• -Wirkstoff: Nevirapinum.
• -Hilfsstoffe:
• -Tabletten: Lactosum monohydricum, Excip. pro compr.
• -Retardtabletten: Lactosum monohydricum, Excip. pro compr.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 Tablette enthält: Nevirapinum (wasserfrei) 200 mg.
• -1 Retardtablette enthält: Nevirapinum (wasserfrei) 400 mg.
• -
• +Wirkstoffe
• +Nevirapinum.
• +Hilfsstoffe
• +Tabletten: Lactose (als Monohydrat) 318 mg, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K25, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (entspricht 0.7 mg Natrium), Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
• +Retardtabletten: Lactose (als Monohydrat) 400 mg, Hypromellose, Eisenoxid E172, Magnesium stearat.
• +
• +
• -Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) oder solche, die vor Therapiebeginn einen ASAT- bzw. einen ALAT-Wert von mehr als das 5fache der oberen Grenzwerte aufweisen, sollten erst mit Viramune behandelt werden, nachdem diese Werte unterhalb des 5fachen oberen Grenzwertes stabilisiert worden sind.
• -Patienten, deren Serumspiegel an ASAT oder ALAT während einer Viramune-Behandlung mehr als das 5fache der Obergrenze des Normalbereiches aufwies und bei denen nach erneuter Gabe von Viramune schnell wieder abnorme Leberfunktionswerte auftraten, dürfen Viramune ebenfalls nicht weiter anwenden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) oder solche, die vor Therapiebeginn einen ASAT- bzw. einen ALAT-Wert von mehr als das 5fache der oberen Grenzwerte aufweisen, sollten erst mit Viramune behandelt werden, nachdem diese Werte unterhalb des 5fachen oberen Grenzwertes stabilisiert worden sind. Patienten, deren Serumspiegel an ASAT oder ALAT während einer Viramune-Behandlung mehr als das 5fache der Obergrenze des
• +Normalbereiches aufwies und bei denen nach erneuter Gabe von Viramune schnell wieder abnorme Leberfunktionswerte auftraten, dürfen Viramune ebenfalls nicht weiter anwenden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Insbesondere Frauen, einschliesslich Schwangeren, mit einer CD4-Zellzahl >250 Zellen/mm3, haben gegenüber Frauen mit niedrigerer CD4-Zellzahl ein deutlich (in Studien bis zu 12fach) erhöhtes Risiko für symptomatische, grösstenteils Hautausschlag-assoziierte hepatische unerwünschte Wirkungen. Diese können unter Umständen auch nach dem Absetzen von Nevirapin weiter fortschreiten. Vereinzelt sind auch fatale Fälle vorgekommen. Ein erhöhtes Risiko wurde ebenfalls bei Männern mit einer CD4-Zellzahl >400 Zellen/mm3 gegenüber solchen mit CD4-Zellzahl <400 Zellen/mm3 beobachtet (6,3% vs. bis 1,2% bei Männern mit einer CD4-Zellzahl <400 Zellen/mm3). Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Hepatitis, schwerwiegenden Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, müssen Viramune absetzen und sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen. Die Viramune-Behandlung sollte nach einer schweren hepatischen Reaktion, nach einer Haut- oder Überempfindlichkeitsreaktion nicht wieder aufgenommen werden.
• -Ausserdem muss die Dosierung, insbesondere die 14tägige tiefe Dosierung in der Einleitungsphase, strikt eingehalten werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• +Insbesondere Frauen, einschliesslich Schwangeren, mit einer CD4-Zellzahl > 250 Zellen/mm3, haben gegenüber Frauen mit niedrigerer CD4-Zellzahl ein deutlich (in Studien bis zu 12fach) erhöhtes Risiko für symptomatische, grösstenteils Hautausschlag-assoziierte hepatische unerwünschte Wirkungen. Diese können unter Umständen auch nach dem Absetzen von Nevirapin weiter fortschreiten. Vereinzelt sind auch fatale Fälle vorgekommen. Ein erhöhtes Risiko wurde ebenfalls bei Männern mit einer CD4-Zellzahl > 400 Zellen/mm3 gegenüber solchen mit CD4-Zellzahl < 400 Zellen/mm3 beobachtet (6,3% vs. bis 1,2% bei Männern mit einer CD4-Zellzahl < 400 Zellen/mm3). Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Hepatitis, schwerwiegenden
• +Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, müssen Viramune absetzen und sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen. Die Viramune-Behandlung sollte nach einer schweren hepatischen Reaktion, nach einer Haut- oder Überempfindlichkeitsreaktion nicht wiederaufgenommen werden.
• +Ausserdem muss die Dosierung, insbesondere die 14-tägige tiefe Dosierung in der Einleitungsphase, strikt eingehalten werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• -In seltenen Fällen wurde eine Rhabdomyolyse bei Patienten, die eine Haut- oder Leberreaktion im Zusammenhang mit Viramune entwickelten, beobachtet.
• +In seltenen Fällen wurde eine Rhabdomyolyse bei Patienten, die eine Hautoder Leberreaktion im Zusammenhang mit Viramune entwickelten, beobachtet.
• -Falls in der 14 tägigen Einleitungsphase mit Viramune Tabletten ein Hautausschlag auftritt, sollte die Viramune-Tagesdosis erst erhöht werden, wenn sich der Hautausschlag vollständig zurückgebildet hat. Bei Therapieunterbruch: siehe «Dosierung/Anwendung».
