer ausschleichenden Glukokortikoid Therapie.
• +Bei erwachsenen Patienten mit PV wird während und nach der Behandlung mit MabThera, falls erforderlich, eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (PCP) gemäss lokalen klinischen Empfehlungen empfohlen.
• +Erhaltungstherapie
• +Eine intravenöse Erhaltungsinfusion von 500 mg ist nach 12 und 18 Monaten sowie danach bei Bedarf alle 6 Monate gemäss klinischer Beurteilung zu verabreichen. Die Gabe von Kortikosteroiden ist gemäss den lokalen Richtlinien und nach ärztlich-klinischem Ermessen auszuschleichen.
• +Behandlung von Rückfällen
• +Für den Fall eines Rückfalls können Patienten 1'000 mg intravenös erhalten. Das medizinische Fachpersonal sollte auf Basis einer klinischen Bewertung auch in Erwägung ziehen, die Glukokortikoid -Dosis des Patienten wiederaufzunehmen oder zu erhöhen.
• +Nachfolgende Infusionen dürfen frühestens 16 Wochen nach der vorhergehenden Infusion verabreicht werden.
• +
• -Die Anwendung und Sicherheit von MabThera bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.
• -
• +Non-Hodgkin-Lymphom
• +Prämedikation
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera bei pädiatrischen Patienten ≥6 Monate bis < 18 Jahre ist nur in den Indikationen nicht vorbehandeltes fortgeschrittenes, CD20-positives, DLBCL/BL/BAL/BLL nachgewiesen. Für Kinder unter 3 Jahren sind nur klinische Daten von einem einzigen Patienten verfügbar. Die Dosierungsempfehlungen für Kinder im Alter von 6 Monaten bis 3 Jahren basieren auf den simulierten pharmakokinetischen Daten aus einem Populations-PK-Modell (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +MabThera sollte bei pädiatrischen Patienten mit CD20-positivem, diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom im Alter von < 6 Monaten nicht angewendet werden (siehe «Klinische Wirksamkeit» «CD20+ DLBCL/BL/BAL/BLL bei pädiatrischen Patienten»).
• +Bei pädiatrischen Patienten mit einem Non-Hodgkin-Lymphom sollte eine Prämedikation mit Paracetamol und einem H1-Antihistaminikum (= Diphenhydramin oder ein Äquivalent) 30 bis 60 Minuten vor Beginn der Infusion mit MabThera angewendet werden. Zusätzlich sollte Prednison wie in Tabelle 1 beschrieben gegeben werden.
• +Bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem, CD20-positivem, DLBCL/BL/BAL/BLL, sollte MabThera in Kombination mit einer systemischen Lymphom Malin B (LMB)-Chemotherapie (siehe Tabellen 1 und 2) angewendet werden. Die empfohlene Dosis von MabThera beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche, angewendet als intravenöse Infusion. Ausser in Abhängigkeit der Körperoberfläche sind keine Dosisanpassungen von MabThera erforderlich.
• +Tabelle 1: Dosierung von MabThera bei pädiatrischen Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom
• +Zyklus Behandlungstag Anwendungsdetails
• +Vorphase (COP) Keine Anwendung von MabThera -
• +Induktionsphase 1 (COPDAM1) Tag -2 (entsprechend Tag 6 der Vorphase) 1. Infusion von MabThera Während der ersten Induktionsphase wird Prednison als Teil der Chemotherapie angewendet und ist vor MabThera anzuwenden.
• +Tag 1 2. Infusion von MabThera MabThera wird 48 Stunden nach der ersten Infusion von MabThera angewendet.
• +Induktionsphase 2 (COPDAM2) Tag -2 3. Infusion von MabThera In der zweiten Induktionsphase wird Prednison nicht zeitgleich mit MabThera angewendet.
• +Tag 1 4. Infusion von MabThera MabThera wird 48 Stunden nach der dritten Infusion von MabThera angewendet.
• +Konsolidierungsphase 1 (CYM/CYVE) Tag 1 5. Infusion von MabThera Prednison wird nicht zeitgleich mit MabThera angewendet.
• +Konsolidierungsphase 2 (CYM/CYVE) Tag 1 6. Infusion von MabThera Prednison wird nicht zeitgleich mit MabThera angewendet.
• +Erhaltungsphase 1 (M1) Tag 25 bis 28 der Konsolidierungsphase 2 (CYVE) Keine Anwendung von MabThera Beginnt, wenn sich die peripheren Werte nach der zweiten Konsolidierungsphase erholt haben (CYVE) mit ANC > 1,0 x 109/l und Thrombozyten > 100 x 109/l
• +Erhaltungsphase 2 (M2) Tag 28 der Erhaltungsphase 1 (M1) Keine Anwendung von MabThera -
• +ANC (Absolute Neutrophil Count) = Absolute Neutrophilenzahl; COP = Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison; COPDAM = Cyclophosphamid, Vincristin, Prednisolon, Doxorubicin, Methotrexat; CYM = CYtarabin (Aracytin, Ara-C), Methotrexat; CYVE = CYtarabin (Aracytin, Ara-C), VEposid (VP16)
• +
• +Tabelle 2: Behandlungsplan für pädiatrische Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom: Gleichzeitige Chemotherapie mit MabThera
• +Behandlungsplan Stadium der Patienten Anwendungsdetails
• +Gruppe B Stadium III mit hohem LDH-Spiegel (> N x 2), Stadium IV ZNS-negativ Vorphase gefolgt von 4 Phasen: 2 Induktionsphasen (COPADM) mit HDMTX 3 g/m2 und 2 Konsolidierungsphasen (CYM)
• +Gruppe C Gruppe C1: BAL ZNS-negativ, Stadium IV & BAL ZNS-positiv und CSF-negativ Vorphase gefolgt von 6 Phasen: 2 Induktionsphasen (COPADM) mit HDMTX 8 g/m², 2 Konsolidierungsphasen (CYVE) und 2 Erhaltungsphasen (M1 und M2)
• +Gruppe C3: BAL CSF-positiv, Stadium IV CSF-positiv
• +Aufeinanderfolgende Phasen sollten durchgeführt werden, sobald die Blutwerte sich erholt haben und der Zustand des Patienten es erlaubt, mit Ausnahme der Erhaltungsphasen, die in 28-tägigen Intervallen durchgeführt werden.
• +BAL = Burkitt-Leukämie (reife B-Zell akute lymphatische Leukämie); CSF = Zerebrospinalflüssigkeit; ZNS = zentrales Nervensystem; HDMTX = hochdosiertes Methotrexat; LDH = Laktatdehydrogenase
• +
• +Erste Infusion:
• +Die empfohlene initiale Infusionsrate beträgt 0,5 mg/kg/h (maximal 50 mg/h); wenn keine Überempfindlichkeit oder infusionsbedingte Reaktionen auftreten, kann diese alle 30 Minuten um 0,5 mg/kg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h erhöht werden.
• +Weitere Infusionen:
• +Nachfolgende Dosen von MabThera können mit einer initialen Infusionsrate von 1 mg/kg/h (maximal 50 mg/h) angewendet werden; diese kann alle 30 Minuten um 1 mg/kg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h erhöht werden.
• +ANCA-assoziierte Vaskulitis (GPA/MPA)
• +Die klinischen Daten für Kinder und Jugendliche mit ANCA-assoziierter Vaskulitis sind limitiert. Für Kinder unter 6 Jahren liegen keine klinischen Daten vor. Die Dosierungsempfehlungen für Kinder zwischen 2 und 6 Jahren basieren auf simulierten pharmakokinetischen Daten aus einem PK/PD-Modell.
• +Prämedikation
• +Vor der ersten i.v.-Infusion von MabThera wird bei pädiatrischen Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis oder mikroskopischer Polyangiitis zur Behandlung von schweren Symptomen einer Vaskulitis Methylprednisolon i.v. über einen Zeitraum von 3 Tagen in einer Dosierung von 30 mg/kg/Tag (nicht mehr als 1 g/Tag) verabreicht. Gemäss klinischem Ermessen können bis zu 3 zusätzliche Tagesdosen von 30 mg/kg Methylprednisolon i.v. verabreicht werden, entsprechend maximal 6 Tagesdosen.
• +Nach Beendigung der Verabreichung von Methylprednisolon i.v. soll den Patienten orales Prednison 1 mg/kg/Tag (nicht mehr als 60 mg/Tag) verabreicht und nach Möglichkeit bis Monat 6 auf 0.2 mg/kg/Tag (max. 10 mg/Tag) ausgeschlichen werden.
• +Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis (GPA/MPA) wird bei Bedarf während und nach der Behandlung mit MabThera eine Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PCP)-Prophylaxe empfohlen.
• +Induktion einer Remission
• +Die empfohlene Dosierung von MabThera zur Remissionsinduktionstherapie bei pädiatrischen Patienten mit schwerer, aktiver GPA oder MPA beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich als i.v.-Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen verabreicht.
• +MabThera sollte bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren mit schwerer, aktiver GPA oder MPA nicht angewendet werden, da die Möglichkeit einer unzureichenden Immunantwort gegenüber Kinderimpfungen gegen häufige, durch Impfungen vermeidbare Kinderkrankheiten (z.B. Masern, Mumps, Röteln und Poliomyelitis) besteht (siehe «Klinische Wirksamkeit» «Schwere aktiver ANCA-assoziierte Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) (Wegenersche Granulomatose) und mikroskopischer Polyangiitis (MPA)) bei pädiatrischen Patienten»).
• +Alle Indikationen
• +
• -Infusionsbedingte Reaktionen bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten waren vergleichbar mit denjenigen, die bei RA Patienten beobachtet worden sind.
• +Infusionsbedingte Reaktionen bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis sowie Pemphigus vulgaris waren vergleichbar mit denjenigen, die bei Patienten mit RA beobachtet worden sind.
• -Die Sicherheit einer Immunisierung mit Impfstoffen, insbesondere mit Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit MabThera wurde nicht untersucht. Ob eine primäre humorale Antwort auf Impfstoffe möglich ist, wurde ebenfalls nicht untersucht.
• +Die Sicherheit einer Immunisierung mit Impfstoffen, insbesondere mit Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit MabThera wurde nicht untersucht. Ob eine primäre humorale Antwort auf Impfstoffe möglich ist, wurde ebenfalls nicht untersucht. Es wird empfohlen, nach Möglichkeit vor Therapiebeginn mit MabThera alle Immunisierungen in Übereinstimmung mit den gegenwärtigen Richtlinien auf den aktuellen Stand zu bringen.
• -Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit MabThera behandelt werden. Schwere virale Infektionen, bei denen es sich entweder um Neuinfektionen oder die Reaktivierung bzw. Exazerbation von Infektionen handelte und die vereinzelt fatal verliefen, sind unter der Therapie mit Rituximab gemeldet worden. Die Mehrzahl der Patienten hatte Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Beispiele solch schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes-zoster, Herpes-simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.
• +Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit MabThera behandelt werden. Schwere virale Infektionen, bei denen es sich entweder um Neuinfektionen oder die Reaktivierung bzw. Exazerbation von Infektionen handelte und die vereinzelt fatal verliefen, sind unter der Therapie mit Rituximab gemeldet worden. Die Mehrzahl der Patienten hatte Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Beispiele solcher schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes-zoster, Herpes-simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.
