• -Wirkstoff: Somatropinum humanum (gentechnologisch in E.coli-Bakterien hergestellt).
• -Hilfsstoffe: Mannitolum, Histidinum, Poloxamerum 188, Conserv.: Phenolum (3,0 mg/ml), Aqua ad iniectabilia.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Norditropin FlexPro
• -1 vorgefüllter Fertigpen Norditropin FlexPro 5 mg enthält 5 mg corresp. 15 U.I. (3,3 mg/ml) Somatropinum humanum.
• -1 vorgefüllter Fertigpen Norditropin FlexPro 10 mg enthält 10 mg corresp. 30 U.I. (6,7 mg/ml) Somatropinum humanum.
• -1 vorgefüllter Fertigpen Norditropin FlexPro 15 mg enthält 15 mg corresp. 45 U.I. (10 mg/ml) Somatropinum humanum.
• -
• +Wirkstoff
• +Somatropinum humanum (gentechnologisch in E.coli-Bakterien hergestellt).
• +Hilfsstoffe
• +Mannitolum, Histidinum, Poloxamerum 188, Phenolum, Natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung) / Acidum hydrochloridum (zur pH-Einstellung), Aqua ad iniectabilia.
• +Das Arzneimittel enthält 0.002 mmol Natrium pro Fertigpen.
• +
• +
• -Patienten mit Beginn des Wachstumshormonmangels in der Kindheit sollten nach Abschluss des Längenwachstums erneut auf die Fähigkeit zur Wachstumshormonausschüttung untersucht werden.
• -Die Untersuchung ist nicht erforderlich bei Patienten mit mehr als drei defizitären Hypophysenhormonen, mit schwerem Wachstumshormonmangel aufgrund einer definierten genetischen Ursache, aufgrund struktureller hypothalamisch-hypophysärer Abnormalitäten, aufgrund von Tumoren des zentralen Nervensystems oder einer hoch dosierten kranialen Bestrahlung oder aufgrund eines Wachstumshormonmangels infolge einer hypophysären oder hypothalamischen Erkrankung oder eines hypophysären oder hypothalamischen Insultes, falls die Messung des IGF-I (Insulin-like Growth Factor-I) <–2 SDS nach einer mindestens 4-wöchigen Pause der Wachstumshormonbehandlung beträgt.
• +Patienten mit Beginn des Wachstumshormonmangels in der Kindheit sollten nach Abschluss des Längenwachstums erneut auf die Fähigkeit zur Ausschüttung von Wachstumshormon untersucht werden.
• +Die Untersuchung ist nicht erforderlich bei Patienten mit mehr als drei defizitären Hypophysenhormonen sowie bei solchen mit schwerem Wachstumshormonmangel aufgrund einer definierten genetischen Ursache, struktureller hypothalamisch-hypophysärer Abnormalitäten, Tumoren des zentralen Nervensystems oder einer hoch dosierten kranialen Bestrahlung oder aufgrund eines Wachstumshormonmangels infolge einer hypophysären oder hypothalamischen Erkrankung oder eines hypophysären oder hypothalamischen Insultes, falls die Messung des IGF-I (Insulin-like Growth Factor-I) nach einer mindestens 4-wöchigen Pause der Wachstumshormon-Behandlung <–2 SDS beträgt.
• -Ausgeprägter Wachstumshormonmangel bei Patienten mit bekannter hypothalamisch-hypophysärer Erkrankung, aufgrund einer kranialen Bestrahlung oder eines Gehirntraumas (eine weitere Hypothalamus-Hypophysenachse ausser Prolaktin ist betroffen), nachgewiesen in einem Stimulationstest. Eine angemessene Substitutionstherapie der anderen betroffenen Hormonachsen sollte zuvor eingeleitet worden sein.
• +Ausgeprägter Wachstumshormonmangel bei Patienten mit bekannter hypothalamisch-hypophysärer Erkrankung oder infolge einer kranialen Bestrahlung oder eines Gehirntraumas. Eine weitere Hypothalamus-Hypophysenachse ausser Prolaktin muss betroffen sein. Der Mangel muss durch einen Stimulationstest nachgewiesen sein. Eine angemessene Substitutionstherapie der anderen betroffenen Hormonachsen sollte zuvor eingeleitet worden sein.
• -Eine Behandlung mit Norditropin sollte nur von einem Facharzt durchgeführt werden, der mit Diagnose und Behandlung von Wachstumshormonmangelzuständen vertraut ist.
• -Die Injektion erfolgt in der Regel abends, s.c. Die Injektionsstelle sollte regelmässig gewechselt werden, um Lipoatrophie zu vermeiden. Die Dosierung ist individuell, im Allgemeinen:
• +Eine Behandlung mit Norditropin sollte nur von einem Facharzt durchgeführt werden, der mit Diagnose und Behandlung von Wachstumshormon-Mangelzuständen vertraut ist.
• +Norditropin wird subkutan (s.c.) injiziert, die i.m. Applikation von Wachstumshormon ist nicht mehr adäquat. Einige Studien haben gezeigt, dass es bei Kindern beim Wechsel von i.m.- zu s.c.-Injektionen zu einem Wachstumsspurt kommen kann. Zudem führt eine i.m.-Injektion kurzfristig zu supraphysiologischen Wachstumshormonspiegeln, während bei s.c.-Injektion gleichmässigere und den physiologischen Werten besser entsprechende Serumkonzentrationen erreicht werden.
• +Die Injektionsstelle sollte regelmässig gewechselt werden, um eine Lipoatrophie zu vermeiden.
• +Die Injektion erfolgt in der Regel abends.
• +Die Dosierung ist individuell. Die jeweils genannte empfohlene tägliche Maximaldosis soll nicht überschritten werden.
• +Aufzeichnung der Chargennummer
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Die Dauer der im Allgemeinen über mehrere Jahre lang kontinuierlich durchzuführenden Behandlung hängt von der Entwicklung der Körpergrösse und dem vorgesehenen Therapieziel ab. Ein Grössenwachstum kann nur dann erwartet werden, wenn der Epiphysenschluss noch nicht erfolgt ist.
• -Wenn der Wachstumshormonmangel nach Beendigung des Längenwachstums fortbesteht, sollte die Behandlung fortgeführt werden, um eine vollständige körperliche Entwicklung zum Erwachsenen, inklusive speicherfettfreier Körpermasse und Knochenmineralzuwachs zu erreichen (zur empfohlenen Dosierung siehe in diesem Abschnitt unter «Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen»).
• +Wenn der Wachstumshormonmangel nach Beendigung des Längenwachstums fortbesteht, sollte die Behandlung fortgeführt werden, um eine vollständige körperliche Entwicklung zum Erwachsenen, inklusive speicherfettfreier Körpermasse und Knochenmineralzuwachs, zu erreichen (zur empfohlenen Dosierung siehe «Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen» unten).