• -Bei Patienten mit einem Hautausschlag, welcher möglicherweise mit einer Viramune-Behandlung in Zusammenhang steht, sollten die Leberwerte ASAT und ALAT geprüft werden. Im Falle von mässig oder stark erhöhten Werten (ASAT oder ALAT >5× oberer Grenzwert) sollte Viramune permanent abgesetzt werden.
• -Die Anwendung von Nevirapin in höheren als den empfohlenen Dosierungen kann Häufigkeit und Schweregrad der Hautreaktionen steigern.
• +Falls in der 14 tägigen Einleitungsphase mit Viramune Tabletten ein Hautausschlag auftritt, sollte die Viramune-Tagesdosis erst erhöht werden, wenn sich der Hautausschlag vollständig zurückgebildet hat. Bei Therapieunterbruch: siehe «Dosierung/Anwendung». Bei Patienten mit einem Hautausschlag, welcher möglicherweise mit einer Viramune-Behandlung in Zusammenhang steht,
• +sollten die Leberwerte ASAT und ALAT geprüft werden. Im Falle von mässig oder stark erhöhten Werten (ASAT oder ALAT > 5x oberer Grenzwert) sollte Viramune permanent abgesetzt werden. Die Anwendung von Nevirapin in höheren als den empfohlenen Dosierungen kann Häufigkeit und Schweregrad der Hautreaktionen steigern.
• -Bei diesen Patienten darf die Behandlung mit Viramune nicht wieder aufgenommen werden.
• +Bei diesen Patienten darf die Behandlung mit Viramune nicht wiederaufgenommen werden.
• -Erhöhte ASAT oder ALAT Spiegel (>2,5× oberer Grenzwert) und/oder eine vorbestehende Hepatitis B oder C Infektion zu Beginn einer Nevirapin beinhaltenden antiretroviralen Therapie sind generell mit einem grösseren Risiko hepatischer Nebenwirkungen verbunden.
• -Anormale Leberfunktionen sind mit Viramune festgestellt worden, einige schon in den ersten Wochen der Therapie. Asymptomatische Erhöhungen der Leberenzyme wurden öfters beschrieben und sind nicht notwendigerweise eine Kontraindikation für Viramune. Asymptomatische gamma-GT Erhöhungen sind keine Kontraindikation für die Therapiefortsetzung.
• +Erhöhte ASAT oder ALAT Spiegel (> 2,5x oberer Grenzwert) und/oder eine vorbestehende Hepatitis B oder C Infektion zu Beginn einer Nevirapin beinhaltenden antiretroviralen Therapie sind generell mit einem grösseren Risiko hepatischer Nebenwirkungen verbunden. Anormale Leberfunktionen sind mit Viramune festgestellt worden, einige schon in den ersten Wochen der Therapie. Asymptomatische Erhöhungen der Leberenzyme wurden öfters beschrieben und sind nicht notwendigerweise eine Kontraindikation für Viramune. Asymptomatische gamma-GT Erhöhungen sind keine Kontraindikation für die Therapiefortsetzung.
• -Nach Beginn der Viramune-Behandlung: Viramune muss sofort abgesetzt werden, wenn die ASAT oder ALAT-Werte >5fach der Norm ansteigen. Sinken die Leberwerte auf die Ausgangswerte zurück und treten weder klinische Anzeichen oder Symptome einer Hepatitis noch andere auf organische Funktionsstörungen deutende Befunde auf, darf aufgrund jeweils vorzunehmender Einzelfallentscheidung die Viramune-Behandlung wieder aufgenommen werden.
• +Nach Beginn der Viramune-Behandlung: Viramune muss sofort abgesetzt werden, wenn die ASAT oder ALAT-Werte >5fach der Norm ansteigen. Sinken die Leberwerte auf die Ausgangswerte zurück und treten weder klinische Anzeichen oder Symptome einer Hepatitis noch andere auf organische Funktionsstörungen deutende Befunde auf, darf aufgrund jeweils vorzunehmender Einzelfallentscheidung die Viramune-Behandlung wiederaufgenommen werden.
• -Wenn die abnormen Leberwerte daraufhin rasch wieder auftreten, ist Viramune endgültig abzusetzen und darf nie wieder eingesetzt werden.
• +Wenn die abnormen Leberwerte daraufhin rasch wieder auftreten, ist Viramune endgültig abzusetzen und darf nie wiedereingesetzt werden.
• -Bei symptomatischer Hepatitis, die sich durch Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Gelbsucht zusammen mit Laborbefunden wie mässig oder stark veränderten Leberwerten (abgesehen von gamma-GT) zeigt, muss die Viramune-Behandlung abgebrochen und darf nie wieder aufgenommen werden.
• +Bei symptomatischer Hepatitis, die sich durch Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Gelbsucht zusammen mit Laborbefunden wie mässig oder stark veränderten Leberwerten (abgesehen von gamma-GT) zeigt, muss die Viramune-Behandlung abgebrochen und darf nie wiederaufgenommen werden.
• -Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder verbliebene opportunistische Erreger entwickeln, die zu schwerwiegenden klinischen Symptomen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer antiretroviralen Kombinationstherapie beobachtet. Wichtige Beispiele sind Cytomegalovirus-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infekte sowie Pneumocystispneumonie. Autoimmunerkrankungen (z.B. Morbus Basedow) wurden ebenfalls berichtet. Die Zeitspanne bis zum Auftreten dieser Autoimmunerkrankungen ist jedoch variabel, sie können auch erst viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten. Jegliche Entzündungssymptome sollten beurteilt und, wenn nötig, entsprechend behandelt werden.