• -Patienten mit rheumatoider Arthritis & ANCA-assoziierter Vaskulitis
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera für die Behandlung von anderen Autoimmunerkrankungen als der rheumatoiden Arthritis und der ANCA-assoziierten Vaskulitis wurden nicht untersucht.
• -Vor Beginn der Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis sollte ein Elektrokardiogramm durchgeführt werden.
• +Pädiatrische Patienten
• +Für Patienten unter 3 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Für weitere Informationen siehe «Klinische Wirksamkeit» «CD20+ DLBCL/BL/BAL/BLL bei pädiatrischen Patienten»).
• +Non-Hodgkin Lymphom bei Kindern 6 Monate bis < 3 Jahre
• +Bei Kindern 6 Monate bis < 3 Jahre, welche eine Behandlung mit Rituximab erhielten (n=6), wurden drei Sepsis Grad 4 und ein Grad 4 Steven-Johnson-Syndrom erfasst. Zudem hatten alle 6 Patienten ein schwerwiegendes Ereignis, darunter eine Sepsis, ein Steven-Johnson-Syndrom und ein Tumorlysesyndrom.
• +Patienten mit rheumatoider Arthritis & ANCA-assoziierter Vaskulitis und Pemphigus vulgaris
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera für die Behandlung von anderen Autoimmunerkrankungen als der rheumatoiden Arthritis, der ANCA-assoziierten Vaskulitis und dem Pemphigus vulgaris wurden nicht untersucht. Vor Beginn der Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis sollte ein Elektrokardiogramm durchgeführt werden.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera für die Behandlung anderer Autoimmunkrankheiten als rheumatoide Arthritis wurde nicht untersucht.
• +Natriumgehalt
• -In Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie am Affen wurden keine Schäden beim Foeten festgestellt. Bei Neugeborenen von Muttertieren, die während der Schwangerschaft gegenüber MabThera exponiert wurden, wurden B-Zell depletierte Populationen in der postnatalen Phase festgestellt. Studien über B-Zell-Populationen in menschlichen Neugeborenen nach maternaler Exposition gegenüber MabThera wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine hinreichenden und gut kontrollierten Daten zur Anwendung bei Schwangeren, aber bei einigen Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Rituximab erhalten hatten, wurden eine vorübergehende B-Zelldepletion und Lymphozytopenie festgestellt. Aus diesen Gründen darf MabThera nicht bei Schwangeren verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• +Tierexperimentelle Studien haben keine Reproduktionstoxizität gezeigt, jedoch wurden bei Neugeborenen B-Zell depletierte Populationen festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Studien über B-Zell-Populationen in menschlichen Neugeborenen nach maternaler Exposition gegenüber MabThera wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine hinreichenden und gut kontrollierten Daten zur Anwendung bei Schwangeren, aber bei einigen Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Rituximab erhalten hatten, wurden eine vorübergehende B-Zelldepletion und Lymphozytopenie festgestellt. Aus diesen Gründen darf MabThera nicht bei Schwangeren verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• -Es ist nicht bekannt, ob Rituximab in die Muttermilch übertritt. Da jedoch mütterliche IgG in die Milch übertreten und MabThera in der Milch von stillenden Affenweibchen nachgewiesen wurde, sollten Frauen nicht stillen, wenn sie mit MabThera behandelt werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Rituximab in die Muttermilch übertritt. Da jedoch mütterliche IgG in die Milch übertreten und tierexperimentell gezeigt wurde, dass Rituximab in die Milch übertritt (siehe «Präklinische Daten»), sollten Frauen nicht stillen, wenn sie mit MabThera behandelt werden.
• +Fertilität
• +Es liegen keine klinischen Daten mit Rituximab zur Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien mit Rituximab ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• +
• -Erfahrungen aus klinischen Studien bei NHL
• -Die Häufigkeiten der bei einer MabThera-Monotherapie oder der Kombination mit einer Chemotherapie berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind im Folgenden zusammengefasst. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb einer jeden Häufigkeitsgruppe in absteigender Reihenfolge des Schweregrads aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aller Schweregrade in der folgenden Liste basieren auf Daten aus Studien mit etwa 2'300 Patienten, in welchen MabThera als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wurde.
• +Erfahrungen aus klinischen Studien bei Erwachsenen mit NHL und CLL
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Das Gesamtsicherheitsprofil von MabThera beim Non-Hodgkin-Lymphom und bei der chronischen lymphatischen Leukämie basiert auf Patientendaten aus klinischen Studien und aus der Überwachung nach der Markteinführung. Diese Patienten wurden mit MabThera als Monotherapie (in Form einer Induktionstherapie oder einer Erhaltungstherapie nach einer Induktionstherapie) oder in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt.
• +Die am meisten beobachteten Nebenwirkungen waren bei Patienten, die MabThera erhielten, IRR, die bei den meisten Patienten während der ersten Infusion auftraten. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nimmt mit weiteren Infusionen deutlich ab und betrug nach der achten Verabreichung von MabThera weniger als 1 %.
• +In klinischen Studien traten Infektionen (vorwiegend bakterielle und virale Infektionen) bei ungefähr 30 - 55 % der Patienten mit einem NHL und bei 30 - 50 % der Patienten mit CLL auf.
• +Die am meisten berichteten oder beobachteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren:
• +·IRR (einschliesslich Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Tumorlysesyndrom), siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +·Infektionen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +·Kardiovaskuläre Ereignisse, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Weitere berichtete schwerwiegende Nebenwirkungen schlossen eine Hepatitis-B-Reaktivierung sowie PML ein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aller Schweregrade in der folgenden Liste basieren auf Daten aus Studien mit rund 2300 erwachsenen und 309 pädiatrischen Patienten, in welchen MabThera als Mono-/Erhaltungstherapie oder in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wurde.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb einer jeden Häufigkeitsgruppe in absteigender Reihenfolge des Schweregrads aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die Nebenwirkungen, die nur während der Überwachung nach der Markteinführung identifiziert wurden und für die daher keine Häufigkeiten berechnet werden konnten, sind unter «nicht bekannt» gelistet.
• -Sehr häufig: Bakterielle Infekte, virale Infekte, Bronchitis.
• -Häufig: Sepsis, Pneumonie, febriler Infekt, Herpes zoster, Atemwegsinfekt, Mykosen, Infekte unbekannter Ätiologie, Sinusitis, Hepatitis B.
• -Einzelfälle von Zytomegalieinfektion, Herpesinfektion, JC Virus assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hepatitis C, fulminante Hepatitis.
• +Sehr häufig: Bakterielle Infektionen, virale Infektionen, +Bronchitis.
• +Häufig: Sepsis, +Pneumonie, +febrile Infektion, +Herpes zoster, +Infektion des Respirationstrakts, Pilzinfektionen, Infektionen unbekannter Genese, +akute Bronchitis, +Sinusitis, Hepatitis B1.
• +Selten: Schwerwiegende Virusinfektion2 einschliesslich Zytomegalieinfektion, Herpesinfektion, Hepatitis C und fulminante Hepatitis, Pneumocystis jirovecii.
• +Sehr selten: progressive multifokale Leukoenzephalopathien (PML, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt: neutropenische Infektion*, Harnwegsinfektionen*.
• -Sehr häufig: Neutropenie (eventuell verlängert und/oder verzögert einsetzend nach Abschluss eines Behandlungszyklus), Leukopenie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie.
• -Häufig: Anämie, Panzytopenie, Granulozytopenie.
• +Sehr häufig: Neutropenie (eventuell verlängert und/oder verzögert nach Abschluss eines Behandlungszyklus), Leukopenie, +febrile Neutropenie, +Thrombozytopenie.
• +Häufig: Anämie, +Panzytopenie, +Granulozytopenie.
• +Sehr selten: Vorübergehender Anstieg der IgM-Serumspiegel3.
• +Nicht bekannt: Späte Neutropenie3, Hämatotoxizität*.
• +
• -Sehr häufig: Angioödem, Abfall des IgG-Spiegels.
• +Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen4, Angioödem, Abfall IgG Spiegel.
• -Sehr selten: Vaskulitis.
• -Einzelfälle von Serumkrankheit-ähnlichen Reaktionen.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hyperurikämie, Hyperglykämie, Gewichtsabnahme, erhöhte LDH, Hypokalzämie.
• +Selten: Anaphylaxie.
• +Sehr selten: Tumorlysesyndrom, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom4, Serumkrankheit.
• +Nicht bekannt: Infusionsbedingte akute reversible Thrombozytopenie4.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Hyperurikämie, Hyperglykämie, Gewichtsverlust, peripheres Ödem, Gesichtsödem, erhöhte LDH Werte, Hypokalzämie.
• -Häufig: Parästhesie, Hypoästhesie, Unruhe, Schlaflosigkeit, Vasodilatation, Schwindel, Angststörungen.
• -Gelegentlich: Dysgeusie.
• -Einzelfälle: periphere Neuropathie, sensorische Störungen, Fazialisparese.
• +Häufig: Parästhesie, Hypästhesie, Erregung, Schlaflosigkeit, Vasodilatation, Schwindel, Angstgefühle.
• +Gelegentlich: Störung der Geschmacksempfindung.
• +Sehr selten: Periphere Neuropathie, Gesichtsnervenlähmung5.
• +Nicht bekannt: Kraniale Neuropathie, sensorische Störungen, Verlust anderer Sinne5.
• -Häufig: Lakrimationsstörungen, Konjunktivitis.
• -Einzelfälle von schwerem Sehverlust.
• +Häufig: Störung der Tränenbildung, Konjunktivitis.
• +Sehr selten: Schwerer Sehverlust5.
• -Einzelfälle von Hörverlust.
• +Nicht bekannt: Gehörverlust5.
• -Häufig: Myokardinfarkt, Arrhythmie, Vorhofflimmern, Tachykardie, Herzinsuffizienz.
• -Gelegentlich: linksventrikuläre Insuffizienz, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Bradykardie.
• +Häufig: +Myokardinfarkt4, 6, Arrhythmie, +Vorhofflimmern, Tachykardie, +Herzerkrankung.
• +Gelegentlich: +linksventrikuläres Versagen, +supraventrikuläre Tachykardie, +ventrikuläre Tachykardie, +Angina, +Myokardischämie, Bradykardie.
• +Selten: Schwere Herzerkrankungen4, 6.
• +Sehr selten: Herzinsuffizienz4, 6.
• +Sehr selten: Vaskulitis (vorwiegend kutan), leukozytoklastische Vaskulitis.
• -Häufig: Bronchospasmus, Schmerzen im Brustraum, Dyspnoe, Husten, Rhinitis.
• -Gelegentlich: Asthma, Bronchiolitis obliterans, respiratorische Insuffizienz, Hypoxie.
• -Selten: Lungenödem.
• -Sehr selten: Todesfälle durch Atemversagen.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankungen, einige davon mit tödlichem Ausgang.
• +Häufig: Bronchospasmus4, Atemwegserkrankung, Schmerzen in der Brust, Dyspnoe, vermehrtes Husten, Rhinitis.
• +Gelegentlich: Asthma, Bronchiolitis obliterans, Lungenerkrankung, Hypoxie.