• -Vor der Verordnung einer Norditropin-Therapie sollte ein Nierenfunktionstest durchgeführt werden. Der GFR-Wert sollte dabei unter 50% des Normalwertes liegen.
• -Bei Kindern mit einer chronischen Niereninsuffizienz sollte die Behandlung so früh wie möglich nach Diagnose der Wachstumsverzögerung begonnen werden. Das Wachstum sollte über 1 Jahr kontrolliert werden. Die Behandlung soll nach Nierentransplantation abgebrochen werden.
• +Vor Verordnung einer Norditropin-Therapie muss ein Nierenfunktionstest durchgeführt werden. Der GFR-Wert sollte dabei unter 50% des Normalwertes liegen.
• +Bei Kindern mit chronischer Niereninsuffizienz sollte die Behandlung so früh wie möglich nach Diagnose der Wachstumsverzögerung begonnen werden. Das Wachstum sollte über 1 Jahr kontrolliert werden. Nach einer Nierentransplantation soll die Behandlung abgebrochen werden.
• -Die Behandlung sollte nach dem ersten Therapiejahr beendet werden, wenn der SDS der Wachstumsgeschwindigkeit unterhalb von +1 liegt.
• -Die Behandlung sollte auch beendet werden, wenn die Wachstumsgeschwindigkeit <2 cm/Jahr beträgt sowie bei Erreichen eines Knochenalters >14 Jahre bei Mädchen bzw. >16 Jahre bei Jungen, was einem Schluss der Wachstumsfugen entspricht. Im Falle einer schweren Wachstumshormondefizienz-Antwort auf einen Stimulationstest mit <6 ng/ml kann laut Literatur eine Weiterbehandlung bis zum Alter von etwa 25 Jahren erwogen werden.
• +Die Behandlung sollte nach dem ersten Therapiejahr beendet werden, falls der SDS der Wachstumsgeschwindigkeit unterhalb von +1 liegt.
• +Die Behandlung sollte auch beendet werden, wenn die Wachstumsgeschwindigkeit <2 cm/Jahr beträgt sowie bei Erreichen eines Knochenalters >14 Jahre bei Mädchen bzw. >16 Jahre bei Jungen, was einem Schluss der Wachstumsfugen entspricht. Gemäss Literatur kann im Falle eines schweren Wachstumshormonmangels (d.h. Somatropin-Anstieg auf <6ng/ml im Stimulationstest) eine Weiterbehandlung bis zu einem Alter von etwa 25 Jahren erwogen werden.
• -Die empfohlene Dosis beträgt in der Regel 0,035 mg/kg Körpergewicht pro Tag bis zum Erreichen der Endkörperhöhe. Eine tägliche Dosis von 2,7 mg sollte nicht überschritten werden. Die Behandlung sollte beendet werden, wenn die Wachstumsgeschwindigkeit weniger als 1 cm pro Jahr beträgt und bei baldigem Epiphysenschluss.
• -Die subkutane Injektion ist die empfohlene Verabreichungsart: Einige Studien haben gezeigt, dass es beim Wechsel von i.m. zu s.c. Injektion innerhalb eines Jahres zu einem Wachstumsspurt kommt. Zudem führt eine i.m. Injektion zu einem hohen, supraphysiologischen, jedoch nur kurzzeitigen Serum-Wachstumshormonspiegel. Mit s.c. Injektion werden gleichmässigere, den physiologischen Werten besser entsprechende Serumkonzentrationen erreicht. Bei s.c. Injektion muss die Injektionsstelle zur Vermeidung einer Lipoatrophie jedes Mal gewechselt werden.
• -Therapiedauer: Die Dauer der im Allgemeinen über mehrere Jahre lang kontinuierlich durchzuführenden Behandlung hängt von der Entwicklung der Körpergrösse und dem vorgesehenen Therapieziel ab. Ein Grössenwachstum kann nur dann erwartet werden, wenn der Epiphysenschluss noch nicht erfolgt ist. Bei Kindern mit chronischer Niereninsuffizienz sollte die Behandlung mit Norditropin bei einer Nierentransplantation beendet werden.
• +Die empfohlene Dosis beträgt in der Regel 0,035 mg/kg Körpergewicht pro Tag bis zum Erreichen der Endkörpergrösse. Eine tägliche Dosis von 2,7 mg sollte nicht überschritten werden. Die Behandlung sollte beendet werden, wenn die Wachstumsgeschwindigkeit weniger als 1 cm pro Jahr beträgt sowie bei baldigem Epiphysenschluss.
• -Die Dosis muss den Bedürfnissen jedes einzelnen Patienten angepasst werden. Es sollte jeweils die kleinste wirksame Dosis verabreicht werden.
• +Die Dosis muss den Bedürfnissen jedes einzelnen Patienten angepasst werden. Es sollte jeweils die niedrigst-wirksame Dosis verabreicht werden.
• -Bei Patienten mit Beginn des Wachstumshormonmangels im Erwachsenenalter wird empfohlen, die Therapie mit einer niedrigen Dosis von 0,15–0,30 mg/Tag zu beginnen. Diese sollte schrittweise monatlich erhöht werden, abhängig von den Behandlungsresultaten, dem Auftreten von Nebenwirkungen und vom IGF-I im Serum. Frauen können eine höhere Dosis benötigen als Männer, da Männer mit der Zeit eine zunehmende IGF-I Sensitivität zeigen. Diese bedeutet, dass ein Risiko besteht, Frauen, insbesondere wenn sie eine orale Estrogen-Ersatztherapie erhalten, eine zu geringe Dosis zu verabreichen, während Männer eher eine zu hohe Dosis erhalten.
• -Die benötigte Dosis nimmt mit zunehmendem Alter ab. Die Erhaltungsdosis variiert beträchtlich von Person zu Person, sollte aber nur selten 1,0 mg/Tag (3 IE/Tag) übersteigen. Die Dauer der Behandlung beim Erwachsenen ist unbestimmt. In jährlichen Abständen ist fachärztlich zu überprüfen, ob die Behandlung dem Patienten einen reellen klinischen Gewinn bringt und demnach eine Weiterbehandlung sinnvoll ist. Die Dosierung sollte anhand von IGF-I Messungen kontrolliert werden.
• -Erfahrungen mit Dosierungen über 1 mg/Tag liegen nicht vor.
• +Bei Patienten mit Beginn des Wachstumshormonmangels im Erwachsenenalter wird empfohlen, die Therapie mit einer niedrigen Dosis von 0,15–0,30 mg/Tag zu beginnen. Diese sollte in monatlichen Schritten erhöht werden, abhängig von Therapieerfolg, Auftreten unerwünschter Wirkungen und IGF-I im Serum.
• +Die Erhaltungsdosis weist eine erhebliche inter-individuelle Variabilität auf, sollte aber nur selten 1,0 mg/Tag (3 IE/Tag) übersteigen. Die Dosierung sollte anhand von IGF-I Messungen kontrolliert werden. Erfahrungen mit Dosierungen über 1 mg/Tag liegen nicht vor.