• +Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder verbliebene opportunistische Erreger entwickeln, die zu schwerwiegenden klinischen Symptomen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer antiretroviralen Kombinationstherapie beobachtet. Wichtige Beispiele sind Cytomegalovirus-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infekte sowie Pneumocystis-pneumonie. Autoimmunerkrankungen (z.B. Morbus Basedow) wurden ebenfalls berichtet. Die Zeitspanne bis zum Auftreten dieser Autoimmunerkrankungen ist jedoch variabel, sie können auch erst viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten. Jegliche Entzündungssymptome sollten beurteilt und, wenn nötig, entsprechend behandelt werden.
• -Die kombinierte retrovirale Therapie wurde bei HIV infizierten Patienten mit einer Umverteilung des Körperfettes (Lipodystrophie) assoziiert, die mit Fettverlust im Bereich von Gesicht und Gliedern, intra-abdominaler Fettzunahme, Brusthypertrophie und dorsozervikaler Fettansammlung (Büffelnacken) einhergehen kann.
• +Die kombinierte retrovirale Therapie wurde bei HIV-infizierten Patienten mit einer Umverteilung des Körperfettes (Lipodystrophie) assoziiert, die mit Fettverlust im Bereich von Gesicht und Gliedern, intra-abdominaler Fettzunahme, Brusthypertrophie und dorsozervikaler Fettansammlung (Büffelnacken) einhergehen kann.
• -Eine Viramune Tablette enthält 318 mg Laktose.
• -Eine Viramune Retardtablette enthält 400 mg Laktose. Patienten mit seltenen hereditären Störungen in Bezug auf Galaktoseintoleranz, z.B. Galaktosämie, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• +Laktose: Eine Viramune Tablette enthält 318 mg Laktose und eine Viramune Retardtablette 400 mg Laktose. Patienten mit seltenen hereditären Störungen in Bezug auf Galaktoseintoleranz, z.B. Galaktosämie, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten diese Arzneimittel nicht einnehmen.
• +Natrium:
• +Eine Viramune Tablette enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Das Präparat sollte während der Schwangerschaft mit Vorsicht angewendet werden.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die Mehrzahl des schwerwiegenden Hautausschläge trat innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen auf; bei einigen war eine stationäre Aufnahme und bei einem Patienten eine chirurgische Intervention erforderlich.
• -In Studie 1100.1486 (VERxVE) erhielten antiretroviral nicht vorbehandelte (ARTnaive) Patienten 14 Tage lang einmal täglich eine Einleitungsdosis von Viramune Tabletten zu 200 mg (n= 1068). Anschliessend wurden sie randomisiert und erhielten entweder zweimal täglich Viramune Tabletten zu 200 mg oder einmal täglich Viramune Retardtabletten zu 400 mg. Als Basistherapie erhielten alle Patienten Tenofovir + Emtricitabin.
• -Die Sicherheitsdaten umfassten alle Patiententermine bis zu dem Zeitpunkt, an dem der letzte Patient die 144. Woche der Studie abgeschlossen hatte. Enthalten sind deshalb auch Daten zur Sicherheit aus der Open-Label-Phase nach Woche 144 (in welcher Patienten aus beiden Behandlungsgruppen nach Beendigung der blinden Phase eintreten konnten).
• -Schwerer oder lebensbedrohender Hautausschlag der mit der Viramune-Behandlung in Verbindung gebracht wurde, trat während der Einleitungsphase mit Viramune Tabletten bei 1,4% der Patienten auf. Während der Randomisierungsphase trat schwerer Hautauschlag bei 1,4% bzw. 0,2% der in den Gruppen mit Viramune Tabletten bzw. Viramune Retardtabletten behandelten Patienten auf. Kein lebensbedrohender (Grade 4) Hautauschlag, der mit der Viramune-Behandlung in Verbindung gebracht wurde, trat während der Randomisierungsphase der Studie auf.
• +Die Mehrzahl der schwerwiegenden Hautausschläge trat innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen auf; bei einigen war eine stationäre Aufnahme und bei einem Patienten eine chirurgische Intervention erforderlich.
• +In Studie 1100.1486 (VERxVE) erhielten antiretroviral nicht vorbehandelte (ARTnaive) Patienten 14 Tage lang einmal täglich eine Einleitungsdosis von Viramune Tabletten zu 200 mg (n=1068). Anschliessend wurden sie randomisiert und erhielten entweder zweimal täglich Viramune Tabletten zu 200 mg oder einmal täglich Viramune Retardtabletten zu 400 mg. Als Basistherapie erhielten alle Patienten Tenofovir + Emtricitabin.
• +Die Sicherheitsdaten umfassten alle Patiententermine bis zu dem Zeitpunkt, an dem der letzte Patient die 144. Woche der Studie abgeschlossen hatte. Enthalten sind deshalb auch Daten zur Sicherheit aus der Open-Label-Phase nach Woche 144 (in welchem Patienten aus beiden Behandlungsgruppen nach Beendigung der blinden Phase eintreten konnten).
• +Schwerer oder lebensbedrohender Hautausschlag der mit der Viramune-Behandlung in Verbindung gebracht wurde, trat während der Einleitungsphase mit Viramune Tablettenbei 1,4% der Patienten auf. Während der Randomisierungsphase trat schwerer Hautauschlag bei 1,4% bzw. 0,2% der in den Gruppen mit Viramune Tabletten bzw. Viramune Retardtabletten behandelten Patienten auf. Kein lebensbedrohender (Grade 4) Hautauschlag, der mit der Viramune-Behandlung in Verbindung gebracht wurde, trat während der Randomisierungsphase der Studie auf.