• +Selten: Lungenödem, Interstitielle Lungenerkrankung7.
• +Sehr selten: Respiratorische Insuffizienz4.
• +Nicht bekannt: Lungeninfiltrate.
• -Häufig: Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerz, Dysphagie, Stomatitis, Verstopfung, Dyspepsie, Anorexie, Rachenreizung.
• +Häufig: Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Dysphagie, Stomatitis, Obstipation, Dyspepsie, Anorexie, Rachenreizung.
• -Einzelfälle von gastrointestinaler Perforation oder Obstruktion.
• -Leber- und der Gallenerkrankungen
• +Sehr selten: Magen-Darm-Perforation oder Obstruktion7.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Pruritus, Hautausschlag, Alopezie.
• -Häufig: Urtikaria, Alopezie, Schwitzen, Nachtschweiss.
• -Einzelfälle von Hauterkrankungen wie zum Beispiel schwere bullöse Hautreaktionen, einschliesslich tödlicher Fälle von toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).
• +Sehr häufig: Pruritus, Exanthem, +Alopezie.
• +Häufig: Urtikaria, Schwitzen, Nachtschweiss, +Hauterkrankungen.
• +Sehr selten: Schwere bullöse Hautreaktionen, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) 7.
• -Häufig: Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerz, Hals-/Nackenschmerz, Schmerz.
• +Häufig: Hypertonie, Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen.
• -Sehr selten: Akute Niereninsuffizienz (in Zusammenhang mit Tumorlysesyndrom).
• +Sehr selten: Nierenversagen (in Zusammenhang mit Tumorlysesyndrom)4.
• -Sehr häufig: Fieber (48,3%), Schüttelfrost (31,3%), Asthenie, Kopfschmerz.
• -Häufig: Müdigkeit, Zittern, Tumorschmerzen, Rötungen, Unwohlsein, Erkältungssyndrom, peripheres Ödem, faziales Ödem.
• +Sehr häufig: Fieber, Schüttelfrost, Asthenie, Kopfschmerzen.
• +Häufig: Tumorschmerzen, Zittern, Rötungen, Unwohlsein, Erkältungserscheinungen, +Fatigue, +Frösteln, +Multiorganversagen4, peripheres Ödem, faziales Ödem.
• -Erfahrungen aus klinischen Studien in der rheumatoiden Arthritis und bei ANCA-assoziierter Vaskulitis
• +Für die Berechnung der Häufigkeiten der Nebenwirkungen wurden alle Schweregrade (von leicht bis schwerwiegend) berücksichtigt, ausser bei den mit «+» gekennzeichneten Nebenwirkungen. Bei diesen basiert die Berechnung der Häufigkeiten nur auf den schwerwiegenden Reaktionen (≥ Grad 3 der Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute [NCI]). Nur die höchste Häufigkeit, die in einer Studie beobachtet wurde, ist gelistet.
• +1 einschliesslich Reaktivierung und primärer Infektionen, die Häufigkeitsangabe beruht auf dem R-FC-Arm bei rezidivierender/refraktärer CLL
• +2 Siehe auch unten, Abschnitt «Infektionen»
• +3 Siehe auch unten, Abschnitt «Hämatologische Nebenwirkungen»
• +4 Siehe auch unten, Abschnitt «Infusionsbedingte Reaktionen». Seltene Todesfälle wurden berichtet
• +5 Anzeichen und Symptome kranialer Neuropathie. Trat zu verschiedenen Zeitpunkten bis zu einigen Monaten nach Beendigung der MabThera Therapie auf
• +6 Beobachtet vor allem bei Patienten mit vorausgegangenen kardialen Problemen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie, und waren meistens mit IRR verbunden
• +7 Einschliesslich Todesfällen
• +* unerwünschte Ereignisse
• +Anzeichen und Symptome, die auf eine IRR hindeuten, wurden in klinischen Studien bei mehr als 50 % der Patienten berichtet und wurden vorwiegend während der ersten Infusion, gewöhnlich innerhalb der ersten zwei Stunden, beobachtet. Diese Symptome umfassen hauptsächlich Fieber, Schüttelfrost und Rigor. Weitere Symptome sind Rötungen, Angioödem, Bronchospasmus, Erbrechen, Übelkeit, Urtikaria/Exanthem, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Rachenreizung, Rhinitis, Pruritus, Schmerzen, Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie, Dyspnoe, Dyspepsie, Asthenie sowie die Symptome eines Tumorlysesyndroms. Schwere IRR (wie Bronchospasmus oder Hypotonie) traten in bis zu 12 % der Fälle auf.
• +Weitere Reaktionen, die in einigen Fällen berichtet wurden, waren Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Lungenödem und akute, reversible Thrombozytopenie. Eine Verschlimmerung vorbestehender Herzbeschwerden wie Angina pectoris oder Herzinsuffizienz sowie schwerwiegende Herzerkrankungen (Herzversagen, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern), Lungenödem, Multiorganversagen, Tumorlysesyndrom, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Nierenversagen und respiratorische Insuffizienz wurden berichtet. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nahm mit weiteren Infusionen deutlich ab und betrug nach dem achten Behandlungszyklus mit MabThera weniger als 1 %.
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• +Infektionen
• +MabThera führte bei 70 % - 80 % der Patienten zu einer B-Zell-Depletion, war aber nur bei einer Minderzahl von ihnen mit einer Abnahme der Immunglobuline im Serum verbunden.
• +Lokalisierte Candida Infektionen sowie Herpes zoster wurden in randomisierten klinischen Studien mit einer höheren Inzidenz im Behandlungsarm mit MabThera berichtet. Schwere Infektionen traten bei etwa 4 % der Patienten unter einer Monotherapie mit MabThera auf. Eine höhere Häufigkeit an Infektionen insgesamt, einschliesslich Grad 3 oder 4 Infektionen, wurde während der Erhaltungstherapie mit MabThera über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren gegenüber der Beobachtungsgruppe berichtet. Während des 2-jährigen Behandlungszeitraums trat keine kumulative Toxizität im Sinne von berichteten Infektionen auf. Zusätzlich wurden bei der Behandlung mit MabThera andere schwerwiegende Virusinfektionen, entweder neu auftretend, reaktiviert oder verschlimmert, von denen einige tödlich verliefen, berichtet. Die Mehrzahl der Patienten erhielt MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie oder als Teil einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Beispiele dieser schwerwiegenden Virusinfektionen sind Infektionen, die durch Herpesviren (Cytomegalievirus, Varicella-Zoster-Virus und Herpes-Simplex-Virus), das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) oder das Hepatitis-C-Virus verursacht wurden. In klinischen Prüfungen wurde auch über tödlich verlaufende Fälle einer PML berichtet, die nach Krankheitsprogression und Wiederbehandlung aufgetreten sind. Es wurden Fälle einer Hepatitis B Reaktivierung berichtet, die meistens bei Patienten auftraten, die MabThera in Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie erhalten haben. Bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL betrug die Häufigkeit des Auftretens einer Hepatitis-B-Infektion Grad 3/4 (Reaktivierung und primäre Infektion) 2 % bei R-FC gegenüber 0 % bei FC. Bei Patienten mit einem vorbestehenden Kaposi-Sarkom, und die MabThera ausgesetzt waren, wurde ein Fortschreiten des Kaposi-Sarkoms beobachtet. Diese Fälle traten ausserhalb der zugelassenen Indikationsbereiche und meistens bei HIV-positiven Patienten auf.
• +Hämatologische Nebenwirkungen
• +In klinischen Studien mit MabThera als 4-wöchige Monotherapie traten hämatologische Anomalien lediglich bei wenigen Patienten auf und waren üblicherweise leicht und reversibel. Schwere (Grad 3 und 4) Neutropenie wurde bei 4,2 % der Patienten, Anämie bei 1,1 % der Patienten und Thrombozytopenie bei 1,7 % der Patienten berichtet. Während der Erhaltungstherapie über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren mit MabThera wurden Leukopenien und Neutropenien in einer höheren Inzidenz (5 % gegenüber 2 %; Grad 3/4 bzw. 10 % gegenüber 4 %; Grad 3/4) als in der Beobachtungsgruppe berichtet. Die Inzidenz von Thrombozytopenien war niedrig (< 1 %, Grad 3/4) und es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. In Studien mit MabThera in Kombination mit Chemotherapie wurden während des Behandlungszyklus Grad 3/4 Leukopenien, Neutropenien und Panzytopenien im Allgemeinen mit einer höheren Frequenz gegenüber der Chemotherapiegruppe ohne MabThera berichtet (Leukopenien 88 % bei R-CHOP gegenüber 79 % bei CHOP, 23 % bei R-FC gegenüber 12 % bei FC sowie Neutropenien 24 % bei R-CVP gegenüber 14 % bei CVP; 97 % bei R-CHOP gegenüber 88 % bei CHOP, 30 % bei R-FC gegenüber 19 % bei FC bei nicht vorbehandelter CLL und Panzytopenien 3 % bei R-FC gegenüber 1 % bei FC bei nicht vorbehandelter CLL). Jedoch war das erhöhte Auftreten von Neutropenien bei Patienten, die mit MabThera und Chemotherapie behandelt worden sind, im Vergleich zu Patienten, die lediglich mit Chemotherapie behandelt worden sind, nicht mit einer höheren Inzidenz an Infektionen und parasitären Erkrankungen verbunden. In Studien bei nicht vorbehandelten Patienten und bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie wurde nach der Behandlung mit MabThera plus FC bei bis zu 25 % der mit R-FC behandelten Patienten eine Verlängerung der Neutropenien (definiert als Neutrophilenzahl, die zwischen Tag 24 und Tag 42 nach der letzten Dosis unter 1x109/l liegt) oder ein verzögertes Auftreten einer Neutropenie (definiert als Neutrophilenzahl unter 1x109/l nach Tag 42 nach der letzten Dosis bei Patienten ohne vorangegangene verlängerte Neutropenie oder bei Patienten, die sich vor Tag 42 wieder erholt hatten) beobachtet. Es wurde kein Unterschied in der Inzidenz von Anämien berichtet. Einige Fälle einer späten Neutropenie wurden mehr als 4 Wochen nach der letzten Infusion von MabThera berichtet. In der Studie zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit CLL hatten Patienten im Stadium Binet C im R-FC Behandlungsarm mehr unerwünschte Ereignisse als im FC Behandlungsarm (R-FC 83 % gegenüber FC 71 %). In der Studie zur Behandlung der rezidivierenden/refraktären CLL wurde bei 11 % der Patienten in der R-FC-Gruppe und bei 9 % in der FC-Gruppe eine Thrombozytopenie Grad 3/4 berichtet.
• +In Studien mit MabThera wurden bei Patienten mit Morbus Waldenström vorübergehende Anstiege der IgM Serumspiegel nach Behandlungsbeginn beobachtet, die möglicherweise im Zusammenhang mit einer Hyperviskosität und den damit verbundenen Symptomen stehen. Der vorübergehend angestiegene IgM Spiegel erreichte in der Regel innerhalb von 4 Monaten zumindest den Ausgangswert.
