• -Das bei nicht-hysterektomierten Frauen erforderliche Gestagen wird sequentiell (12 - 14 Tage) oder kontinuierlich verabreicht. Es wird auf die Fachinformation geeigneter Gestagenpräparate verwiesen.
• +Das bei nicht-hysterektomierten Frauen erforderliche Gestagen wird sequentiell (12 - 14 Tage pro Monat) oder kontinuierlich verabreicht. Es wird auf die Fachinformation geeigneter Gestagenpräparate verwiesen.
• -Bei Patientinnen, bei welchen die letzte Menstruation mehr als 12 Monaten zurück liegt, kann jederzeit mit der Therapie begonnen werden.
• +Bei Patientinnen, bei welchen die letzte Menstruation mehr als 12 Monate zurückliegt, kann jederzeit mit der Therapie begonnen werden.
• -HRT Präparate sollten nur dann zur Prävention einer Osteoporose eingesetzt werden, wenn alternative Therapien nicht in Frage kommen oder die Patientin gleichzeitig an behandlungsbedürftigen (post-)menopausalen Symptomen leidet.
• +HRT-Präparate sollten nur dann zur Prävention einer Osteoporose eingesetzt werden, wenn alternative Therapien nicht in Frage kommen oder die Patientin gleichzeitig an behandlungsbedürftigen (post-) menopausalen Symptomen leidet.
• -Brustkrebs
• -Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie während der Behandlung jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt / ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.
• -Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1,35 (95% CI 1,21-1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.
• -Die Women's Health Initiative (WHI)-Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe. Das relative Risiko betrug 1,24 (95% CI 1,02-1,50).
• -Die Resultate des WHI-Studienarms mit Östrogen-Monotherapie zeigten keine Erhöhung des Brustkrebsrisikos während durchschnittlich 6,8 Jahren Behandlung (HR 0,77 [CI 0,59-1,01]).
• -Die Million Women Study, eine nicht randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen wurde nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66, [95% CI 1,58-1,75]) und möglicherweise in geringem Ausmasse auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1,22 [95% CI 1,00-1,48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie gesehen (2,00 [1,88-2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 [95% CI 1,21-1,40].
• -Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor < 5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% CI 0,95-1,12]).
• -Eine HRT erhöht die Dichte mammographischer Aufnahmen, was die radiologische Detektion von Mammakarzinomen in manchen Fällen beeinträchtigen kann.
• +Brustkrebs
• +Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Das Risiko ist insbesondere bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren erhöht. In einer Metaanalyse von epidemiologischen Studien lag das relative Risiko bei Frauen, welche eine HRT während 5 oder mehr Jahren anwandten, bei 1.35 (95% CI 1.21-1.49). In einzelnen Studien wurde eine Risikoerhöhung aber auch bereits nach kürzerer Therapiedauer (1-4 Jahre) beobachtet. Dabei war im allgemeinen die Risikoerhöhung unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie höher als unter einer Östrogen-Monotherapie.
• +Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie während der Behandlung jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt / ihrer Ärztin mitteilen müssen.
• +Zwei grosse Metaanalysen epidemiologischer Studien zeigten, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko ist dabei von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig. Bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren kann das Risiko nach dem Absetzen noch für 10 oder mehr Jahre erhöht sein.
• +Die Women's Health Initiative (WHI)-Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe. Das relative Risiko (RR) betrug 1,24 (95% CI 1,02-1,50).
• +Die Resultate des WHI-Studienarms mit Östrogen-Monotherapie zeigten keine Erhöhung des Brustkrebsrisikos während durchschnittlich 6,8 Jahren Behandlung (HR 0,77 [CI 0,59-1,01]).
• +Die Million Women Study, eine nicht randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen wurde nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66, [95% CI 1,58-1,75]) und möglicherweise in geringem Ausmasse auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1,22 [95% CI 1,00-1,48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie gesehen (2,00 [1,88-2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 [95% CI 1,21-1,40].
• +Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung.
• +Eine HRT erhöht die Dichte mammographischer Aufnahmen, was die radiologische Detektion von Mammakarzinomen in manchen Fällen beeinträchtigen kann.
• -Die Frauen, welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, zeigten ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,00-1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Frauenjahre).