• -In Studie 1100.1526 (TRANxITION) wurden Patienten, die mindestens 18 Wochen lang zweimal täglich mit Viramune Tabletten zu 200 mg behandelt worden waren, randomisiert und erhielten entweder einmal täglich Viramune Retardtabletten zu 400 mg (n= 295) oder weiterhin Viramune Tabletten (n= 148). In dieser Studie wurden in keiner Behandlungsgruppe Hautausschläge des Schweregrads 3 oder 4 beobachtet.
• +In Studie 1100.1526 (TRANxITION) wurden Patienten, die mindestens 18 Wochen lang zweimal täglich mit Viramune Tabletten zu 200 mg behandelt worden waren, randomisiert und erhielten entweder einmal täglich Viramune Retardtabletten zu 400 mg (n=295) oder weiterhin Viramune Tabletten (n=148). In dieser Studie wurden in keiner Behandlungsgruppe Hautausschläge des Schweregrads 3 oder 4 beobachtet.
• -Erhöhte ASAT- oder ALAT-Werte und/oder seropositive Hepatitis-B und/oder -C waren mit einem erhöhten Risiko für hepatische unerwünschte Wirkungen verbunden (sowohl für Patienten unter Viramune Tabletten wie auch für solche unter Placebo). Das Risiko für hepatische Ereignisse war nach einem Jahr Viramune Tabletten-Behandlung weniger als 2% bei Hepatitis-B und/oder -C negativen Patienten. In den ersten 18 Behandlungswochen wird eine intensive und danach eine regelmässige Kontrolle der Leberwerte dringend empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Anstieg der Leberenzymwerte: siehe genaue Anweisungen unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -In seltenen Fällen wurde über Syndrome des Leber- und/oder Nierenversagens, Anämie, Neutropenien oder Arthralgien berichtet. In Einzelfällen wurden Agranulozytosen beobachtet.
• -Die kombinierte retrovirale Therapie wurde bei HIV infizierten Patienten mit einer Umverteilung des Körperfettes (Lipodystrophie) assoziiert, die mit Fettverlust im Bereich von Gesicht und Gliedern, intra-abdominaler Fettzunahme, Brusthypertrophie und dorsozervikaler Fettansammlung (Büffelnacken) einhergehen kann.
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10‘000), «sehr selten» (<1/10‘000).
• +Erhöhte ASAT- oder ALAT-Werte und/oder seropositive Hepatitis-B und/oder -C waren mit einem erhöhten Risiko für hepatische unerwünschte Wirkungen verbunden (sowohl für Patienten unter Viramune Tabletten wie auch für solche unter Placebo). Das Risiko für hepatische Ereignisse war nach einem Jahr Viramune Tabletten-Behandlung weniger als 2% bei Hepatitis-B und/oder -C negativen Patienten. In den ersten 18 Behandlungswochen wird eine intensive und danach eine regelmässige Kontrolle der Leberwerte dringend empfohlen (siehe „Dosierung/Anwendung”).
• +Bei Anstieg der Leberenzymwerte: siehe genaue Anweisungen unter „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”.
• +In seltenen Fällen wurde über Syndrome des Leber- und/oder Nierenversagens, Anämie, Neutropenien oder Arthralgien berichtet. In Einzelfällen wurden Agranulozytosen beobachtet. Die kombinierte retrovirale Therapie wurde bei HIV-infizierten Patienten mit einer Umverteilung des Körperfettes (Lipodystrophie) assoziiert, die mit Fettverlust im Bereich von Gesicht und Gliedern, intra-abdominaler Fettzunahme, Brusthypertrophie und dorsozervikaler Fettansammlung (Büffelnacken) einhergehen kann.
• +Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10 - ≥1/100), gelegentlich (<1/100 - ≥1/1000), selten (<1/1000 - ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Leber und Gallenerkrankungen
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: J05AG01
• -Nevirapin ist ein «nicht nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer» (NNRTI) des HIV-1. Nevirapin bindet direkt an die Reverse Transkriptase (RT) in der Nähe des katalytischen Zentrums des Enzyms und blockiert die RNA und DNA-abhängigen Polymerase-Aktivitäten. Nevirapin tritt nicht mit RNS-Matrizen oder Nukleosidtriphosphaten in Konkurrenz, d. h. es kommt nicht zu einer kompetitiven Hemmung. HIV-2-Reverse-Transkiptase und eukaryote DNA-Polymerasen (wie die humanen DNA-Polymerasen α, β, γ oder δ) werden durch Nevirapin nicht gehemmt.
• +ATC-Code
• +J05AG01
• +Wirkungsmechanismus
• +Nevirapin ist ein «nicht nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer» (NNRTI) des HIV-1. Nevirapin bindet direkt an die Reverse Transkriptase (RT) in der Nähe des katalytischen Zentrums des Enzyms und blockiert die RNA und DNA-abhängigen Polymerase-Aktivitäten. Nevirapin tritt nicht mit RNS-Matrizen oder Nukleosidtriphosphaten in Konkurrenz, d.h. es kommt nicht zu einer kompetitiven Hemmung. HIV-2-Reverse-Transkiptase und eukaryote DNA-Polymerasen (wie die humanen DNA-Polymerasen α, β, γ oder δ) werden durch Nevirapin nicht gehemmt.