• +Kardiovaskuläre Nebenwirkungen
• +Kardiovaskuläre Reaktionen wurden bei 18,8 % der Patienten während klinischer Studien mit MabThera als Monotherapie berichtet. Die am häufigsten gemeldeten Ereignisse waren Hypotonie und Hypertonie. Fälle von Arrhythmien der Grade 3 oder 4 (einschliesslich ventrikulärer und supraventrikulärer Tachykardie) sowie Angina pectoris während der Infusion wurden berichtet. Während der Erhaltungstherapie war die Inzidenz von Herzerkrankungen der Grade 3 bis 4 bei Patienten, die mit MabThera behandelt wurden, vergleichbar zur Beobachtungsgruppe. Kardiale Ereignisse wurden als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (einschliesslich Vorhofflimmern, Myokardinfarkt, linksventrikuläres Versagen, Myokardischämie) bei 3 % der MabThera Patienten und bei < 1 % der Patienten in der Beobachtungsgruppe berichtet. In klinischen Studien zur Untersuchung von MabThera in Kombination mit Chemotherapie war die Inzidenz von Herzarrhythmien der Grade 3 und 4, vorwiegend supraventrikuläre Arrhythmien wie Tachykardien sowie Vorhofflattern und -flimmern, in der R-CHOP-Gruppe (14 Patienten, 6,9 %) höher als in der CHOP-Gruppe (3 Patienten, 1,5 %). Alle diese Arrhythmien traten entweder im Zusammenhang mit der Infusion von MabThera auf oder hingen mit prädisponierenden Faktoren wie Fieber, Infektion, akutem Myokardinfarkt oder vorbestehender respiratorischer oder kardiovaskulärer Erkrankung zusammen. Es wurden keine Unterschiede zwischen der R-CHOP-Gruppe und der CHOP-Gruppe in der Inzidenz anderer kardialer Ereignisse der Grade 3 und 4, einschliesslich Herzversagen, Myokarderkrankung oder Manifestation einer Koronararterienerkrankung, beobachtet. Die Gesamtinzidenz kardialer Erkrankungen der Grade 3 und 4 war bei CLL gering, sowohl in der Studie zur Erstlinienbehandlung der CLL (4 % bei R-FC, 3 % bei FC), als auch in der Studie zur Behandlung der rezidivierenden/refraktären CLL (4 % bei R-FC, 4 % bei FC).
• +Respiratorisches System
• +Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen, einige mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet.
• +Neurologische Erkrankungen
• +Während der Behandlungsperiode (in der Induktionsphase, bestehend aus bis zu 8 Behandlungszyklen mit R-CHOP) erlitten 4 Patienten (2 %) in der R-CHOP-Gruppe, alle mit kardiovaskulären Risikofaktoren, einen thromboembolischen zerebrovaskulären Zwischenfall während des ersten Behandlungszyklus. In der Inzidenz anderer thromboembolischer Ereignisse gab es keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Dagegen erlitten 3 Patienten (1,5 %) aus der CHOP-Gruppe zerebrovaskuläre Ereignisse, die alle während der Nachbeobachtungsphase auftraten. Die Gesamtinzidenz von Erkrankungen des Nervensystems der Grade 3 und 4 war bei CLL gering, sowohl in der Studie zur Erstlinienbehandlung der CLL (4 % bei R-FC, 4 % bei FC), als auch in der Studie zur Behandlung der rezidivierenden/refraktären CLL (3 % bei R-FC, 3 % bei FC).
• +Es sind Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) berichtet worden. Anzeichen und Symptome beinhalteten visuelle Störungen, Kopfschmerzen, Krämpfe und eine veränderte geistige Verfassung, mit oder ohne damit einhergehender Hypertonie. Die Diagnose einer PRES/RPLS erfordert eine Bestätigung durch eine bildgebende Aufnahme des Gehirns. In den berichteten Fällen lagen bestätigte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, darunter die Grunderkrankung des Patienten, Hypertonie, immunsuppressive Therapie und/oder Chemotherapie.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Eine Magen-Darm-Perforation, die in einigen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten beobachtet, die MabThera zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms erhielten. In der Mehrzahl dieser Fälle wurde MabThera mit einer Chemotherapie verabreicht.
• +IgG-Serumspiegel
• +In klinischen Studien zur Untersuchung von MabThera als Erhaltungstherapie bei rezidivierendem/refraktärem follikulärem Lymphom lagen die medianen IgG Serumspiegel sowohl in der Beobachtungs- als auch in der MabThera Gruppe nach der Induktionstherapie unter dem unteren Normalwert (LLN = Lower Limit of Normal) (< 7 g/l). In der Beobachtungsgruppe stieg der mediane IgG Serumspiegel nachfolgend auf Werte oberhalb des LLN an, in der MabThera Gruppe blieb er jedoch stabil. Der Anteil von Patienten mit IgG-Serumspiegeln unterhalb des LLN betrug in der MabThera Gruppe während des 2 jährigen Behandlungszeitraumes ungefähr 60 %, während er in der Beobachtungsgruppe abnahm (36 % nach 2 Jahren).
• +Wenige Fälle einer Hypogammaglobulinämie wurden bei Kindern und Jugendlichen, die mit MabThera behandelt wurden, in der Spontanberichterstattung und in der Literatur beobachtet. In einigen Fällen war diese schwer und erforderte eine langfristige Substitutionstherapie mit Immunglobulinen. Die Folgen einer langfristigen B-Zell-Depletion bei Kindern und Jugendlichen sind nicht bekannt.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige Fälle davon mit tödlichem Ausgang, sind sehr selten berichtet worden.
• +Patientensubpopulationen - MabThera Monotherapie
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre):
• +Die Inzidenz der Nebenwirkungen insgesamt (alle Schweregrade) war bei älteren Patienten und bei jüngeren Patienten (< 65 Jahre) ähnlich; dasselbe gilt auch für Nebenwirkungen der Grade 3/4.
• +Hohe Tumorlast
• +Patienten mit hoher Tumorlast litten häufiger an Nebenwirkungen der Grade 3/4 als Patienten mit geringerer Tumorlast (25,6 % gegenüber 15,4 %). Die Inzidenz von Nebenwirkungen aller Schweregrade war in diesen beiden Gruppen ähnlich.
• +Erneute Behandlung
• +Der Prozentsatz an Patienten, die bei Wiederaufnahme der Therapie mit MabThera über Nebenwirkungen berichteten, war ähnlich dem Prozentsatz erstbehandelter Patienten (Nebenwirkungen aller Schweregrade und der Grade 3/4).
• +Patientensubpopulation – MabThera Kombinationstherapie mit einer CVP oder CHOP Chemotherapie
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Bei nicht vorbehandelter oder rezidivierender/refraktärer CLL war die Häufigkeit des Auftretens von unerwünschten Ereignissen des Blut- und Lymphsystems der Grade 3 und 4 bei älteren Patienten höher als bei jüngeren Patienten (< 65 Jahre).
• +Erfahrungen aus klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten mit DLBCL/BL/BAL/BLL
• +Insgesamt erhielten 309 pädiatrische Patienten MabThera und wurden in die Population der Sicherheitsanalyse eingeschlossen.
• +Das Sicherheitsprofil von MabThera bei pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren) mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem CD20-positivem DLBCL/BL/BAL/BLL stimmt insgesamt in Art, Erscheinungsform und Schweregrad mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten mit NHL und CLL überein. Die zusätzliche Gabe von MabThera zur Chemotherapie führte, verglichen mit Chemotherapie allein, zu einem erhöhten Risiko bestimmter Ereignisse, darunter Infektionen (einschliesslich Sepsis) («siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erfahrungen aus klinischen Studien bei Erwachsenen mit Arthritis bzw. ANCA-assoziierter Vaskulitis
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera bei pädiatrischen Patienten ist nicht geprüft worden. Bei mit MabThera behandelten pädiatrischen Patienten wurde Hypogammaglobulinämie festgestellt; bei einigen Fällen war sie schwer und erforderte eine längerdauernde Substitutionsbehandlung mit Immunglobulinen. Die Folgen eines Langzeitmangels an B-Lymphozyten bei pädiatrischen Patienten sind nicht bekannt.
• +Sehr selten: Hypogammaglobulinämie (IgM, IgG und/oder IgA im unteren Normbereich).
• +Nicht bekannt: toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).
• -Untersuchungen
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Erfahrungen aus klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten mit schwerer, aktiver GPA oder MPA
• +Das Sicherheitsprofil von MabThera bei pädiatrischen GPA- oder MPA-Patienten stimmte nach Typ, Art und Schweregrad mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten in den zugelassenen Autoimmunindikationen, einschliesslich GPA oder MPA, überein.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten
• +Infusionsbedingte Reaktionen
• +In der klinischen Prüfung mit Kindern und Jugendlichen mit GPA oder MPA wurden die berichteten IRR überwiegend während der ersten Infusion beobachtet (8 Patienten [32 %]) und nahmen im Laufe der Zeit mit der Anzahl der nachfolgenden Infusionen von MabThera ab (20 % bei der zweiten Infusion, 12 % bei der dritten Infusion und 8 % bei der vierten Infusion). Die häufigsten während der Phase der Induktion einer Remission berichteten IRR-Symptome waren: Kopfschmerzen, Ausschlag, Rhinorrhö und Fieber (8 % für jedes Symptom). Die beobachteten IRR-Symptome waren vergleichbar mit den bekannten Symptomen, die bei erwachsenen mit MabThera behandelten Patienten mit GPA oder MPA. Die Mehrheit der IRR war von Grad 1 und Grad 2, es gab zwei nicht-schwerwiegende IRR von Grad 3 und es wurden keine IRR von Grad 4 oder 5 berichtet. Eine schwerwiegende IRR von Grad 2 (generalisiertes Ödem, das sich unter der Behandlung zurückbildete) wurde bei einem Patienten berichtet.
• +Infektionen
• +In der klinischen Prüfung mit pädiatrischen Patienten mit schwerer, aktiver GPA und MPA waren 91 % der berichteten Infektionen nicht schwerwiegend und 90 % waren leicht bis mässig.
• +Die häufigsten Infektionen in der Gesamtphase waren: Infektionen der oberen Atemwege (48 %), Influenza (24 %), Konjunktivitis (20 %), Nasopharyngitis (20 %), Infektionen der unteren Atemwege (16 %), Sinusitis (16 %), virale URTI (16 %), Ohrinfektion (12 %), Gastroenteritis (12 %), Pharyngitis (12 %) und Harnwegsinfektion (12 %). Schwerwiegende Infektionen wurden bei 7 Patienten (28 %) berichtet und schlossen die folgenden, am häufigsten berichteten Ereignisse ein: Influenza (2 Patienten [8 %]) und Infektionen der unteren Atemwege (2 Patienten [8 %]).
• +Malignome
• +In der klinischen Prüfung mit pädiatrischen Patienten wurden keine Malignome bei einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 54 Monaten berichtet.
• +Hypogammaglobulinämie
• +Bei erwachsenen und bei pädiatrischen Patienten mit GPA und MPA, die mit MabThera behandelt wurden, wurde eine Hypogammaglobulinämie (IgA, IgG oder IgM unter dem unteren Normalwert) beobachtet.