• +Die Dauer der Behandlung beim Erwachsenen ist unbestimmt. In jährlichen Intervallen ist fachärztlich zu überprüfen, ob die Behandlung dem Patienten einen reellen klinischen Nutzen bringt und eine Weiterbehandlung sinnvoll ist.
• +Spezielle Dosierungsempfehlungen
• +Ältere Patienten: Die benötigte Dosis nimmt mit zunehmendem Alter ab.
• +Geschlecht: Bei Frauen und Mädchen ab der Pubertät werden zur Erreichung einer adäquaten Wirksamkeit höhere Dosen benötigt als bei Männern. Dies gilt in verstärktem Masse bei Zufuhr exogener Östrogene (siehe «Interaktionen»).
• +Eingeschränkte Nierenfunktion: Für Erwachsene mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine spezifischen Daten vor, sodass keine Dosierungsempfehlungen möglich sind. Es ist jedoch bekannt, dass bei chronischer Niereninsuffizienz die Somatropin-Clearance reduziert ist.
• +Eingeschränkte Leberfunktion: Norditropin wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden. Es ist jedoch bekannt, dass bei chronischer Leberinsuffizienz die Somatropin-Clearance reduziert ist.
• -·Somatropin darf nicht angewendet werden, wenn es irgendwelche Hinweise auf eine Tumoraktivität gibt. Intrakranielle Tumore müssen inaktiv sein, und eine Tumortherapie muss vor Beginn einer Behandlung mit Wachstumshormon abgeschlossen sein. Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn Anzeichen für ein Tumorwachstum auftreten.
• -·Bei kritisch kranken Patienten akuter respiratorischer Insuffizienz oder mit Komplikationen nach grösseren abdominalen- oder herzchirurgischen Eingriffen oder nach Polytrauma.
• -·Bei Kindern mit Down- oder Bloom-Syndrom.
• -·Bei Kindern mit Fanconi-Anämie.
• -·Patienten mit Prader-Willi-Syndrom, die an schwerer Fettleibigkeit oder Ateminsuffizienz leiden.
• -·Bei Patienten mit proliferativer oder präproliferativer diabetischer Retinopathie.
• +·Somatropin darf nicht angewendet werden, wenn es irgendwelche Hinweise auf eine Tumoraktivität gibt. Intrakranielle Tumore müssen inaktiv und eine Tumortherapie vor Beginn einer Behandlung mit Wachstumshormon abgeschlossen sein. Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn Anzeichen für ein Tumorwachstum auftreten.
• +·kritisch kranke Patienten mit akuter respiratorischer Insuffizienz oder mit Komplikationen nach grösseren abdominal- oder herzchirurgischen Eingriffen oder nach Polytrauma.
• +·Kinder mit Down- oder Bloom-Syndrom.
• +·Kinder mit Fanconi-Anämie.
• +·Prader-Willi-Syndrom mit schwerer Adipositas oder Ateminsuffizienz.
• +·proliferative oder präproliferative diabetische Retinopathie.
• -Daten über die Auswirkung von humanem Wachstumshormon auf die Endkörpergrösse bei Erwachsenen, die als Kind aufgrund von chronischer Niereninsuffizienz oder bei Prader-Willi-Syndrom mit Norditropin behandelt wurden, liegen nicht vor.
• +Tumore und maligne Erkrankungen
• +Patienten mit Wachstumshormonmangel als Sekundärfolge einer Tumorbehandlung müssen unter Behandlung mit Norditropin auf mögliche Rezidive hin überwacht werden, insbesondere in Fällen, in welchen der Wachstumshormonmangel eine Sekundärfolge der Malignombehandlung darstellt.
• +Bei Patienten nach in der Kindheit überstandener maligner Erkrankung (sogenannte «childhood cancer survivors») wurde unter Behandlung mit Somatropin über ein erhöhtes Risiko für Zweitneoplasien berichtet. Am häufigsten handelte es sich dabei um intrakranielle Tumoren, insbesondere Meningeome. Diese Tumoren wurden v.a. bei Patienten beobachtet, welche zur Therapie ihrer ersten Neoplasie eine Strahlentherapie des Kopfes erhalten hatten.
• +Bei Erwachsenen ist bisher nicht bekannt, ob ein Zusammenhang zwischen einer Somatropin-Therapie und Rezidiven von Tumoren des ZNS bestehen könnte.
• +Leukämien
• +In wenigen Fällen wurde bei Patienten mit Wachstumshormonmangel, von denen einige mit Wachstumshormon behandelt wurden, über eine Leukämie berichtet.
• +Benigne intrakranielle Hypertension
• +Im Falle von schweren und häufig wiederkehrenden Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit und/oder Erbrechen wird empfohlen, eine ophthalmologische Untersuchung bezüglich eines möglichen Papillenödems durchzuführen. Sollte eine Stauungspapille bestätigt werden, muss die Diagnose eines Pseudotumors cerebri (benigne intrakranielle Hypertension) in Betracht gezogen und, falls dies zutrifft, die Behandlung mit Wachstumshormon abgebrochen werden.
• +Über die weitere Behandlung von Patienten nach intrakranieller Hypertonie liegen nur ungenügende Erfahrungen vor. Falls die Behandlung mit Wachstumshormon wieder aufgenommen wird, ist eine sorgfältige Überwachung auf mögliche Anzeichen einer intrakraniellen Drucksteigerung erforderlich.
• +Insulinresistenz / Einfluss auf den Blutzucker
• +Da Somatropin eine Insulinresistenz hervorrufen kann, die zu Hyperinsulinismus und in seltenen Fällen zu Hyperglykämie führen kann, sollten Patienten, die Norditropin erhalten, hinsichtlich Anzeichen eines abnormen Glukose-Metabolismus bzw. eines Diabetes mellitus überwacht werden. Bei allen Patienten sollte der Urin regelmässig auf Glucose getestet werden.
• +Faktoren, welche das Risiko erhöhen, während einer Behandlung mit Somatotropin eine Insulinresistenz bzw. einen Diabetes mellitus zu entwickeln, sind familiäre Disposition, Adipositas (insbesondere bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom), Acanthosis nigricans, vorbestehende verminderte Glukosetoleranz sowie gleichzeitige Therapie mit Corticosteroiden. Auch bei Patientinnen mit Turner-Syndrom sowie bei Kindern mit intrauterinem Kleinwuchs (SGA) ist das Risiko erhöht. Bei solchen Risikopatienten wird empfohlen, vor Therapiebeginn sowie danach jährlich die Nüchternglukose- und Insulinspiegel zu bestimmen. Ggf. sollte ein oraler Glukosetoleranztest (OGTT) durchgeführt werden. Falls unter Therapie ein manifester Diabetes auftritt, sollte kein Wachstumshormon mehr verabreicht werden.