• -Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, relatives Risiko 1,81 (95% CI 1,09-3,01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause seit <10 Jahren, relatives Risiko 0,89; Menopause 10 bis 19 Jahre, relatives Risiko 1,22, Menopause >20 Jahre, relatives Risiko 1,71).
• -Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84-1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1,52 [95% CI 1,01-2,29]).
• +Die Frauen, welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, zeigten ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (RR 1,24 [95% CI 1,00-1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Frauenjahre).
• +Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, RR 1,81 (95% CI 1,09-3,01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause seit <10 Jahren, RR 0,89; Menopause 10 bis 19 Jahre, RR 1,22, Menopause >20 Jahre, RR 1,71).
• +Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84-1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,52 [95% CI 1,01-2,29]).
• -In der WHI-Studie wurde ein erhöhtes zerebrovaskuläres Risiko unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) gefunden (RR 1,3 [95% CI 1,02-1,68]). Nach einer Analyse dieser und anderer Studien wird geschätzt, dass bei 1'000 Frauen, die keine Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie anwenden, in einem Zeitraum von 5 Jahren etwa 3 Fälle von Schlaganfall in der Altersgruppe von 50 - 59 Jahren auftreten und 11 Fälle in der Altersgruppe von 60 - 69 Jahren. Bei 1'000 Frauen, die konjugierte Östrogene (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) 5 Jahre lang anwenden, beträgt demnach die Anzahl der zusätzlichen Fälle von Schlaganfall im Alter von 50 - 59 Jahren 0 bis 3 und im Alter zwischen 60 und 69 Jahren 1 bis 9.
• -Im WHI-Studienarm mit Östrogen-Monotherapie wurde unter konjugierten Östrogenen (CEE) ein ähnliches zerebrovaskuläres Risiko gefunden (HR 1,39 [95% CI 1,10–1,77]).
• -Das relative Risiko für zerebrovaskuläre Insulte ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
• -Obwohl unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden.
• +In einer Subgruppe der WHI-Studie erhielten n= 10'739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50–79 Jahren entweder eine Monotherapie mit konjugierten equinen Östrogenen (0,625 mg/Tag) oder Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6.8 Jahre. Unter einer Östrogen-Monotherapie fand sich ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Insulte (RR 1,33 [95% CI 1,05–1,68]). Auch unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie war das Risiko erhöht (RR 1,31 [95%CI 1,03–1,68]). Das erhöhte Risiko zeigte sich nach dem ersten Behandlungsjahr und blieb über die weitere Behandlungsdauer bestehen.
• +Das relative Risiko für zerebrovaskuläre Insulte ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter. So muss bei Anwenderinnen im Alter von 50 - 59 Jahren mit 0 bis 3, bei jenen im Alter von 60-69 Jahren mit 1 bis 9 zusätzlichen Fällen pro 1000 Frauen gerechnet werden.
• +Obwohl unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden.
• -Die WHI-Studie zeigte eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Das absolute Zusatzrisiko bei den mit kombinierter Hormonsubstitution behandelten Frauen betrug 8 Fälle pro 10'000 Personenjahre (15 versus 7), das relative Risiko betrug 2,13 (95% CI 1,39-3,25). Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter Hormonsubstitutionstherapie gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
• -Im WHI-Studienarm mit Östrogen-Monotherapie wurde bei hysterektomierten, postmenopausalen Frauen, die konjugierte Östrogene (CEE) erhielten, ebenfalls ein erhöhtes Risiko einer Lungenembolie festgestellt (HR 1,34 [95% CI 0,87–2,06]).
• -Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht einer thromboembolischen Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, schwere Fettsucht (Body Mass Index über 30 kg/m2), systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Es gibt keinen Konsensus über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung venöser Thromboembolien.
• +Die WHI-Studie zeigte eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Das absolute Zusatzrisiko bei den mit kombinierter Hormonsubstitution behandelten Frauen betrug 8 Fälle pro 10'000 Personenjahre (15 versus 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39-3,25). Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter Hormonsubstitutionstherapie gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
• +Im WHI-Studienarm mit Östrogen-Monotherapie wurde bei hysterektomierten, postmenopausalen Frauen, die konjugierte Östrogene (CEE) erhielten, ebenfalls ein erhöhtes Risiko für eine Lungenembolie festgestellt (HR 1,34 [95% CI 0,87–2,06]).