• +Bei mit MabThera behandelten pädiatrischen Patienten wurde Hypogammaglobulinämien festgestellt; bei einigen Fällen war sie schwer und erforderte eine längerdauernde Substitutionsbehandlung mit Immunglobulinen. Die Folgen eines Langzeitmangels an B-Lymphozyten bei pädiatrischen Patienten sind nicht bekannt.
• +In der klinischen Prüfung mit pädiatrischen Patienten wurde während der gesamten Studiendauer bei 3/25 (12 %) Patienten ein Hypogammaglobulinämie-Ereignis berichtet, 18 Patienten (72 %) hatten langanhaltend (definiert als Ig-Spiegel unter dem unteren Normalwert über mindestens 4 Monate) niedrige IgG-Spiegel (davon hatten 15 Patienten auch langanhaltend niedrige IgM-Spiegel). Drei Patienten erhielten eine Behandlung mit intravenösem Immunglobulin (i.v.-IG). Basierend auf begrenzten Daten kann keine fundierte Schlussfolgerung gezogen werden, ob langanhaltend niedriges IgG und IgM bei diesen Patienten zu einem erhöhten Risiko für schwerwiegende Infektionen geführt hat.
• +Immunogenität
• +Insgesamt entwickelten 4/25 Patienten (16 %) während der gesamten Studiendauer Antikörper gegen den Wirkstoff von MabThera (anti-drug antibodies, ADAs). Begrenzte Daten zeigen, dass bei den Nebenwirkungen bei ADA-positiven Patienten kein Trend beobachtet wurde.
• +Es gab keinen sichtbaren Trend oder negative Auswirkungen des Vorhandenseins von ADA auf die Sicherheit oder Wirksamkeit in klinischen Prüfungen mit pädiatrischen Patienten mit GPA und MPA.
• +Erfahrungen aus klinischen Studien mit Pemphigus vulgaris beim Erwachsenen
• +Das Sicherheitsprofil von MabThera bei Patienten mit PV stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei anderen zugelassenen Autoimmunindikationen (RA, GPA/MPA) überein.
• +Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• +Zu den in Tabelle 3 dargestellten Nebenwirkungen gehören unerwünschte Ereignisse, die bei mit MabThera behandelten Patienten mit PV mit einer Rate von ≥5 % auftraten, mit einer absoluten Differenz der Inzidenz von ≥2 % zwischen der mit MabThera behandelten Gruppe und der mit der Standarddosis Prednison behandelten Gruppe bis Monat 24. Kein Patient wurde aufgrund von Nebenwirkungen aus der Studie ausgeschlossen.
• +Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten mit Pemphigus vulgaris, die in der PV-Studie 1 (bis Monat 24) und der PV-Studie 2 (bis Woche 52) mit MabThera behandelt wurden
• +MedDRA Systemorganklasse Sehr häufig Häufig
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektionen der oberen Atemwege Herpesvirus-Infektion Herpes zoster Herpes simplex Konjunktivitis Nasopharyngitis Orale Candidose Harnwegsinfektion
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Hautpapillom
• +Psychiatrische Erkrankungen Persistierend depressive Erkrankung Schwere Depression Reizbarkeit
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Schwindel
• +Herzerkrankungen Tachykardie
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Oberbauchschmerzen
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Alopezie Pruritus Urtikaria Erkrankungen der Haut
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Schmerzen des Bewegungsapparats Arthralgie Rückenschmerzen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fatigue Asthenie Fieber
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Infusionsbedingte Reaktionen*
• +* Infusionsbedingte Reaktionen in der PV-Studie 1 schlossen Symptome ein, die nach jeder Infusion bei der darauf folgenden, vorgesehenen Untersuchung berichtet wurden und Nebenwirkungen, die am Tag der Infusion oder am Tag danach auftraten. Die häufigsten Symptome/bevorzugten Begriffe infusionsbedingter Reaktionen in der PV-Studie 1 schlossen Kopfschmerzen, Schüttelfrost, hohen Blutdruck, Übelkeit, Asthenie und Schmerzen ein. Die häufigsten Symptome/bevorzugten Begriffe infusionsbedingter Reaktionen in der PV-Studie 2 schlossen Dyspnoe, Erythem, Hyperhidrosis, Flush/Hitzewallung, Hypotonie/niedrigen Blutdruck und Ausschlag/Ausschlag mit Juckreiz ein.
• +
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei erwachsenen Patienten mit Pemphigus vulgaris
• +Infusionsbedingte Reaktionen
• +In der PV Studie 1 (ML22196) waren infusionsbedingte Reaktionen häufig (58 %). Fast alle infusionsbedingten Reaktionen waren leicht bis mässig. Der Anteil an Patienten, bei denen infusionsbedingte Reaktionen auftraten, betrug nach der ersten Infusion 29 % (11 Patienten), nach der zweiten Infusion 40 % (15 Patienten), nach der dritten Infusion 13 % (5 Patienten) und nach der vierten Infusion 10 % (4 Patienten). Es wurden keine Patienten wegen infusionsbedingter Reaktionen von der Behandlung ausgeschlossen. Die Symptome der infusionsbedingten Reaktionen waren in Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Patienten mit RA und GPA/MPA auftraten.
• +In der PV-Studie 2 (WA29330) traten IRR primär bei der ersten Infusion auf und die Häufigkeit der IRR nahm mit den nachfolgenden Infusionen ab: Bei 17,9 %, 4,5 %, 3 % und 3 % der Patienten traten IRR nach der ersten, zweiten, dritten und vierten Infusion auf. Bei 11/15 Patienten, die mindestens eine IRR hatten, waren die IRR von Grad 1 oder 2. Bei 4/15 Patienten wurden IRR von Grad ≥3 berichtet, die zu einem Abbruch der Behandlung mit MabThera führten. Bei drei dieser vier Patienten kam es zu schwerwiegenden (lebensbedrohlichen) IRR. Schwerwiegende IRR traten bei der ersten (2 Patienten) oder zweiten (1 Patient) Infusion auf und klangen nach symptomatischer Behandlung ab.
• +Infektionen
• +In der PV-Studie 1 traten bei 14 Patienten (37 %) in der Gruppe mit MabThera behandlungsbedingte Infektionen auf, im Vergleich zu 15 Patienten (42 %) in der Gruppe mit der Standarddosierung von Prednison. Die häufigsten Infektionen in der Gruppe mit MabThera waren Herpes simplex- und zoster-Infektionen, Bronchitis, Harnwegsinfektion, Pilzinfektion und Konjunktivitis. Bei 3 Patienten (8 %) in der Gruppe mit MabThera traten insgesamt 5 schwerwiegende Infektionen auf (Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, infektiöse Thrombose, intervertebrale Diszitis, Lungenentzündung, Staphylokokken-Sepsis) und bei einem Patienten (3 %) in der Gruppe mit der Standarddosierung von Prednison trat eine schwerwiegende Infektion auf (Pneumocystis jirovecii-Pneumonie).
• +In der PV-Studie 2 traten bei 42 Patienten (62,7 %) im Arm mit MabThera Infektionen auf. Die häufigsten Infektionen in der Gruppe mit MabThera waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, orale Candidose und Harnwegsinfektionen. Bei sechs Patienten (9 %) im Arm mit MabThera traten schwerwiegende Infektionen auf.
• +Laborwertveränderungen
• +In der PV-Studie 2 wurde im Arm mit MabThera nach der Infusion sehr häufig eine vorübergehende Abnahme der Lymphozytenzahl, ausgelöst durch eine Abnahme der peripheren T-Zell-Populationen, sowie eine vorübergehende Abnahme des Phosphor-Spiegels beobachtet. Es wurde angenommen, dass dies durch die intravenöse Infusion der Methylprednisolon-Prämedikation induziert wurde.
• +In der PV-Studie 2 wurden häufig niedrige IgG-Spiegel und sehr häufig niedrige IgM-Spiegel beobachtet. Jedoch gab es keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender Infektionen nach dem Auftreten niedriger IgG- oder IgM-Werte.
• -Bei RA-Patienten und bei ANCA-assoziierter Vaskulitis wurden Hypogammaglobulinämien (IgM, IgG oder IgA unterhalb des Normbereichs) beobachtet.
• +Bei Patienten mit RA sowie mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wurden Hypogammaglobulinämien (IgM, IgG oder IgA unterhalb des Normbereichs) beobachtet.
• +Immunogenität
• +In den klinischen Studien über 12-18 Monate wurden insgesamt 19/34 (56 %) mit MabThera behandelte Patienten mit PV positiv auf ADA getestet. Die klinische Relevanz der Bildung von ADA bei mit MabThera behandelten Patienten mit PV ist unklar.
• +
• -Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
• +Nach Markteinführung wurde über 5 Fälle einer Überdosierung mit MabThera berichtet. In 3 dieser Fälle wurde kein unerwünschtes Ereignis berichtet, in 2 Fällen wurden unerwünschte Ereignisse berichtet. Dies waren grippeähnliche Symptome bei einer Dosierung von 1,8 g Rituximab sowie ein tödliches Atemversagen bei einer Dosierung von 2 g Rituximab.
• -Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom
• +Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom bei erwachsenen Patienten
• -Ein signifikanter Nutzen der Erhaltungstherapie mit MabThera wurde auch bei den sekundären Endpunkten ereignisfreies Überleben (Event-free survival, EFS) und Gesamtansprechrate (Overall response rate, ORR) festgestellt (siehe unten, Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Übersicht über die Wirksamkeitsergebnisse bei Anwendung von MabThera als Erhaltungstherapie vs. Beobachtung
• +Ein signifikanter Nutzen der Erhaltungstherapie mit MabThera wurde auch bei den sekundären Endpunkten ereignisfreies Überleben (Event-free survival, EFS) und Gesamtansprechrate (Overall response rate, ORR) festgestellt (siehe unten, Tabelle 4+5).
• +Tabelle 4: Übersicht über die Wirksamkeitsergebnisse bei Anwendung von MabThera als Erhaltungstherapie vs. Beobachtung (nach 2 Jahren)
• -median EFS 37.8 NE 0.54 (0.43, 0.69) <0.0001
• +median EFS 37.8 Monate NE 0.54 (0.43, 0.69) <0.0001
• -ORR 219/398 (55%) 288/389 (74%) – <0.00015
• +ORR 219/398 (55%) 288/389 (74%) - <0.00015
• +NE: zum Zeitpunkt des klinischen Cut-offs nicht erreicht
• +Tabelle 5: Übersicht über die Wirksamkeitsergebnisse bei Anwendung von MabThera als Erhaltungstherapie vs. Beobachtung (nach 6 Jahren)
• +
• -median PFS 49 NE 0.58 (0.48. 0.69) <0.0001
• -median EFS 48 NE 0.61 (0.51, 0.72) <0.0001
• +median PFS 49 Monate NE 0.58 (0.48. 0.69) <0.0001
• +median EFS 48 Monate NE 0.61 (0.51, 0.72) <0.0001
• -ORR 309/509 (61%) 395/500 (74%) – <0.0001
• +ORR 309/509 (61%) 395/500 (74%) - <0.0001
• +NE: zum Zeitpunkt des klinischen Cut-offs nicht erreicht
• +
• -Tabelle 2: Induktionsphase (31 Monate mediane Beobachtungsdauer)
• +Die abschliessende Auswertung zur Wirksamkeit schloss alle in beiden Studienabschnitten randomisierten Patienten ein. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 31 Monaten der in der Induktionsphase randomisierten Patienten verbesserte R-CHOP die Prognose der Patienten mit rezidivierendem/refraktärem follikulärem Lymphom gegenüber CHOP signifikant (siehe Tabelle 6).