• +Bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes mellitus sollte Norditropin nur mit Vorsicht angewendet werden. Nach Beginn einer Somatotropin-Behandlung kann eine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich sein.
• +Schilddrüsenfunktion
• +Die Serum-Thyroxinspiegel können während der Behandlung mit Norditropin infolge der erhöhten peripheren Dejodierung von T4 zu T3 absinken. Vor allem bei Patienten mit einer fortschreitenden Hypophysenerkrankung kann sich eine Hypothyreose entwickeln. Patientinnen mit Turner-Syndrom weisen ein erhöhtes Risiko auf, eine primäre Hypothyreose zu entwickeln, welche mit der Bildung von Anti-Thyroid-Antikörpern einhergeht. Eine Hypothyreose beeinträchtigt die Wirksamkeit von Norditropin. Daher sollten regelmässig Schilddrüsen-Funktionstests durchgeführt und wenn nötig Schilddrüsenhormone verabreicht werden.
• +Pankreatitis
• +Es liegen Berichte über das Auftreten einer Pankreatitis unter Behandlung mit Somatropin vor, insbesondere bei Kindern. Publizierte Daten deuten darauf hin, dass vor allem Mädchen mit Turner-Syndrom unter einer Somatropin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine Pankreatitis aufweisen könnten. Treten bei einem Patienten unter Behandlung mit Norditropin akute Oberbauchbeschwerden auf, sollte die Möglichkeit einer Pankreatitis in Betracht gezogen werden.
• +Akute Nebennierenrinden(NNR)-Insuffizienz
• +Somatropin kann die Aktivität der 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1, einem Enzym der Cortisolsynthese, reduzieren. Dadurch kann bei mit Somatropin behandelten Patienten eine latente zentrale (sekundäre) NNR-Insuffizienz demaskiert werden, wodurch eine Glukokortikoid-Substitutionstherapie erforderlich werden kann. Darüber hinaus kann bei Patienten, die bereits eine Glukokortikoid-Substitutionstherapie aufgrund einer bekannten NNR-Insuffizienz erhalten, nach Beginn der Somatropin-Therapie eine Erhöhung der Erhaltungs- und/oder der Stressdosis erforderlich sein (siehe «Interaktionen»).
• +Interaktion mit exogenen Östrogenen
• +Exogene Östrogene können, insbesondere bei oraler Gabe, die IGF-1-Konzentration im Serum reduzieren und dadurch die Wirksamkeit einer Wachstumshormon-Behandlung abschwächen. Bei Patientinnen unter einer Östrogentherapie kann daher eine höhere Norditropin-Dosis erforderlich sein, um IGF-1-Serumspiegel im altersentsprechenden Normbereich zu erreichen. Dies sollte beachtet werden, wenn bei einer Patientin unter Substitutionstherapie mit Wachstumshormon neu eine Östrogenbehandlung eingeleitet wird (siehe auch «Dosierung / Anwendung»). Umgekehrt muss die Norditropin-Dosis unter Umständen reduziert werden, wenn eine Östrogentherapie beendet wird.
• +Zur Kontrazeption sollten nicht-hormonale Methoden eingesetzt werden (siehe «Schwangerschaft / Stillzeit»).
• +Es gibt Hinweise, dass diese Veränderungen bei transdermalen Östrogen-Applikation geringer ausgeprägt ist.
• +Antikörper
• +Wie bei allen Arzneimitteln, die Somatropin enthalten, kann ein geringer Prozentsatz der Patienten Antikörper gegen Somatropin entwickeln. Die Bindungskapazität dieser Antikörper ist gering, und Auswirkungen auf die Wachstumsgeschwindigkeit wurden nicht beobachtet. Trotzdem sollte bei jedem Patienten, der nicht auf die Therapie anspricht, ein Nachweistest für Antikörper gegen Somatropin durchgeführt werden.
• +Sonstige Vorsichtsmassnahmen
• +Bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Hypophysenvorderlappeninsuffizienz kann eine Substitutionstherapie mit zusätzlichen Hormonen (z.B. Glukokortikoiden) notwendig sein. In diesem Fall muss die Dosis dieser Zusatztherapie besonders sorgfältig eingestellt werden, um eine Wachstumshemmung zu vermeiden.
• +Warnhinweise bei der Behandlung von Wachstumsstörungen bei Kindern
• -Die empfohlene tägliche Maximaldosis (siehe «Dosierung/Anwendung») soll nicht überschritten werden.
• -Bei der Behandlung von Wachstumshormonmangel als Sekundärfolge einer Tumorbehandlung muss der Patient auf mögliche Rezidive hin überwacht werden.
• -Es gab Berichte von Todesfällen nach Therapiebeginn mit Wachstumshormon bei pädiatrischen Patienten mit Prader-Willi-Syndrom. Patienten mit schwerer Fettleibigkeit, mit einer Obstruktion der oberen Atemwege Schlaf-Apnoe, oder mit einer unerkannten Atemwegsinfektion gelten als besonders gefährdet. Patienten mit Prader-Willi-Syndrom sollten vor Therapiebeginn mit Wachstumshormon auf Zeichen einer Obstruktion der oberen Atemwege, Schlaf-Apnoe oder Atemwegsinfektionen untersucht werden. Wenn sich aufgrund pathologischer Befunde der Verdacht auf eine Obstruktion der oberen Atemwege ergibt, muss der Patient an ORL-Spezialisten überwiesen werden. Eine Schlafapnoe muss vor Beginn der Wachstumshormon-Therapie durch anerkannte Methoden wie Polysomnographie oder nächtliche Oxymetrie untersucht und gegebenenfalls weiter überwacht werden. Wenn Patienten mit Prader-Willi-Syndrom während der Behandlung Zeichen einer oberen Atemwegsobstruktion (inkl. verstärktes Schnarchen) und/oder neuer Schlaf-Apnoe zeigen, sollte die Behandlung unterbrochen und eine ORL-Untersuchung durchgeführt werden.
• +Es gab Berichte von Todesfällen nach Therapiebeginn mit Wachstumshormon bei pädiatrischen Patienten mit Prader-Willi-Syndrom. Patienten mit schwerer Adipositas, Obstruktion der oberen Atemwege, Schlaf-Apnoe oder unerkannter Atemwegsinfektion gelten als besonders gefährdet. Patienten mit Prader-Willi-Syndrom sollten vor Therapiebeginn mit Wachstumshormon auf Zeichen einer Obstruktion der oberen Atemwege, Schlaf-Apnoe oder Atemwegsinfektionen untersucht werden. Wenn sich aufgrund pathologischer Befunde der Verdacht auf eine Obstruktion der oberen Atemwege ergibt, muss der Patient an einen ORL-Spezialisten überwiesen werden. Eine Schlafapnoe muss vor Beginn der Wachstumshormon-Therapie durch anerkannte Methoden wie Polysomnographie oder nächtliche Oxymetrie untersucht und gegebenenfalls weiter überwacht werden. Wenn Patienten mit Prader-Willi-Syndrom während der Behandlung Zeichen einer Obstruktion der oberen Atemwege (inkl. verstärktes Schnarchen) und/oder Hinweise auf eine Schlaf-Apnoe zeigen, sollte die Behandlung unterbrochen und eine ORL-Untersuchung durchgeführt werden.