• +Pharmakodynamik
• +Klinische Wirksamkeit
• +
• -Eine klinische Wirksamkeit der Viramune Retardtabletten wurde auf der Grundlage von 24-Wochen-Daten aus einer laufenden randomisierten, offenen Studie an Patienten gezeigt, die von Viramune Tabletten (zweimal täglich) auf Viramune Retardtabletten (einmal täglich) umgestellt wurden (TRANxITION – Studie 1100.1526).
• +Eine klinische Wirksamkeit der Viramune Retardtabletten wurde auf der Grundlage von 24 Wochen-Daten aus einer laufenden randomisierten, offenen Studie an Patienten gezeigt, die von Viramune Tabletten (zweimal täglich) auf Viramune Retardtabletten (einmal täglich) umgestellt wurden (TRANxITION – Studie 1100.1526).
• -TRANxITION (Studie 1100.1526) ist eine Phase-3-Studie zur Beurteilung der Sicherheit und antiviralen Wirksamkeit bei Patienten, die von Viramune Tabletten auf Viramune Retardtabletten umgestellt werden. In dieser offenen Studie wurden 443 Patienten, die bereits eine antivirale Kombinationstherapie mit Viramune Tabletten zu 200 mg zweimal täglich erhielten und einen HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml aufwiesen, im Verhältnis 2:1 für Viramune Retardtabletten 400 mg einmal täglich oder Viramune Tabletten 200 mg zweimal täglich randomisiert. Etwa die Hälfte der Patienten erhielt als Basistherapie Tenofovir + Emtricitabin, der Rest wurde mit Abacavirsulfat + Lamivudin oder Zidovudin + Lamivudin behandelt. Die Exposition gegenüber Viramune Tabletten vor der Aufnahme in Studie 1100.1526 betrug bei etwa der Hälfte der Patienten mindestens 3 Jahre.
• +TRANxITION (Studie 1100.1526) ist eine Phase-3-Studie zur Beurteilung der Sicherheit und antiviralen Wirksamkeit bei Patienten, die von Viramune Tabletten auf Viramune Retardtabletten umgestellt werden. In dieser offenen Studie wurden 443 Patienten, die bereits eine antivirale Kombinationstherapie mit Viramune Tabletten zu 200 mg zweimal täglich erhielten und einen HIV-1 RNA-Wert < 50 Kopien/ml aufwiesen, im Verhältnis 2:1 für Viramune Retardtabletten 400 mg einmal täglich oder Viramune Tabletten 200 mg zweimal täglich randomisiert. Etwa die Hälfte der Patienten erhielt als Basistherapie Tenofovir + Emtricitabin, der Rest wurde mit Abacavirsulfat + Lamivudin oder Zidovudin + Lamivudin behandelt. Die Exposition gegenüber Viramune Tabletten vor der Aufnahme in Studie 1100.1526 betrug bei etwa der Hälfte der Patienten mindestens 3 Jahre.
• -Genotypische Analyse der Isolate von nicht vorbehandelten Patienten mit einem virologischen Rückschlag (n= 71), welche Nevirapin einmal (n= 25) oder 2× (n= 46) täglich in Kombination mit Lamivudin und Stavudin über 48 Wochen erhielten (2NN Studie), zeigten, dass die Isolate von 8 der 25 respektive von 23 der 46 Patienten eine oder mehrere der folgenden NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen aufwiesen: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L und M230L.
• +Genotypische Analyse der Isolate von nicht vorbehandelten Patienten mit einem virologischen Rückschlag (n = 71), welche Nevirapin einmal (n = 25) oder 2x (n = 46) täglich in Kombination mit Lamivudin und Stavudin über 48 Wochen erhielten (2NN Studie), zeigten, dass die Isolate von 8 der 25 respektive von 23 der 46 Patienten eine oder mehrere der folgenden NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen aufwiesen: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L und M230L.
• -Viramune Tabletten
• -Nevirapin wird nach oraler Verabreichung an gesunde Probanden und an HIV-infizierte Erwachsene gut resorbiert (>90%). Die absolute Bioverfügbarkeit betrug bei 12 gesunden Erwachsenen nach einmaliger Verabreichung einer 50 mg-Tablette 93 ± 9% (Mittelwert ± SD) und nach einmaliger Verabreichung einer oralen Lösung 91 ± 8%. Die maximalen Nevirapin-Konzentrationen im Plasma von 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM) wurden innerhalb von 4 Stunden nach einmaliger Verabreichung einer 200 mg-Dosis erreicht. Die maximalen Nevirapin-Konzentrationen scheinen nach Mehrfachverabreichung in einem Dosisbereich zwischen 200 und 400 mg/Tag linear anzusteigen. Bei Gabe von 400 mg Nevirapin pro Tag (n= 242) wurden unter Steady-state-Bedingungen stabile minimale Nevirapin-Konzentrationen von 4,5 ± 1,9 µg/ml (17 ± 7 µM) erreicht.
• +Viramune Tabletten:
• +Nevirapin wird nach oraler Verabreichung an gesunde Probanden und an HIV-infizierte Erwachsene gut resorbiert (> 90%). Die absolute Bioverfügbarkeit betrug bei 12 gesunden Erwachsenen nach einmaliger Verabreichung einer 50 mg-Tablette 93 ± 9% (Mittelwert ± SD) und nach einmaliger Verabreichung einer oralen Lösung 91 ± 8%. Die maximalen Nevirapin-Konzentrationen im Plasma von 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM) wurden innerhalb von 4 Stunden nach einmaliger Verabreichung einer 200 mg-Dosis erreicht. Die maximalen Nevirapin-Konzentrationen scheinen nach Mehrfachverabreichung in einem Dosisbereich zwischen 200 und 400 mg/Tag linear anzusteigen. Bei Gabe von 400 mg Nevirapin pro Tag (n = 242) wurden unter Steady-state-Bedingungen stabile minimale Nevirapin-Konzentrationen von 4,5 ± 1,9 µg/ml (17 ± 7 µM) erreicht.