• +Tabelle 6: Induktionsphase (31 Monate mediane Beobachtungsdauer)
• -Die mediane Zeitspanne bis zur erneuten Lymphomtherapie war unter der Erhaltungstherapie mit MabThera signifikant länger als unter alleiniger Nachbeobachtung (38,8 Monate gegenüber 20,1 Monaten, p <0,0001, Log-Rank-Test). Das Risiko, eine erneute Behandlung einleiten zu müssen, wurde um 50% verringert (95%-CI: 30%-64%). Bei Patienten, die während der Induktionstherapie als bestes Ansprechen eine vollständige bzw. eine unbestätigte vollständige Response (CR/CRu) erreicht hatten, verlängerte die Erhaltungstherapie mit MabThera die mediane Dauer des krankheitsfreien Überlebens (disease-free survival, DFS) gegenüber der Nachbeobachtung signifikant (53,7 gegenüber 16,5 Monaten, p= 0,0003, Log-Rank-Test) (siehe unten, Tabelle 3). Das Rezidivrisiko bei Patienten mit vollständiger Response wurde um 67% verringert (95%-CI: 39%-82%).
• -Tabelle 3: Erhaltungsphase (28 Monate mediane Beobachtungsdauer)
• +Die mediane Zeitspanne bis zur erneuten Lymphomtherapie war unter der Erhaltungstherapie mit MabThera signifikant länger als unter alleiniger Nachbeobachtung (38,8 Monate gegenüber 20,1 Monaten, p <0,0001, Log-Rank-Test). Das Risiko, eine erneute Behandlung einleiten zu müssen, wurde um 50% verringert (95%-CI: 30%-64%). Bei Patienten, die während der Induktionstherapie als bestes Ansprechen eine vollständige bzw. eine unbestätigte vollständige Response (CR/CRu) erreicht hatten, verlängerte die Erhaltungstherapie mit MabThera die mediane Dauer des krankheitsfreien Überlebens (disease-free survival, DFS) gegenüber der Nachbeobachtung signifikant (53,7 gegenüber 16,5 Monaten, p= 0,0003, Log-Rank-Test) (siehe unten, Tabelle 7). Das Rezidivrisiko bei Patienten mit vollständiger Response wurde um 67% verringert (95%-CI: 39%-82%).
• +Tabelle 7: Erhaltungsphase (28 Monate mediane Beobachtungsdauer)
• -NR: nicht erreicht;
• -a= nur zutreffend für Patienten, die eine CR erzielt hatten
• -Diffuses grosszelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom
• +NR: nicht erreicht; a= nur zutreffend für Patienten, die eine CR erzielt hatten
• +Diffuses grosszelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom bei erwachsenen Patienten
• -Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
• +Chronische lymphatische Leukämie (CLL) bei erwachsenen Patienten
• +CD20-positive DLBCL/BL/BAL/BLL bei pädiatrischen Patienten
• +Eine multizentrische, offene randomisierte Studie zur Lymphom Malin-B-(LMB)-Chemotherapie (Kortikosteroide, Vincristin, Cyclophosphamid, hochdosiertes Methotrexat, Cytarabin, Doxorubicin, Etoposid und intrathekale Therapie mit Dreifach-Kombination [Methotrexat/Cytarabin/Kortikosteroid]) allein oder in Kombination mit MabThera wurde bei pädiatrischen Patienten mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem, CD20-positivem DLBCL/BL/BAL/BLL durchgeführt. Das fortgeschrittene Stadium ist definiert als Stadium III mit erhöhtem LDH-Wert («B-hoch»), [LDH > als das Zweifache des institutionellen oberen Grenzwertes für Erwachsene (> N x 2)] oder jedes Stadium IV oder BAL. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder eine LMB-Chemotherapie oder sechs intravenöse Infusionen von MabThera in einer Dosierung von 375 mg/m² KOF in Kombination mit LMB-Chemotherapie (zwei während jeder der zwei Induktionsphasen und eine während jeder der zwei Konsolidierungsphasen) gemäss dem LMB-Schema.
• +Insgesamt wurden 328 randomisierte Patienten in zwei Behandlungsarmen – LMB (LMB-Chemotherapie) und R-LMB (LMB-Chemotherapie plus MabThera) – in die Wirksamkeitsanalysen einbezogen, wobei ein Patient im Alter unter 3 Jahren MabThera in Kombination mit LMB-Chemotherapie erhielt.
• +Die beiden Behandlungsarme, LMB (LMB-Chemotherapie) und R-LMB (LMB-Chemotherapie mit MabThera), waren in Bezug auf die Baseline-Charakteristika ausgeglichen. Das mediane Alter der Patienten betrug 7 Jahre im LMB-Arm bzw. 8 Jahre im R-LMB-Arm. Etwa die Hälfte der Patienten war in Gruppe B (50,6 % im LMB-Arm und 49,4 % im R-LMB-Arm), 39,6 % in Gruppe C1 in beiden Armen und in der Gruppe C3 9,8 % im LMB-Arm und 11,0 % im R-LMB-Arm. Basierend auf der Stadieneinteilung nach Murphy hatten die meisten Patienten entweder BL im Stadium III (45,7 % im LMB-Arm und 43,3 % im R-LMB-Arm) oder BAL, ZNS-negativ (21,3 % im LMB-Arm und 24,4 % im R-LMB-Arm). Weniger als die Hälfte der Patienten (45,1 % in beiden Armen) hatte eine Beteiligung des Knochenmarks, und bei den meisten Patienten (72,6 % im LMB-Arm und 73,2 % im R-LMB-Arm) lag keine ZNS-Beteiligung vor. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS), wobei ein Ereignis definiert war als Auftreten einer progressiven Erkrankung, eines Rezidivs, eines zweiten Malignoms, des Todes jedweder Ursache oder dem Nicht-Ansprechen, belegt durch Nachweis lebender Zellen in Residuen nach der zweiten CYVE-Phase, was auch immer als Erstes eintritt. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und CR (complete remission – vollständige Remission).
• +Zum Zeitpunkt der präspezifizierten Interimsanalyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 1 Jahr wurde bezüglich des primären Endpunkts (EFS) eine klinisch relevante Verbesserung beobachtet, mit 1-Jahres-Schätzungen von 94,2 % (95 % KI, 88,5 % – 97,2 %) im R-LMB-Arm vs. 81,5 % (95 % KI, 73,0 % – 87,8 %) im LMB-Arm und einer angepassten Cox HR 0,33 (95 % KI, 0,14 – 0,79). Gemäss der Empfehlung des IDMC (independent data monitoring committee - unabhängiges Datenüberwachungskomitee) wurde die Randomisierung auf Basis dieses Ergebnisses gestoppt und die Patienten im LMB-Arm durften in den Arm mit MabThera wechseln.
• +Primäre Wirksamkeitsanalysen wurden bei 328 randomisierten Patienten (ITT-Population) mit einer medianen Nachbeobachtung von 3,1 Jahren durchgeführt. Die primäre Wirksamkeitsanalyse ergab einen EFS-Benefit für MabThera zusätzlich zur LMB-Chemotherapie gegenüber der alleinigen LMB-Chemotherapie. Die 3-Jahres-EFS-Raten betrugen 82,3 % (95% KI: 75,7 %, 87,5 %) für die alleinige Chemotherapie (LMB-Arm; N = 164) mit 28 Ereignissen und 93,9 % (95% KI: 89,1 %, 96,7 %) für MabThera plus Chemotherapie (R-LMB Arm; N = 164) mit 10 Ereignissen; die adjustierte Cox-HR betrug 0,32 (90% KI: 0,17, 0,58) mit einem einseitigen Log-Rank-Test-p-Wert von 0,0006. Die Cox-Regressionsanalyse war adjustiert nach nationaler Gruppe, Histologie und Behandlungsgruppe.
• +Zum Zeitpunkt der primären Wirksamkeitsanalysen stellten sich die Ergebnisse für den sekundären Endpunkt des Gesamtüberlebens (OS) wie folgt dar: Die 3-Jahres-OS-Raten betrugen 87,3 % (95% KI: 81,2 %, 91,6 %) bzw. 95,1 % (95% KI: 90,5 %, 97,5 %) im LMB- und R-LMB-Behandlungsarm, wobei im LMB-Arm 20 Todesfälle zu verzeichnen waren und im R-LMB-Arm 8 (adjustierte Cox-HR: 0,36 [95% KI: 0,16–0,81]).
• -In allen drei Studien bewirkte die Therapie mit 2x 1'000 mg Rituximab gegenüber einer Behandlung mit Methotrexat allein einen signifikanten Anstieg des Anteils derjenigen Patienten, die eine Verbesserung ihres ACR-Wertes um mindestens 20% erfuhren (siehe unten, Tabelle 4). Die therapeutische Wirkung fiel bei allen Patienten ähnlich aus und war unabhängig von Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Rasse, Anzahl Vorbehandlungen oder Krankheitsstatus.
• +In allen drei Studien bewirkte die Therapie mit 2x 1'000 mg Rituximab gegenüber einer Behandlung mit Methotrexat allein einen signifikanten Anstieg des Anteils derjenigen Patienten, die eine Verbesserung ihres ACR-Wertes um mindestens 20% erfuhren (siehe unten, Tabelle 8). Die therapeutische Wirkung fiel bei allen Patienten ähnlich aus und war unabhängig von Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Rasse, Anzahl Vorbehandlungen oder Krankheitsstatus.
• -Tabelle 4: Vergleich der ACR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)
• +Tabelle 8: Vergleich der ACR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)
• -Studie 3 (WA16291)2 N= 40 RF-positive Patienten N= 40 RF-positive Patienten -
• +Studie 3 (WA16291)2 N= 40 RF-positive Patienten N= 40 RF-positive Patienten -
• -Bei den mit MabThera behandelten Patienten ging der Messwert für die Krankheitsaktivität (DAS28) signifikant stärker zurück als bei Patienten, die mit Methotrexat allein behandelt wurden. Unter MabThera erzielten signifikant mehr Patienten eine moderate bis gute EULAR-Response als unter Methotrexat allein (siehe unten, Tabelle 5).
• -Tabelle 5: Vergleich der DAS- und EULAR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)
• +Bei den mit MabThera behandelten Patienten ging der Messwert für die Krankheitsaktivität (DAS28) signifikant stärker zurück als bei Patienten, die mit Methotrexat allein behandelt wurden. Unter MabThera erzielten signifikant mehr Patienten eine moderate bis gute EULAR-Response als unter Methotrexat allein (siehe unten, Tabelle 9).