• +Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht einer thromboembolischen Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, schwere Fettsucht (Body Mass Index über 30 kg/m2), systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung venöser Thromboembolien gibt es keinen Konsensus.
• -In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) noch die Östrogenmonotherapie zeigten einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% CI 1,21-3,48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.
• +In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) noch die Östrogenmonotherapie zeigten einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (RR 2,05 [95% CI 1,21-3,48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.
• -Östrogene können die Lithogenizität der Galle erhöhen. Mehrere epidemiologische Studien fanden unter einer HRT eine geringe, aber statistisch signifikante Risikoerhöhung für Gallenblasenerkrankungen (z.B. Cholelithiasis, Cholezystitis, einschliesslich der Notwendigkeit einer Cholezystektomie).
• +Östrogene können die Lithogenizität der Galle erhöhen. Mehrere epidemiologische Studien fanden unter einer HRT eine geringe, aber statistisch signifikante Risikoerhöhung für Gallenblasenerkrankungen (vor allem Cholelithiasis) bzw. eine erhöhte Inzidenz von Cholezystektomien. Dies sollte insbesondere bei Patientinnen beachtet werden, welche zusätzlich weitere Risikofaktoren für eine Cholelithiasis aufweisen (wie z.B. Adipositas, Hyperlipidämie).
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +
• -In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva (CHC) zusammen mit der bei HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache, in Einzelfällen bis auf über das 20-Fache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir grundsätzlich Vorsicht geboten.
• -Ähnliche Veränderungen wurden auch bei gleichzeitiger Anwendung Ethinylestradiol-haltiger CHC zusammen mit der Wirkstoffkombination Glecaprevir / Pibrentasvir beobachtet.
• +In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva (CHC) zusammen mit bestimmten in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir; Glecaprevir/Pibrentasvir; Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir) gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen Vorsicht geboten.
• -«Häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «Einzelfälle» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +«Häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Gelegentlich: Vaginale Candidiasis.
• +Gelegentlich: vaginale Candidiasis.
• -Einzelfälle: Angioödem.
• +Nicht bekannt: Angioödem.
• -Häufig: Gewichtszunahme oder -abnahme.
• -Einzelfälle: Appetitsteigerung, Veränderung der Glukosetoleranz.
• +Häufig: Gewichtszunahme oder –abnahme.
• +Nicht bekannt: Appetitsteigerung, Veränderung der Glukosetoleranz.
• -Gelegentlich: depressive Verstimmung.
• +Gelegentlich: depressive Verstimmung
• -Einzelfälle: Stimmungsschwankungen.
• +Nicht bekannt: Stimmungsschwankungen.
• -Einzelfälle: Chorea, Verschlechterung einer Epilepsie.
• +Nicht bekannt: Chorea, Verschlechterung einer Epilepsie.
• -Einzelfälle: Hypertonie, venöse thromboembolische Ereignisse (v.a. Thrombosen der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen sowie Lungenembolien), arterielle Thromboembolien (wie Myokardinfarkt oder Schlaganfall), Verschlimmerung oder Entzündung von Varizen.
• +Nicht bekannt: Hypertonie, venöse thromboembolische Ereignisse (v.a. Thrombosen der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen sowie Lungenembolien), arterielle Thromboembolien (wie Myokardinfarkt oder Schlaganfall), Verschlimmerung oder Entzündung von Varizen.
• -Einzelfälle: Epistaxis.
• +Nicht bekannt: Epistaxis.
• -Einzelfälle: Diarrhoe, abdominelle Krämpfe Pankreatitis (insbesondere bei Patientinnen mit Hypertriglyzeridämie), Refluxösophagitis.
• +Nicht bekannt: Diarrhoe, abdominelle Krämpfe, Pankreatitis (insbesondere bei Patientinnen mit Hypertriglyzeridämie), Refluxösophagitis.
• -Einzelfälle: Leberfunktionsstörungen, Ikterus, Erkrankungen der Gallenblase und der Gallenwege (z.B. Cholestase), Lebertumore.
• +Nicht bekannt: Leberfunktionsstörungen, Ikterus, Erkrankungen der Gallenblase und der Gallenwege (z.B. Cholestase), Lebertumore.
• -Einzelfälle: Alopezie, Chloasma, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura.
• +Nicht bekannt: Alopezie, Chloasma, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura.
• -Einzelfälle: Harninkontinenz.