• -Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen
• -Ein Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen ist eine lebenslange Krankheit, die dementsprechend behandelt werden muss, jedoch liegen bis jetzt nur wenige Erfahrungen in der Therapie von Patienten über 60 Jahre und von Erwachsenen vor, die über einen längeren Zeitraum als 5 Jahre Wachstumshormon erhalten haben.
• -Bei Kindern mit Turner-Syndrom, die mit Wachstumshormon behandelt werden, ist ein verstärktes Wachstum von Händen und Füssen berichtet worden. Patienten mit Turner-Syndrom, die mit Norditropin behandelt werden, sollten daher bezüglich des Wachstums der Hände und Füsse beobachtet werden. Falls ein verstärktes Wachstum auftritt, sollte eine Dosisreduktion auf den unteren Dosisbereich in Erwägung gezogen werden.
• +Bei Mädchen mit Turner-Syndrom, die mit Wachstumshormon behandelt werden, wurde über ein verstärktes Wachstum von Händen und Füssen berichtet. Patientinnen mit Turner-Syndrom, die mit Norditropin behandelt werden, sollten daher bezüglich des Wachstums von Händen und Füssen beobachtet werden. Falls ein verstärktes Wachstum auftritt, sollte eine Dosisreduktion auf den unteren Dosisbereich in Erwägung gezogen werden.
• +Treten bei Patientinnen mit Turner-Syndrom Knochenschmerzen auf, sollte ein Morbus Scheuermann ausgeschlossen werden.
• +
• -Chronische Niereninsuffizienz
• +Pädiatrische Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
• -Die Nierenfunktion verschlechtert sich normalerweise bei Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz. Während einer Norditropin-Behandlung muss die Nierenfunktion auf eine unverhältnismässige Verschlechterung sowie auf eine Zunahme der glomerulären Filtrationsrate (was auf eine Hyperfiltration zurückzuführen sein könnte) hin überprüft werden.
• -Langzeitwirkung
• +Unter Somatropin kann es sowohl zu einer übermässigen Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (d.h. stärker als im Verlauf der chronischen Niereninsuffizienz zu erwarten) als auch zu einer Zunahme (als Hinweis auf eine mögliche Hyperfiltration) kommen. Die Nierenfunktion muss daher während der Behandlung mit Norditropin überwacht werden.
• +Langzeitwirkung bei Turner-Syndrom und chronischer Niereninsuffizienz
• -Tumore und maligne Erkrankungen
• -Patienten mit Vollremission nach Behandlung einer malignen Erkrankung müssen unter Behandlung mit Norditropin auf mögliche Rezidive hin überwacht werden, insbesondere in Fällen, in welchen der Wachstumshormonmangel eine Sekundärfolge der Malignombehandlung darstellt.
• -Bei Patienten nach in der Kindheit überstandener maligner Erkrankung (sogenannte «childhood cancer survivors») wurde unter Behandlung mit Somatropin über ein erhöhtes Risiko für Zweitneoplasien berichtet. Am häufigsten handelte es sich dabei um intrakranielle Tumoren, insbesondere Meningeome. Diese Tumoren wurden v.a. bei Patienten beobachtet, welche zur Therapie ihrer ersten Neoplasie eine Strahlentherapie des Kopfes erhalten hatten.
• -Bei Erwachsenen ist bisher nicht bekannt, ob ein Zusammenhang zwischen einer Somatropin-Therapie und Rezidiven von Tumoren des ZNS bestehen könnte.
• -Leukämien
• -In wenigen Fällen wurde bei Patienten mit Wachstumshormonmangel, von denen einige mit Wachstumshormon behandelt wurden, über Leukämie berichtet.
• -Benigne intrakranielle Hypertension
• -Im Falle von schweren und häufig wiederkehrenden Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit und/oder Erbrechen wird empfohlen eine ophthalmologische Untersuchung im Hinblick auf ein mögliches Papillenödem durchzuführen. Sollte eine Stauungspapille bestätigt werden, muss die Diagnose eines Pseudotumors cerebri (benigne intrakranielle Hypertension) in Betracht gezogen werden und, falls dies zutrifft, die Wachstumshormonbehandlung abgebrochen werden.
• -Zurzeit gibt es noch ungenügend Anhaltspunkte, um die klinische Entscheidungsfindung bei Patienten mit wieder zurückgegangenem Hirndruck zu leiten. Falls mit der Wachstumshormonbehandlung wieder begonnen wird, ist eine sorgfältige Überwachung auf mögliche Anzeichen einer intrakraniellen Drucksteigerung nötig.
• -Schilddrüsenfunktion
• -Serum-Thyroxinspiegel können während der Behandlung mit Norditropin infolge der erhöhten peripheren Dejodierung von T4 zu T3 absinken. Vor allem bei Patienten mit einer fortschreitenden Hypophysenerkrankung kann sich ein Hypothyroidismus entwickeln. Patientinnen mit Turner-Syndrom weisen ein erhöhtes Risiko auf, einen primären Hypothyroidismus zu entwickeln, welcher mit der Bildung von Anti-Thyroid-Antikörpern einhergeht. Ein Hypothyroidismus beeinträchtigt die Wirkung von Norditropin. Daher sollten regelmässig Schilddrüsen-Funktionstests durchgeführt und wenn nötig Schilddrüsenhormone verabreicht werden.
• -Endokrine Störungen
• -Bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Hypophysenvorderlappeninsuffizienz kann eine Substitutionstherapie mit zusätzlichen Hormonen (z.B. Glukokortikoiden) notwendig sein. In diesem Fall muss die Dosis dieser Zusatztherapie besonders sorgfältig eingestellt werden, um eine Wachstumshemmung zu vermeiden.
• -Eine Verschiebung des Schenkelhalses gegenüber der Kopfepiphyse (Epiphyseolysis capitis femoris) kann bei Patienten mit endokrinen Störungen gehäuft vorkommen, und Legg-Calvé-Perthes Krankheit kann bei kleinwüchsigen Patienten gehäuft vorkommen. Dies kann sich durch Hinken, oder Hüft- bzw. Knieschmerzen äussern. Der Arzt sowie die Eltern sollten bezüglich dieser Symptome aufmerksam sein.