• -Bei Verabreichung von Viramune (200 mg) an 24 gesunde Erwachsene (12 Frauen, 12 Männer), entweder mit einem fettreichen Frühstück (857 kcal, 50 g Fett, 53% der Kalorien aus Fett stammend) oder mit einem Antazidum (Magnesiumhydroxid und Kalziumkarbonat), war das Ausmass der Nevirapin-Resorption (AUC) bei verlängerter tmax mit dem unter Nüchternbedingungen vergleichbar. Bei HIV-1-infizierten Patienten (n= 6) wurde die Steady-state-Konzentration (AUC) von Nevirapin durch gleichzeitige Gabe von Didanosin, in einer Formulierung mit einem alkalischen Puffer, nicht signifikant verändert. Nevirapin kann mit und ohne Nahrung, Antazidum oder Didanosin ddI verabreicht werden.
• +Bei Verabreichung von Viramune (200 mg) an 24 gesunde Erwachsene (12 Frauen, 12 Männer), entweder mit einem fettreichen Frühstück (857 kcal, 50 g Fett, 53% der Kalorien aus Fett stammend) oder mit einem Antazidum (Magnesiumhydroxid und Kalziumkarbonat), war das Ausmass der Nevirapin-Resorption (AUC) bei verlängerter tmax mit dem unter Nüchternbedingungen vergleichbar. Bei HIV-1-infizierten Patienten (n = 6) wurde die Steady-state-Konzentration (AUC) von Nevirapin durch gleichzeitige Gabe von Didanosin, in einer Formulierung mit einem alkalischen Puffer, nicht signifikant verändert. Nevirapin kann mit und ohne Nahrung, Antazidum oder Didanosin ddI verabreicht werden.
• +Viramune Retardtabletten:
• +Die Pharmakokinetik der Viramune Retardtabletten wurde in einer pharmakokinetischen Studie mit Mehrfachdosierung (Studie 1100.1489) an 24 HIV-1-infizierten Patienten untersucht, die von einer Langzeitbehandlung mit Viramune Tabletten auf Viramune Retardtabletten umgestellt wurden. Die AUC0-24,ss und Cmin,ss von Nevirapin, gemessen nach 19 Tagen Nüchternverabreichung von Viramune Retardtabletten zu 400 mg einmal täglich, betrugen etwa 80% bzw. 90% der AUC0-24,ss- und Cmin,ss-Werte, die bei zweimal täglicher Gabe von Viramune Tabletten zu 200 mg gemessen wurden. Das geometrische Mittel der Cmin,ss von Nevirapin war 2770 ng/ml.
• +Wenn Viramune Retardtabletten zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurden, betrugen AUC0-24,ss und Cmin,ss von Nevirapin etwa 94% bzw. 98% der AUC0-24,ss- und Cmin,ss-Werte, die nach Gabe von Viramune Tabletten gemessen wurden. Die Unterschiede in der Pharmakokinetik von Nevirapin, die nach Verabreichung der Viramune Retardtabletten in nüchternem bzw. nicht nüchternem Zustand beobachtet wurden, sind nicht als klinisch relevant anzusehen. Viramune Retardtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• +Viramune Tabletten:
• +
• -Es wird in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 10 µg/ml zu 60% an Plasmaproteine gebunden. Die Nevirapin-Konzentration in humanem Liquor cerebrospinalis (n= 6) betrug 45% (± 5%) der Plasmakonzentration. Dieses Verhältnis entspricht ungefähr der nicht an Plasmaproteine gebundenen Fraktion.
• +Es wird in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 10 µg/ml zu 60% an Plasmaproteine gebunden. Die Nevirapin-Konzentration in humanem Liquor cerebrospinalis (n = 6) betrug 45% (± 5%) der Plasmakonzentration. Dieses Verhältnis entspricht ungefähr der nicht an Plasmaproteine gebundenen Fraktion.
• +Viramune Tabletten:
• +Viramune Tabletten:
• +Viramune Retardtablette:
• +Gelegentlich werden die Hilfsstoffe der Viramune Retardtabletten als weiche, aufgequollene Reste über den Stuhl ausgeschieden, welche einer intakten Tablette ähnlich sein können. Diese ausgeschiedenen Tablettenhüllen haben keinen Einfluss auf den Blutspiegel noch die Wirkung des Präparats.
• +
• -Ältere Patienten: Die Nevirapin-Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Erwachsenen scheint nicht altersabhängig zu sein (Bereich 18-68 Jahre). Es gibt jedoch keine eingehenden Untersuchungen bei Patienten über 55 Jahre.
• +Viramune Tabletten:
• +Ältere Patienten: Die Nevirapin-Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Erwachsenen scheint nicht altersabhängig zu sein (Bereich 18 – 68 Jahre). Es gibt jedoch keine eingehenden Untersuchungen bei Patienten über 55 Jahre.