• +Nicht bekannt: Harninkontinenz.
• -Gelegentlich: Brustspannen und -schmerz.
• +Gelegentlich: Brustspannen und –schmerz.
• -Einzelfälle: Galaktorrhoe, Grössenzunahme von Leiomyomen des Uterus, fibrozystische Veränderungen der Brust.
• +Nicht bekannt: Galaktorrhoe, Grössenzunahme von Leiomyomen des Uterus, fibrozystische Veränderungen der Brust.
• -Bei einer chronischen Überdosierung ist mit einer Zunahme der unerwünschten Wirkungen und einer Erhöhung der unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschriebenen Risiken zu rechnen.
• +Bei einer chronischen Überdosierung ist mit einer Zunahme der unerwünschten Wirkungen und einer Erhöhung der unter „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ beschriebenen Risiken zu rechnen.
• -Östrogene üben in Dosierungen, die eine Besserung der menopausalen Beschwerden bewirken, eine stark stimulierende Wirkung auf Mitose und Proliferation des Endometriums aus. Eine Monotherapie mit Östrogenen erhöht bei Frauen mit intaktem Uterus die Häufigkeit von Endometriumhyperplasien und das Risiko eines Endometriumkarzinoms. Eine Hyperplasie des Endometriums kann praktisch vermieden werden, wenn das Endometrium durch die zusätzlich zyklische oder kontinuierliche Gabe eines Gestagens geschützt wird.
• +Östrogene üben in Dosierungen, die eine Besserung der menopausalen Beschwerden bewirken, eine stark stimulierende Wirkung auf Mitose und Proliferation des Endometriums aus. Eine Monotherapie mit Östrogenen erhöht bei nicht-hysterektomierten Frauen die Häufigkeit von Endometriumhyperplasien und das Risiko eines Endometriumkarzinoms. Eine Hyperplasie des Endometriums kann praktisch vermieden werden, wenn das Endometrium durch die zusätzlich zyklische oder kontinuierliche Gabe eines Gestagens geschützt wird.
• -In der WHI-Studie wurde unter Östrogen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren eine Risikosenkung von Hüftfrakturen beobachtet (RR 0,66 [95% CI 0,45-0,95]), dies entspricht 5 Hüftfrakturen/10'000 Frauenjahre weniger.
• -Im WHI-Studienarm mit Östrogen-Monotherapie wurde unter konjugierten Östrogenen (CEE) während durchschnittlich 6,8 Jahre eine Risikosenkung der Hüftfrakturen bestätigt, (HR 0,61 [95% CI 0,41-0,91]), dies entspricht 6 Hüftfrakturen/10'000 Frauenjahre weniger.
• +In der WHI-Studie wurde unter Östrogen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren eine Risikosenkung von Hüftfrakturen beobachtet (RR 0,66 [95% CI 0,45-0,95]); dies entspricht 5 Hüftfrakturen/10'000 Frauenjahre weniger.
• +Im WHI-Studienarm mit Östrogen-Monotherapie wurde unter konjugierten Östrogenen (CEE) während durchschnittlich 6,8 Jahre eine Risikosenkung der Hüftfrakturen bestätigt (HR 0,61 [95% CI 0,41-0,91]); dies entspricht 6 Hüftfrakturen/10'000 Frauenjahre weniger.
• -Die Ausscheidung erfolgt zu 90 - 95% im Urin in konjugierter Form, zu 5 - 10% mit dem Stuhl in unkonjugierter Form. Die hauptsächlichen Metaboliten im Urin sind die biologisch inaktiven Glukuronide von Oestron und Estradiol sowie Sulfatkonjugate. Die Eliminationshalbwertszeit für Estradiol und seiner Hauptmetaboliten beträgt 10-16 Stunden.
• +Die Ausscheidung erfolgt zu 90 - 95% im Urin in konjugierter Form, zu 5 - 10% mit dem Stuhl in unkonjugierter Form. Die hauptsächlichen Metaboliten im Urin sind die biologisch inaktiven Glukuronide von Oestron und Estradiol sowie Sulfatkonjugate. Die Eliminationshalbwertszeit für Estradiol und seine Hauptmetaboliten beträgt 10-16 Stunden.
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Nicht über 30°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -August 2020
• -[Version 105 D]
• +Juli 2021
• +[Version 106 D]