• -Skoliose
• -Eine Skoliose kann sich bei jedem Kind während schnellem Wachstum verschlechtern und tritt vor allem bei Kindern mit Prader-Willi-Syndrom häufig auf. Während der Behandlung sollte auf mögliche Anzeichen einer Skoliose geachtet werden. Es hat sich jedoch nicht gezeigt, dass Wachstumshormon selbst die Anzahl der Neuerkrankungen an Skoliose oder deren Schweregrad erhöht.
• -Insulinresistenz/Einfluss auf den Blutzucker
• -Da Somatropin eine Insulinresistenz hervorrufen kann, die zu Hyperinsulinismus und in seltenen Fällen zu Hyperglykämie führen kann, sollten Patienten, die Norditropin erhalten, hinsichtlich Anzeichen eines abnormen Glukose-Metabolismus bzw. eines Diabetes mellitus überwacht werden. Bei allen Patienten sollte der Urin regelmässig auf Glucose getestet werden.
• -Faktoren, welche das Risiko erhöhen, während einer Behandlung mit Somatotropin eine Insulinresistenz bzw. einen Diabetes mellitus zu entwickeln, sind familiäre Disposition, Adipositas (insbesondere bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom), Acanthosis nigricans, vorbestehende verminderte Glukosetoleranz sowie gleichzeitige Therapie mit Corticosteroiden. Auch bei Patienten mit Turner-Syndrom sowie bei Kindern mit intrauterinem Kleinwuchs (SGA) ist das Risiko erhöht. Bei solchen Risikopatienten wird empfohlen, vor Therapiebeginn sowie danach jährlich die Nüchtern-Glukose- und Insulinspiegel zu messen. Ggf. sollte ein oraler Glukosetoleranztest (OGTT) durchgeführt werden. Falls unter Therapie ein manifester Diabetes auftritt, sollte kein Wachstumshormon mehr verabreicht werden.
• -Norditropin sollte bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes mellitus nur mit Vorsicht angewendet werden. Nach Beginn einer Somatotropin-Behandlung kann eine Anpassung der Dosierung der Antidiabetika erforderlich sein.
• +Skelettveränderungen
• +Eine Epiphysenverschiebung des Femur (Epiphyseolysis capitis femoris) kann bei Patienten mit endokrinen Störungen (wie z.B. Wachstumshormonmangel) gehäuft vorkommen. Auch ein Morbus Legg-Calvé-Perthes kann bei kleinwüchsigen Patienten gehäuft vorkommen. Dies kann sich durch Hinken oder Hüft- bzw. Knieschmerzen äussern. Die Eltern sollten informiert werden, auf solche Symptome zu achten und sie ggf. unverzüglich dem behandelnden Arzt mitzuteilen.
• +Eine Skoliose kann sich bei jedem Kind während Phasen eines schnellen Wachstums manifestieren oder verschlechtern und tritt vor allem bei Kindern mit Prader-Willi-Syndrom oder Turner-Syndrom gehäuft auf. Da Norditropin die Wachstumsrate steigert, sollte während der Behandlung auf mögliche Anzeichen einer Skoliose geachtet werden. Es gibt jedoch bisher keine Hinweise, dass eine Behandlung mit Wachstumshormon Inzidenz oder Schweregrad einer Skoliose erhöht.
• -Bei Turner-Syndrom und bei Kindern mit intrauterinem Kleinwuchs (SGA) wird empfohlen, den IGF-I-Spiegel vor Therapiebeginn und danach zweimal jährlich zu messen. Falls der IGF-I-Spiegel wiederholt die auf das Alter und Pubertätsstadium bezogenen Normwerte um mehr als +2 SD übersteigt, könnte das IGF-I/IGFBP-3-Verhältnis bei der Dosisanpassung berücksichtigt werden.
• -Antikörper
• -Wie bei allen Arzneimitteln, die Somatropin enthalten, kann ein geringer Prozentsatz der Patienten Antikörper gegen Somatropin entwickeln. Die Bindungskapazität dieser Antikörper ist gering und es gibt keine Auswirkung auf die Wachstumsgeschwindigkeit. Ein Nachweistest für Antikörper gegen Somatropin sollte bei jedem Patienten, der nicht auf die Therapie anspricht, durchgeführt werden.
• +Bei Turner-Syndrom und bei Kindern mit intrauterinem Kleinwuchs (SGA) wird empfohlen, den IGF-I-Spiegel vor Therapiebeginn und danach zweimal jährlich zu messen. Falls der IGF-I-Spiegel wiederholt die dem jeweiligen Alter und Pubertätsstadium entsprechenden Normwerte um mehr als +2 SD übersteigt, könnte das IGF-I/IGFBP-3-Verhältnis bei der Dosisanpassung berücksichtigt werden.
• +Warnhinweise bei Behandlung eines Wachstumshormonmangels bei Erwachsenen
• +Ein Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen ist eine lebenslange Erkrankung, die dementsprechend behandelt werden muss, jedoch liegen bis jetzt nur wenige Erfahrungen in der Therapie von Patienten über 60 Jahre und von Erwachsenen vor, die über einen Zeitraum von mehr als 5 Jahre Wachstumshormon erhalten haben.
• +Daten über die Auswirkungen von humanem Wachstumshormon auf die Endkörpergrösse bei Erwachsenen, die als Kind aufgrund einer chronischen Niereninsuffizienz oder eines Prader-Willi-Syndroms mit Somatropin behandelt wurden, liegen nicht vor.
• +Natrium
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Die wachstumsfördernde Wirkung von Somatotropin wird vermindert bei
• -·gleichzeitiger Gabe von Glukokortikoiden;
• -·gleichzeitigem Mangel an Schilddrüsenhormon.
• -Die gleichzeitige Behandlung mit folgenden Substanzen kann zu einer additiven Wirkung auf die Knochenreifung führen: Anabolika, Androgene, Estrogene, Gonadotropine, Schilddrüsenhormone.
• -Bei Patienten, die mit Antidiabetika behandelt werden, kann nach Beginn der Behandlung mit Norditropin eine Dosisanpassung notwendig werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Aufgrund der ungewissen Auswirkung eines Konzentrationsschubes von Wachstumshormon auf die spezifischen Stadien der Embryogenese bzw. des fötalen Wachstums darf Norditropin während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden. Eine Schwangerschaft muss während der Behandlung mit Norditropin ausgeschlossen werden, und die Patientinnen sind über die Methoden einer nicht-hormonalen Kontrazeption zu beraten. Über den Übergang von Wachstumshormon in die Muttermilch liegen keine Angaben vor. Aus Vorsichtsgründen ist bei Gabe von Norditropin abzustillen.
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Wirksamkeit von Wachstumshormon
• +Eine gleichzeitige Behandlung mit Glukokortikoiden hemmt die wachstumsfördernde Wirkung von Norditropin. Bei Patienten mit gleichzeitigem ACTH-Mangel sollte die Glukokortikoid-Substitutionstherapie sorgfältig angepasst werden, um eine mögliche hemmende Wirkung auf das Wachstum zu vermeiden.