• -Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik der Einzeldosen von Viramune wurde bei 23 Patienten mit leichter (50 ≤ CLcreat <80 ml/Min.), mässiger (30 ≤ CLcreat <50 ml/Min.) oder schwerer (CLcreat <30 ml/Min.) Niereninsuffizienz, Nierenschädigung oder Nierenerkrankung im Endstadium, welche eine Dialyse benötigen, verglichen mit 8 Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcreat >80 ml/Min.). Bei Nierenschädigung (leichte, mässige und schwere) zeigte sich keine signifikante Veränderung der Pharmakokinetik von Viramune. Hingegen wiesen Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, welche eine Dialyse benötigt haben, eine 43,5%ige Reduktion der AUC von Viramune während einer einwöchigen Behandlungsperiode auf. Auch eine Anhäufung von Nevirapin-hydroxy-Metaboliten im Plasma wurde beobachtet. Die Resultate lassen vermuten, dass eine Viramune-Therapie mit einer zusätzlichen Dosis Viramune von 200 mg nach jeder Dialysebehandlung zu einem Ausgleich des Dialyseeffektes auf die Clearance des Viramune verhilft. Patienten mit einer CLcreat ≥20 ml/Min. benötigen hingegen keine Anpassung der Viramune-Dosis.
• -Leberinsuffizienz: Eine Steady-State-Studie wurde durchgeführt, die 46 Patienten mit milder (n= 17; Ishak-Score 1-2), mittelschwerer (n= 20; Ishak-Score 3-4) oder schwerer (n= 9; Ishak-Score 5-6, Child-Pugh A bei 8 Patienten, bei einem Patienten Child-Pugh-Score nicht anwendbar) Leberfibrose als Zeichen einer eingeschränkten Leberfunktion untersuchte. Die untersuchten Patienten hatten eine mittlere Therapiedauer von 3,4 Jahren und erhielten vor der pharmakokinetischen Blutentnahme eine antivirale Therapie mit 200 mg Nevirapin 2× täglich für mindestens 6 Wochen. In dieser Studie erwiesen sich die pharmakokinetischen Eigenschaften bei Mehrfachdosierung von Nevirapin und die fünf oxidativen Metabolite als unverändert. Allerdings zeigten etwa 15% dieser Patienten mit Leberfibrose eine Nevirapin-Talkonzentration von über 9000 ng/ml (2faches des üblichen mittleren Tal-Wertes). Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten sorgfältig betreffend Auftreten von medikamentös bedingter Toxizität beobachtet werden.
• -In einer pharmakokinetischen Einzeldosisstudie mit 200 mg Nevirapine bei HIV-negativen Patienten mit milder oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh A, n= 6; Child-Pugh B, n= 4) wurde bei einem Child-Pugh-B-Patienten mit Ascites ein signifikanter Anstieg der AUC von Nevirapin beobachtet. Dies lässt vermuten, dass Patienten mit sich verschlechternder Leberfunktion und Ascites ein erhöhtes Risiko haben, Nevirapin im systemischen Kreislauf zu akkumulieren. Da Nevirapin seinen eigenen Metabolismus induziert, zeigt diese Einzeldosisstudie möglicherweise die Auswirkungen der Leberfunktionsverschlechterung bei Mehrfachdosierung nicht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die folgenden pharmakokinetischen Daten wurden nach Verwendung der Viramune Retardtabletten beobachtet:
• -Absorption
• -Die Pharmakokinetik der Viramune Retardtabletten wurde in einer pharmakokinetischen Studie mit Mehrfachdosierung (Studie 1100.1489) an 24 HIV-1-infizierten Patienten untersucht, die von einer Langzeitbehandlung mit Viramune Tabletten auf Viramune Retardtabletten umgestellt wurden. Die AUC0-24,ss und Cmin,ss von Nevirapin, gemessen nach 19 Tagen Nüchternverabreichung von Viramune Retardtabletten zu 400 mg einmal täglich, betrugen etwa 80% bzw. 90% der AUC0-24,ss- und Cmin,ss-Werte, die bei zweimal täglicher Gabe von Viramune Tabletten zu 200 mg gemessen wurden. Das geometrische Mittel der Cmin,ss von Nevirapin war 2770 ng/ml.
• -Wenn Viramune Retardtabletten zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurden, betrugen AUC0-24,ss und Cmin,ss von Nevirapin etwa 94% bzw. 98% der AUC0-24,ss- und Cmin,ss-Werte, die nach Gabe von Viramune Tabletten gemessen wurden. Die Unterschiede in der Pharmakokinetik von Nevirapin, die nach Verabreichung der Viramune Retardtabletten in nüchternem bzw. nicht nüchternem Zustand beobachtet wurden, sind nicht als klinisch relevant anzusehen. Viramune Retardtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Elimination
• -Gelegentlich werden die Hilfsstoffe der Viramune Retardtabletten als weiche, aufgequollene Reste über den Stuhl ausgeschieden, welche einer intakten Tablette ähnlich sein können. Diese ausgeschiedenen Tablettenhüllen haben keinen Einfluss auf den Blutspiegel noch die Wirkung des Präparats.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -
• +Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik der Einzeldosen von Viramune wurde bei 23 Patienten mit leichter (50 ≤ CLcreat < 80 ml/Min.), mässiger (30 ≤ CLcreat < 50 ml/Min.) oder schwerer (CLcreat < 30 ml/Min.) Niereninsuffizienz, Nierenschädigung oder Nierenerkrankung im Endstadium, welche eine Dialyse benötigen, verglichen mit 8 Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcreat > 80 ml/Min.). Bei Nierenschädigung (leichte, mässige und schwere) zeigte sich keine signifikante Veränderung der Pharmakokinetik von Viramune. Hingegen wiesen Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, welche eine Dialyse benötigt haben, eine 43,5%ige Reduktion der AUC von Viramune während einer einwöchigen Behandlungsperiode auf. Auch eine Anhäufung von Nevirapin-hydroxy-Metaboliten im Plasma wurde beobachtet. Die Resultate lassen vermuten, dass eine Viramune-Therapie mit einer zusätzlichen Dosis Viramune von 200 mg nach jeder Dialysebehandlung zu einem Ausgleich des Dialyseeffektes auf die Clearance des Viramune verhilft. Patienten mit einer CLcreat ≥20 ml/Min. benötigen hingegen keine Anpassung der Viramune-Dosis.