• +Tabelle 9: Vergleich der DAS- und EULAR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)
• -EULAR-Response (%)
• +EULAR-Response (%) -
• -EULAR-Response
• +EULAR-Response -
• -Studie 3 (WA16291)2 N= 40 RF-positive Patienten N= 40 RF-positive Patienten -
• +Studie 3 (WA16291)2 N= 40 RF-positive Patienten N= 40 RF-positive Patienten -
• -EULAR-Response
• +EULAR-Response -
• -* p-Wert <0,0001. p-Werte für Studien 2 und 3 nicht berechnet.
• +* p-Wert <0,0001. p-Werte für Studien 2 und 3 nicht berechnet
• -In der Studie (WA17042), in welcher TNF-IR-Patienten MabThera zusammen mit Methotrexat erhielten, liessen in der 56. Woche die Patienten der Gruppe MabThera + Methotrexat eine signifikant geringere radiographische Progression erkennen als die Patienten der Gruppe, die lediglich Methotrexat erhalten hatte. Ausserdem kam es bei einem grösseren Anteil der Patienten, die mit MabThera behandelt wurden, bis zu 56 Wochen zu keiner weiteren Erosion (siehe unten, Tabelle 6).
• +In der Studie (WA17042), in welcher TNF-IR-Patienten MabThera zusammen mit Methotrexat erhielten, liessen in der 56. Woche die Patienten der Gruppe MabThera + Methotrexat eine signifikant geringere radiographische Progression erkennen als die Patienten der Gruppe, die lediglich Methotrexat erhalten hatte. Ausserdem kam es bei einem grösseren Anteil der Patienten, die mit MabThera behandelt wurden, bis zu 56 Wochen zu keiner weiteren Erosion (siehe unten, Tabelle 10).
• -Tabelle 6: Radiologische Resultate nach 1 Jahr in der Studie WA17042 (MITT-Population)
• +Tabelle 10: Radiologische Resultate nach 1 Jahr in der Studie WA17042 (MITT-Population)
• -Die mit MabThera behandelten Patienten gaben eine Verbesserung sämtlicher patientenbezogener Resultate (HAQ-DI-, FACIT-F- und SF-36-Fragebogen; siehe unten, Tabellen 7 und 8) an. Bei den mit MabThera behandelten Patienten wurde im Vergleich zu den Patienten, die Methotrexat allein erhielten, eine signifikante Verringerung des Indexes für Behinderung (HAQ-DI) und Ermüdung (FACIT-F) beobachtet, während sich in den Kategorien körperliche und geistige Gesundheit des SF-36-Fragebogens eine Verbesserung zeigte.
• -Tabelle 7: Gesundheitsfragebogen Short Form Health Survey (SF-36): Durchschnittliche Verbesserung der Ausgangswerte bis zur 24. Woche nach Kategorien
• +Die mit MabThera behandelten Patienten gaben eine Verbesserung sämtlicher patientenbezogener Resultate (HAQ-DI-, FACIT-F- und SF-36-Fragebogen; siehe unten, Tabellen 11 und 12) an. Bei den mit MabThera behandelten Patienten wurde im Vergleich zu den Patienten, die Methotrexat allein erhielten, eine signifikante Verringerung des Indexes für Behinderung (HAQ-DI) und Ermüdung (FACIT-F) beobachtet, während sich in den Kategorien körperliche und geistige Gesundheit des SF-36-Fragebogens eine Verbesserung zeigte.
• +Tabelle 11: Gesundheitsfragebogen Short Form Health Survey (SF-36): Durchschnittliche Verbesserung der Ausgangswerte bis zur 24. Woche nach Kategorien
• -Tabelle 8: HAQ- und FACIT-F-Response in der 24. Woche von Studie 1 (WA17042)
• +Tabelle 12: HAQ- und FACIT-F-Response in der 24. Woche von Studie 1 (WA17042)
• -ANCA-assoziierte Vaskulitis
• +Schwere aktive ANCA-assoziierte Vaskulitis (GPA und MPA) bei erwachsenen Patienten
• -Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer vollständigen Remission nach 6 Monaten, definiert als ein Birmingham-Vaskulitis-Aktivitäts-Score für Wegener-Granulomatose (BVAS/WG) von 0 und abgesetzte Glukokortikoidtherapie. Die vordefinierte Non-Inferiority Grenze für den Behandlungsunterschied betrug 20%. Die Studie zeigte eine mindestens gleichwertige Wirksamkeit (non-inferiority) von MabThera gegenüber Cyclophosphamid hinsichtlich der vollständigen Remission nach 6 Monaten (siehe unten, Tabelle 9). Auf der Basis von historischen Kontrolldaten war zudem die Rate der vollständigen Remission im MabThera-Behandlungsarm signifikant höher als die geschätzte vollständige Remissionsrate bei Patienten mit schwerer ANCA-assoziierter Vaskulitis, die nicht oder nur mit Glukokortikoiden behandelt wurden.
• +Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer vollständigen Remission nach 6 Monaten, definiert als ein Birmingham-Vaskulitis-Aktivitäts-Score für Wegener-Granulomatose (BVAS/WG) von 0 und abgesetzte Glukokortikoidtherapie. Die vordefinierte Non-Inferiority Grenze für den Behandlungsunterschied betrug 20%. Die Studie zeigte eine mindestens gleichwertige Wirksamkeit (non-inferiority) von MabThera gegenüber Cyclophosphamid hinsichtlich der vollständigen Remission nach 6 Monaten (siehe unten, Tabelle 13). Auf der Basis von historischen Kontrolldaten war zudem die Rate der vollständigen Remission im MabThera-Behandlungsarm signifikant höher als die geschätzte vollständige Remissionsrate bei Patienten mit schwerer ANCA-assoziierter Vaskulitis, die nicht oder nur mit Glukokortikoiden behandelt wurden.
• -Tabelle 9: Anteil der Patienten, die eine vollständige Remission nach 6 Monaten erreichten (Intent-to-Treat-Population)
• +Tabelle 13: Anteil der Patienten, die eine vollständige Remission nach 6 Monaten erreichten (Intent-to-Treat-Population)
• +Schwere aktive ANCA-assoziierte Vaskulitis (GPA und MPA) bei pädiatrischen Patienten
• +Bei der Studie WA25615 (PePRS) handelte es sich um eine multizentrische, offene, einarmige, unkontrollierte Studie mit 25 pädiatrischen Patienten mit schwerer, aktiver GPA oder MPA. Das mediane Alter der Patienten in dieser Studie betrug 14 Jahre (Bereich: 6 – 17 Jahre) und die Mehrzahl der Patienten (20/25 [80 %]) war weiblich. Insgesamt hatten bei Behandlungsbeginn 19 Patienten (76 %) GPA und 6 Patienten (24%) MPA. Bei Studieneintritt hatten 18 Patienten (72 %) eine neu diagnostizierte Erkrankung (13 Patienten GPA und 5 Patienten MPA) und 7 Patienten hatten eine rezidivierende Erkrankung (6 Patienten GPA und 1 Patient MPA).
• +Das Studiendesign bestand aus einer initialen 6-monatigen Phase der Induktion einer Remission mit einer Nachbeobachtung von mindestens 18 Monaten bis zu insgesamt maximal 54 Monaten (4,5 Jahre). Die Patienten erhielten vor der ersten i.v.-Infusion von MabThera mindestens 3 Dosen i.v. Methylprednisolon (30 mg/kg/Tag, 1 g/Tag nicht überschreitend). Wenn klinisch indiziert, konnten zusätzliche tägliche Dosen (bis zu drei) von i.v. Methylprednisolon gegeben werden. Das Schema zur Induktion einer Remission bestand aus vier einmal wöchentlichen i.v.-Infusionen von MabThera in einer Dosis von 375 mg/m² KOF, an den Studientagen 1, 8, 15 und 22 in Kombination mit oralem Prednisolon oder Prednison mit 1 mg/kg/Tag (max. 60 mg/Tag), ausgeschlichen bis Monat 6 auf 0,2 mg/kg/Tag (max. 10 mg/Tag). Nach der Phase der Induktion einer Remission konnten Patienten ab Monat 6, nach Ermessen des Prüfarztes, nachfolgende Infusionen von MabThera erhalten, um die Remission nach PVAS (Pädiatrischer Vasculitis Activity Score) zu erhalten und die Krankheitsaktivität (einschliesslich progressiver Erkrankung oder Flare) zu kontrollieren oder eine erste Remission zu erreichen.
• +Bei allen 25 Patienten wurden alle i.v.-Infusionen der 6-monatigen Phase zur Induktion einer Remission angewendet. Insgesamt wurden 24 von 25 Patienten mindestens 18 Monate lang nachbeobachtet.
• +Ziel dieser Studie war die Bewertung von Sicherheit, PK-Parametern und Wirksamkeit von MabThera bei pädiatrischen Patienten mit GPA und MPA (≥2 bis < 18 Jahre). Die Wirksamkeitsanalyse war exploratorisch und wurde mittels des pädiatrischen Vasculitis Activity Scores (PVAS) bewertet (Tabelle 14).
• +Kumulative Glukokortikoid-Dosis (i.v. und oral) bis Monat 6:
• +In der Studie WA25615 erreichten 24 von 25 Patienten (96 %) bis Monat 6 ein Ausschleichen der oralen Glukokortikoide auf 0,2 mg/kg/Tag (maximal 10 mg/Tag) gemäss des im Prüfplan definierten Ausschleichschema der oralen Glukokortikoide.
• +Eine Verringerung des medianen oralen Glukokortikoid-Gesamtgebrauchs wurde von Woche 1 (median = 45 mg Dosis eines Prednison-Äquivalents [IQR: 35 – 60]) bis Monat 6 (median = 7,5 mg [IQR: 4 – 10]), beobachtet, welche anschliessend bis Monat 12 (median = 5 mg [IQR: 2 – 10]) und Monat 18 (median = 5 mg [IQR: 1 – 5]) beibehalten wurde.
• +Anschlussbehandlung
• +Die Anschlussbehandlung wurde in der Studie nicht spezifisch definiert, sondern erfolgte nach klinischem Ermessen und nach dem Ermessen des Prüfers und ist entsprechend heterogen.
• +Tabelle 14: Studie WA25615 (PePRS) – PVAS-Remission in Monat 1, 2, 4, 6, 12 und 18
• +Studienvisite Anzahl an Patienten mit Ansprechen in PVAS- Remission* (Ansprechrate [%]) n = 25 95 % KIα
• +Monat 1 0 0,0 %, 13,7 %
• +Monat 2 1 (4,0 %) 0,1 %, 20,4 %
• +Monat 4 5 (20,0 %) 6,8 %, 40,7 %
• +Monat 6 13 (52,0 %) 31,3 %, 72,2 %
• +Monat 12 18 (72,0 %) 50,6 %, 87,9 %
• +Monat 18 18 (72,0 %) 50,6 %, 87,9 %
• +*PVAS von 0 und einem erfolgten Ausschleichen der Glukokortikoide auf 0,2 mg/kg/Tag (maximal 10 mg/Tag) zum Zeitpunkt der Bewertung. α die Wirksamkeitsergebnisse sind exploratorisch und für diese Endpunkte wurde kein formaler statistischer Test durchgeführt. Die Behandlung mit MabThera (375 mg/m² x 4 Infusionen) bis zu Monat 6 war für alle Patienten gleich. Die Anschlussbehandlung nach Monat 6 lag im Ermessen des Prüfarztes.