• +Exogene Östrogene können, insbesondere bei oraler Gabe, die IGF-1-Konzentration im Serum reduzieren und dadurch die Wirksamkeit von Somatropin abschwächen (siehe «Dosierung / Anwendung» und 'Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen'). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
• +Die gleichzeitige Behandlung mit folgenden Substanzen kann zu einer additiven Wirkung auf die Knochenreifung führen: Anabolika, Androgene, Gonadotropine, Schilddrüsenhormone.
• +Einfluss von Wachstumshormon auf die Wirksamkeit anderer Arzneimittel
• +Somatropin reduziert die Umwandlungsrate von Cortison zu Cortisol, wodurch eine latente sekundäre NNR-Insuffizienz demaskiert werden bzw. die bisherige Glucocorticoid-Substitutionsdosis nicht mehr ausreichend wirksam sein kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Diabetikern kann nach Beginn der Behandlung mit Norditropin eine Dosisanpassung der Antidiabetika notwendig werden.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Aufgrund der ungewissen Auswirkungen eines Konzentrationsschubes von Wachstumshormon auf die spezifischen Stadien der Embryogenese bzw. des fötalen Wachstums darf Norditropin während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden. Eine Schwangerschaft muss während der Behandlung mit Norditropin ausgeschlossen werden, und die Patientinnen sind über die Methoden einer nicht-hormonalen Kontrazeption zu beraten.
• +Über den Übergang von Wachstumshormon in die Muttermilch liegen keine Angaben vor. Aus Vorsichtsgründen ist bei Gabe von Norditropin abzustillen.
• -Norditropin hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• +Studien zu möglichen Auswirkungen einer Behandlung mit Wachstumshormon auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht durchgeführt. Ein entsprechender Einfluss von Norditropin wird aber nicht erwartet.
• -Patienten mit Wachstumshormonmangel zeichnen sich durch ein extrazelluläres Volumendefizit aus. Wenn eine Behandlung mit Somatropin begonnen wird, wird dieses Defizit behoben. Vor allem bei Erwachsenen kann eine Flüssigkeitsretention mit peripheren Ödemen auftreten. Das Karpaltunnelsyndrom ist selten, kann aber bei Erwachsenen auftreten. Die Symptome sind gewöhnlich vorübergehend, dosisabhängig und können eine Reduzierung der Dosis erforderlich machen.
• +Patienten mit Wachstumshormonmangel zeichnen sich durch ein extrazelluläres Volumendefizit aus. Wenn eine Behandlung mit Somatropin begonnen wird, wird dieses Defizit behoben. Vor allem bei Erwachsenen kann eine Flüssigkeitsretention mit peripheren Ödemen auftreten. Ein Karpaltunnelsyndrom ist selten, kann aber bei Erwachsenen auftreten. Die Symptome sind gewöhnlich vorübergehend, dosisabhängig und können eine Dosisreduktion erforderlich machen.
• -Die erwähnten unerwünschten Wirkungen stammen aus klinischen Studien und Post-Marketing Erfahrungen:
• -Zur Klassifikation der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen wurden die folgenden Definitionen verwendet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000, «selten» (<1/1000, ≥1/10’000), «sehr selten» (<1/10’000).
• +Die nachfolgend genannten unerwünschten Wirkungen stammen aus klinischen Studien und Post-Marketing Erfahrungen:
• +Zur Klassifikation der Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wurden die folgenden Definitionen verwendet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Sehr selten: Leukämie bei Kindern mit hypophysärem Kleinwuchs. Die Inzidenz scheint jedoch mit derjenigen bei Kindern ohne Wachstumshormonmangel vergleichbar zu sein.
• +Sehr selten: Leukämie bei Kindern mit hypophysärem Kleinwuchs. Die Inzidenz scheint jedoch mit jener bei Kindern ohne Wachstumshormonmangel vergleichbar zu sein.
• -Sehr selten wurde die Bildung von Antikörpern gegen Somatropin während der Behandlung mit Norditropin beobachtet (in klinischen Studien). Titer und Bindungskapazität dieser Antikörper waren sehr gering und zeigten keinen Einfluss auf die Wirkung von Norditropin.
• +Sehr selten wurde (in klinischen Studien) die Bildung von Antikörpern gegen Somatropin während der Behandlung mit Norditropin beobachtet. Titer und Bindungskapazität dieser Antikörper waren sehr gering und zeigten keinen Einfluss auf die Wirkung von Norditropin.
• -Selten: Erhöhung des Blutglukosespiegels, Typ II Diabetes mellitus, Hypothyreose.
• +Selten: Erhöhung des Blutglukosespiegels, Diabetes mellitus Typ II, Hypothyreose.
• -Häufig: Kopfschmerzen und Parästhesien.
• +Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesien.
• -Sehr selten: Arthralgien, Myalgien
• +Sehr selten: Arthralgien, Myalgien.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Kurzfristige Überdosierung kann zunächst zu hypoglykämischen Reaktionen und anschliessend zu Hyperglykämien führen. Die niedrigen Blutzuckerwerte konnten nur biochemisch festgestellt werden und verlaufen ohne klinische Symptome. Eine Langzeitüberdosierung könnte sich in den Symptomen einer Akromegalie äussern. Solche wurden für die registrierten Indikationen bisher nicht gemeldet.
• +Kurzfristige Überdosierung kann zunächst zu hypoglykämischen Reaktionen und anschliessend zu Hyperglykämien führen. Die niedrigen Blutzuckerwerte konnten nur biochemisch festgestellt werden und verliefen klinisch asymptomatisch. Eine Langzeitüberdosierung könnte sich in den Symptomen einer Akromegalie äussern. Solche wurden für die registrierten Indikationen bisher nicht gemeldet.
• -ATC-Code: H01AC01
• +ATC-Code
• +H01AC01
• -Norditropin ist gentechnologisch hergestelltes humanes Wachstumshormon (Somatropinum humanum), das mit der 191 Aminosäuren enthaltenden Peptidkette des aus der Hypophyse des Menschen gewonnenen Hormons identisch ist. In pharmakologischen und klinisch-experimentellen Untersuchungen wurde bestätigt, dass Norditropin die gleichen therapeutischen Wirkungen ausübt wie das aus der Hypophyse gewonnene Wachstumshormon. Norditropin wird s.c. injiziert, die i.m. Applikation von Wachstumshormon ist nicht mehr adäquat.
• +Norditropin ist ein gentechnologisch hergestelltes humanes Wachstumshormon (Somatropinum humanum), das mit der 191 Aminosäuren enthaltenden Peptidkette des aus der Hypophyse des Menschen gewonnenen Hormons identisch ist. In pharmakologischen und klinisch-experimentellen Untersuchungen wurde bestätigt, dass Norditropin die gleichen therapeutischen Wirkungen ausübt wie das aus der Hypophyse gewonnene Wachstumshormon.