• +Leberinsuffizienz: Eine Steady-State-Studie wurde durchgeführt, die 46 Patienten mit milder (n = 17; Ishak-Score 1-2), mittelschwerer (n = 20; Ishak-Score 3-4) oder schwerer (n = 9; Ishak-Score 5-6, Child-Pugh A bei 8 Patienten, bei einem Patienten Child-Pugh-Score nicht anwendbar) Leberfibrose als Zeichen einer eingeschränkten Leberfunktion untersuchte. Die untersuchten Patienten hatten eine mittlere Therapiedauer von 3,4 Jahren und erhielten vor der pharmakokinetischen Blutentnahme eine antivirale Therapie mit 200 mg Nevirapin 2x täglich für mindestens 6 Wochen. In dieser Studie erwiesen sich die pharmakokinetischen Eigenschaften bei Mehrfachdosierung von Nevirapin und die fünf oxidativen Metabolite als unverändert. Allerdings zeigten etwa 15% dieser Patienten mit Leberfibrose eine Nevirapin-Talkonzentration von über 9000 ng/ml (2faches des üblichen mittleren Tal-Wertes). Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten sorgfältig betreffend Auftreten von medikamentös bedingter Toxizität beobachtet werden.
• +In einer pharmakokinetischen Einzeldosisstudie mit 200 mg Nevirapine bei HIV-negativen Patienten mit milder oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh A, n = 6; Child-Pugh B, n = 4) wurde bei einem Child-Pugh-B-Patienten mit Ascites ein signifikanter Anstieg der AUC von Nevirapin beobachtet. Dies lässt vermuten, dass Patienten mit sich verschlechternder Leberfunktion und Ascites ein erhöhtes Risiko haben, Nevirapin im systemischen Kreislauf zu akkumulieren. Da Nevirapin seinen eigenen Metabolismus induziert, zeigt diese Einzeldosisstudie möglicherweise die Auswirkungen der Leberfunktionsverschlechterung bei Mehrfachdosierung nicht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Viramune Retardtablette:
• +
• -Die Talkonzentrationen von Patienten mit schwarzer Hautfarbe (n= 80/Gruppe) waren in Studie 1100.1486 in beiden Behandlungsgruppen (Viramune Tabletten bzw. Viramune Retardtabletten in einer Dosierung von jeweils 400 mg/Tag, Behandlungsdauer 48 Wochen) um etwa 30% höher als bei kaukasischen Patienten (250 bis 325 Patienten/Gruppe).
• +Die Talkonzentrationen von Patienten mit schwarzer Hautfarbe (n=80/Gruppe) waren in Studie 1100.1486 in beiden Behandlungsgruppen (Viramune Tabletten bzw. Viramune Retardtabletten in einer Dosierung von jeweils 400 mg/Tag, Behandlungsdauer 48 Wochen) um etwa 30% höher als bei kaukasischen Patienten (250 bis 325 Patienten/Gruppe).
• -In Karzinogenitätsstudien erhöhte Nevirapin die Inzidenz von Lebertumoren bei Ratten (bei Dosen bis zu 35 mg/kg/Tag) und Mäusen (bei Dosen bis zu 750 mg/kg/Tag). Diese Befunde sind höchstwahrscheinlich auf die starke Leberenzym-Induktion von Nevirapin und nicht auf einen genotoxischen Wirkungsmechanismus zurückzuführen.
• -In Mutagenitätsuntersuchungen zeigte Nevirapin keine Anzeichen von mutagener oder klastogener Wirkung in einer Reihe von in vitro- und in vivo-Untersuchungen.
• -In Fertilitätsstudien war die Fertilität (Hodenschädigung) reduziert. Reversibilität wurde vermutet, aber nicht gezeigt. Die klinische Relevanz ist unklar.
• +In Karzinogenitätsstudien erhöhte Nevirapin die Inzidenz von Lebertumoren bei Ratten (bei Dosen bis zu 35 mg/kg/Tag) und Mäusen (bei Dosen bis zu 750 mg/kg/Tag). Diese Befunde sind höchstwahrscheinlich auf die starke Leberenzym-Induktion von Nevirapin und nicht auf einen genotoxischen Wirkungsmechanismus zurückzuführen. In Mutagenitätsuntersuchungen zeigte Nevirapin keine Anzeichen von mutagener oder klastogener Wirkung in einer Reihe von in vitro- und in vivo-Untersuchungen. In Fertilitätsstudien war die Fertilität (Hodenschädigung) reduziert. Reversibilität wurde vermutet, aber nicht gezeigt. Die klinische Relevanz ist unklar.
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Bei Raumtemperatur (15 - 25 °C) lagern.
• +Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
• -Blister zu 14 und 60 Tabletten [A]
• -Blister zu 30 Retardtabletten [A]
• +Viramune Tabletten: Blister zu 14 und 60 [A]
• +Viramune Retardtabletten: Blister zu 30 [A]
• -Mai 2016.
• +Oktober 2020.