• +
• +Pemphigus vulgaris des Erwachsenen
• +PV-Studie 1 (Studie ML22196)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera in Kombination mit einer kurzzeitigen, niedrig dosierten Behandlung mit Glukokortikoiden (Prednison) wurde bei Patienten mit neu diagnostiziertem, mässigem bis schwerem Pemphigus (74 Pemphigus vulgaris [PV] und 16 Pemphigus foliaceus [PF]) in dieser randomisierten, offenen, kontrollierten, multizentrischen Studie bewertet.
• +Die Patienten waren zwischen 19 und 79 Jahre alt und hatten keine vorherige Behandlung gegen Pemphigus erhalten. In der Population mit PV lag bei 5 (13 %) Patienten der Mabthera-Gruppe und bei 3 (8 %) Patienten der Gruppe mit Prednison-Standarddosierung eine mässige Erkrankung vor. Weiterhin lag bei 33 (87 %) Patienten der MabThera -Gruppe und bei 33 (92 %) Patienten der Gruppe mit Prednison -Standarddosierung eine schwere Erkrankung (definiert nach Harman-Kriterien) vor.
• +Die Patienten wurden nach vorliegender Baseline-Erkrankungsschwere stratifiziert (mässig oder schwer) und im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder einer Behandlung mit MabThera und niedrig dosiertem Prednison oder der Prednison-Standarddosierung zugeteilt. Patienten, die randomisiert der MabThera-Gruppe zugeteilt wurden, erhielten eine initiale intravenöse Infusion von 1'000 mg MabThera an Tag 1 der Studie, bei mässiger Erkrankung in Kombination mit 0,5 mg/kg/Tag oralem Prednison, ausgeschlichen über 3 Monate, oder bei schwerer Erkrankung 1 mg/kg/Tag orales Prednison, ausgeschlichen über 6 Monate. Die zweite intravenöse Infusion von 1'000 mg MabThera erfolgte an Tag 15 der Studie. Erhaltungsinfusionen von 500 mg MabThera wurden in den Monaten 12 und 18 gegeben. Patienten, die randomisiert der Gruppe mit Prednison-Standarddosierung zugeteilt wurden, erhielten bei mässiger Erkrankung eine Initialdosis von 1 mg/kg/Tag oralem Prednison, ausgeschlichen über 12 Monate, oder bei schwerer Erkrankung 1,5 mg/kg/Tag orales Prednison, ausgeschlichen über 18 Monate. Patienten in der MabThera-Gruppe, die einen Rückfall erlitten, konnten eine zusätzliche Infusion von 1'000 mg MabThera in Kombination mit einer erneut eingeleiteten oder erhöhten Dosis Prednison erhalten. Erhaltungsinfusionen und Infusionen bei Rückfall wurden frühestens 16 Wochen nach der vorhergehenden Infusion gegeben.
• +Das primäre Ziel der Studie war eine vollständige Remission (vollständige Epithelialisierung und Abwesenheit neuer und/oder bestehender Läsionen) in Monat 24 ohne Anwendung einer Behandlung mit Prednison für eine Dauer von zwei oder mehr Monaten (CRoff für ≥2 Monate).
• +Ergebnisse der PV-Studie 1
• +Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit von MabThera und niedrig dosiertem Prednison gegenüber einer Standarddosierung von Prednison zum Erreichen einer CRoff ≥2 Monate in Monat 24 bei Patienten mit PV (siehe Tabelle 15).
• +Tabelle 15: Prozentsatz der Patienten mit PV, die eine Komplettremission ohne Kortikosteroid-Therapie für zwei oder mehr Monate in Monat 24 erreichten (Intent-to-Treat-Population - PV)
• + Rituximab + Prednison n = 38 Prednison n = 36 p-Werta 95 % KIb
• +Anzahl an Patienten mit Ansprechen (Ansprechrate [%]) 34 (89,5 %) 10 (27,8 %) < 0,0001 61,7 % (38,4; 76,5)
• +a p-Wert resultiert aus dem Fisher Test mit mittlerer p-Korrektur b 95 % Konfidenzintervall ist korrigiertes Newcombe-Intervall
• +
• +PV-Studie 2 (Studie WA29330)
• +In einer randomisierten, doppelblinden, double-dummy, aktiv vergleichenden, multizentrischen Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera im Vergleich zu Mycophenolatmofetil (MMF) bei Patienten mit mässigem bis schwerem PV untersucht, die bei Studieneintritt 60 – 120 mg/Tag orales Prednison oder ein Äquivalent (1,0 – 1,5 mg/kg/Tag) erhielten. Die Patienten hatten eine bestätigte Diagnose eines PV innerhalb der letzten 24 Monate und den Nachweis einer mässigen bis schweren Erkrankung (definiert als ein Gesamt-PDAI [Pemphigus-Disease-Area-Index]-Activity Score von ≥15).
• +135 Patienten wurden randomisiert der Behandlung mit MabThera 1'000 mg an Tag 1, Tag 15, Woche 24 und Woche 26 oder mit oralem MMF 2 g/Tag über 52 Wochen in Kombination mit 60 oder 80 mg oralem Prednison zugeteilt, mit dem Ziel, bis Woche 24 auf 0 mg/Tag Prednison auszuschleichen.
• +Das primäre Wirksamkeitsziel dieser Studie bestand darin, die Wirksamkeit von MabThera im Vergleich zu MMF bezüglich des Erreichens einer anhaltenden vollständigen Remission in Woche 52 zu bewerten. Diese wurde definiert als Heilung der Läsionen ohne neu auftretende aktive Läsionen (d.h. ein PDAI-Activity Score von 0) ohne Anwendung von Kortikosteroiden und Aufrechterhalten dieses Ansprechens über mindestens 16 aufeinander folgende Wochen während der 52-wöchigen Behandlungszeit.
• +Ergebnisse der PV-Studie 2
• +Die Studie zeigte die Überlegenheit von MabThera gegenüber MMF in Kombination mit einer ausschleichenden Anwendung oraler Kortikosteroide, um bei PV-Patienten ohne Anwendung von Kortikosteroiden in Woche 52 eine vollständige Remission über ≥16 Wochen zu erreichen (Tabelle 16). Die Mehrheit der Patienten aus der mITT-Population wurde neu diagnostiziert (74 %) und 26 % der Patienten hatten eine vorbestehende Erkrankung und entsprechende Vortherapie (Dauer der Erkrankung ≥6 Monate).
• +Tabelle 16: Prozentsatz der PV-Patienten, die in Woche 52 ohne Kortikosteroidtherapie eine anhaltende vollständige Remission über ≥16 Wochen erreichten (modifizierte Intent-to-Treat-Population)
• + MabThera (n = 62) MMF (n = 63) Differenz (95%-KI) p-Wert
• +Anzahl der Patienten mit Ansprechen (Ansprechrate [%]) 25 (40,3 %) 6 (9,5 %) 30,80 % (14,70 %; 45,15 %) < 0,0001
• +Neu diagnostizierte Patienten 19 (39,6 %) 4 (9,1 %)
• +Patienten mit vorbestehender Erkrankung 6 (42,9 %) 2 (10,5 %)
• +MMF = Mycophenolatmofetil. KI = Konfidenzintervall. Neu diagnostizierte Patienten = Dauer der Erkrankung < 6 Monaten oder keine vorherige Behandlung des PV. Patienten mit vorbestehender Erkankung: Dauer der Erkrankung ≥6 Monate und vorherige Behandlung des PV. Der Cochran-Mantel-Haenszel-Test wird für den p-Wert verwendet.
• +
• +
• -Entfällt
• +MabThera wird intravenös verabreicht.
• -Leberfunktionsstörungen / Nierenfunktionsstörungen
• +Pädiatrische Patienten
• +Die PK-Charakteristika von MabThera bei pädiatrischen Patienten waren vergleichbar mit denen, die bei erwachsenen Patienten beobachtet wurden.
• +Leberfunktionsstörungen/Nierenfunktionsstörungen
• -Sicherheitspharmakologie
• -Mutagenität / Karzinogenität
• -Mutagenität und Karzinogenität von MabThera wurden nicht untersucht.
• +Genotoxizität/Kanzerogenität
• +Genotoxizität und Kanzerogenität von MabThera wurden nicht untersucht.
• -Studien über die Entwicklungstoxizität von Rituximab sind bei Javaneraffen durchgeführt worden. Diesen wurden Dosen von bis zu 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht Behandlung vom 20. bis 50. Trächtigkeitstag), ohne dass Hinweise auf eine von Rituximab herrührende foetale Toxizität beobachtet wurden. Allerdings wurde eine medikamentös bedingte, dosisabhängige B-Zell-Depletion in den lymphathischen Organen der Foeten beobachtet. Diese bestand auch nach der Geburt weiter und war mit einem Rückgang der IgG-Konzentration bei den betroffenen neugeborenen Tieren verbunden. Die B-Zell-Zahlen normalisierten sich bei diesen Tieren innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt und beeinträchtigten die Reaktion auf die Immunisierung nicht.
• +Studien über die Entwicklungstoxizität von Rituximab sind bei Javaneraffen durchgeführt worden. Diesen wurden Dosen von bis zu 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht Behandlung vom 20. bis 50. Trächtigkeitstag), ohne dass Hinweise auf eine von Rituximab herrührende foetale Toxizität beobachtet wurden. Allerdings wurde eine medikamentös bedingte, dosisabhängige B-Zell-Depletion in den lymphathischen Organen der Foeten beobachtet. Diese bestand auch nach der Geburt weiter und war mit einem Rückgang der IgG-Konzentration bei den betroffenen neugeborenen Tieren verbunden. Die B-Zell-Zahlen normalisierten sich bei diesen Tieren innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt und beeinträchtigten die Reaktion auf die Immunisierung nicht. Rituximab wurde in der Milch von stillenden Affenweibchen nachgewiesen.
• +Spezifische Studien zur Bestimmung der Wirkungen von Rituximab auf die Fertilität wurden nicht durchgeführt. In allgemeinen Studien zur Toxizität an Cynomolgus-Affen wurden keine schädlichen Wirkungen auf die Reproduktionsorgane von männlichen oder weiblichen Tieren beobachtet.
• -Die zubereitete Infusionslösung von MabThera in 0,9% Natriumchlorid-Lösung ist physikalisch und chemisch stabil während 30 Tagen bei 2-8 °C plus weitere 24 Stunden bei ≤ 30 °C. Die zubereitete Infusionslösung von MabThera in 5 % D-Glucose-Lösung ist physikalisch und chemisch stabil während 24 Stunden bei 2-8 °C plus weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur.
• -Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen nach der Zubereitung bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• +Die zubereitete Infusionslösung von MabThera in 0,9% Natriumchlorid-Lösung ist physikalisch und chemisch stabil während 30 Tagen bei 2-8°C plus weitere 24 Stunden bei ≤30°C. Die zubereitete Infusionslösung von MabThera in 5% D-Glucose-Lösung ist physikalisch und chemisch stabil während 24 Stunden bei 2-8°C plus weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur.
• +Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen nach der Zubereitung bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• -Durchstechflaschen im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Durchstechflaschen im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Juli 2020.
• +August 2021.