• -Bei Erwachsenen waren die Resultate klinischer Studien (insgesamt 303 Patienten in 7 placebokontrollierten Studien mit wechselnden Endpunkten) unterschiedlich und überwiegend nicht signifikant. Trendmässig wurden die nachfolgend aufgeführten Parameter wie folgt beeinflusst:
• +Bei Erwachsenen waren die Resultate klinischer Studien (insgesamt 303 Patienten in 7 placebokontrollierten Studien mit verschiedenen Endpunkten) unterschiedlich und überwiegend nicht signifikant. Trendmässig wurden die nachfolgend aufgeführten Parameter wie folgt beeinflusst:
• -Knochendichte (BMD): nach initial leichtem Abbau erfolgt in der Regel nach 1–2 Jahren eine Zunahme. Frakturdaten liegen nicht vor.
• +Knochendichte (BMD): nach initialer leichter Abnahme erfolgt in der Regel nach 1–2 Jahren eine Zunahme. Frakturdaten liegen nicht vor.
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• +
• -In einer Population von 58 Kindern mit intrauterinem Kleinwuchs mit einer Körpergrösse von unter –2 SDS (Standard Deviation Score) und ohne einer Defizienz an Wachstumshormon konnte bei Behandlungsbeginn gezeigt werden, dass eine kontinuierliche Norditropin-Behandlung mit 0,033 mg/kg/Tag (3 IE) oder 0,067 mg/kg/Tag (6 IE) zu einer markanten Zunahme der SDS Körpergrösse während dem ersten Jahr der Behandlung führte. Während der gesamten 7-jährigen Beobachtungsdauer war die Körpergrösse statistisch signifikant grösser als bei Studienbeginn, was den Langzeiteffekt der Wachstumshormonbehandlung bestätigt.
• +In einer Population von 58 Kindern mit intrauterinem Kleinwuchs mit einer Körpergrösse von<–2 SDS (Standard Deviation Score) und ohne Defizienz an Wachstumshormon konnte bei Behandlungsbeginn gezeigt werden, dass eine kontinuierliche Norditropin-Behandlung mit 0,033 mg/kg/Tag (3 IE) oder 0,067 mg/kg/Tag (6 IE) zu einer markanten Zunahme der SDS Körpergrösse während des ersten Behandlungsjahres führte. Während der gesamten 7-jährigen Beobachtungsdauer war die Körpergrösse statistisch signifikant grösser als bei Studienbeginn, was den Langzeiteffekt der Wachstumshormonbehandlung bestätigt.
• -Der initiale Aufholeffekt war grösser mit 0,067 mg/kg/Tag als mit 0,033 mg/kg/Tag. Der Unterschied zwischen den Dosierungsgruppen war im Jahr 1 und 2 statistisch signifikant bezüglich der Änderung der SDS Körpergrösse.
• -SDS Körperhöhe (bis 8 Jahre)
• +Der initiale Aufholeffekt war unter 0,067 mg/kg/Tag grösser als unter 0,033 mg/kg/Tag. Der Unterschied zwischen den Dosierungsgruppen war im Jahr 1 und 2 statistisch signifikant bezüglich der Änderung der SDS Körpergrösse.
• +SDS Körpergrösse (bis 8 Jahre)
• -Die mittlere SDS Körpergrösse war zu Beginn unterhalb des Referenzbereichs mit einer mittleren SDS Körpergrösse von –3,1. Nach 2-jähriger Wachstumshormonbehandlung war die mittlere SDS Körpergrösse innerhalb des Referenzbereichs von normalwüchsigen Kindern und näherte sich weiter auf Werte innerhalb des engeren Referenzbereichs nach 8-jähriger Behandlung. Mit 0,067 mg/kg/Tag wurde eine statistisch signifikantere SDS Körpergrössenzunahme beobachtet als mit 0,033 mg/kg/Tag.
• -Bei 39 Kindern der oben genannten Population wurde das Langzeitergebnis einer kontinuierlichen Behandlung auf die (beinahe) Endgrösse ausgewertet. Die geschätzte mittlere Änderung der Körpergrösse zu Beginn der Behandlung war +1,56 SDS und +2,09 SDS und die geschätzte Endgrösse war –1,50 SDS und –0,99 SDS in der 0,033 mg/kg/Tag Gruppe respektive in der 0,067 mg/kg/Tag Gruppe. Der Unterschied zwischen den beiden Dosierungsgruppen war statistisch nicht signifikant, aber eine signifikante negative Korrelation wurde zwischen der Änderung der Körpergrösse und dem Alter des Behandlungsbeginns beobachtet. Dies weist daraufhin, dass ein früher Behandlungsbeginn die Zunahme der Körpergrösse erhöht. Langzeitsicherheitsdaten sind noch begrenzt.
• +Die mittlere SDS-Körpergrösse lag mit -3.1 zu Beginn unterhalb des Referenzbereichs. Nach 2-jähriger Wachstumshormonbehandlung lag die mittlere SDS-Körpergrösse innerhalb des Referenzbereichs normalwüchsiger Kinder und näherte sich nach 8-jähriger Behandlung weiter auf Werte innerhalb des (dann engeren) Referenzbereichs normalwüchsiger Kinder an.
• +Unter der Dosierung von 0.067 mg/kg/Tag war die Zunahme der SDS-Körpergrösse über die Zeit durchschnittlich stärker als unter 0,033 mg/kg/Tag.)
• +Für 39 Kinder mit SGA liegen Langzeitdaten zur (Beinah-)Endgrösse für eine kontinuierliche Behandlung mit Wachstumshormon vor. Die geschätzte mittlere Zunahme der Körpergrösse gegenüber dem Ausgangswert lag in der 0.033 mg/kg/Tag-Dosisgruppe bei +1.56 SDS, in der 0.067 mg/kg/Tag-Gruppe bei +2.09 SDS. Die geschätzte Endgrösse betrug unter 0.033 mg/kg/Tag -1.50 SDS, unter 0.067 mg/kg/Tag -0.99 SDS. Der Unterschied zwischen den beiden Dosisgruppen war statistisch nicht signifikant. Hingegen fand sich eine signifkante negative Korrelation zwischen dem Alter bei Behandlungsbeginn und der Zunahme der Körpergrösse. Dies deutet darauf hin, dass ein früherer Behandlungsbeginn mit einer stärkeren Zunahme der Körpergrösse assoziert ist.
• +Langzeitsicherheitsdaten sind noch limitiert.
• -Eine retrospektive Studie bei Kindern mit PWS, die mit Norditropin behandelt wurden, zeigte klinisch relevante und statistisch signifikante Änderungen in der mittleren SDS Körpergrösse um 0,9 während des ersten Behandlungsjahres.
• +Eine retrospektive Studie bei Kindern mit PWS, die mit Norditropin behandelt wurden, zeigte eine klinisch relevante und statistisch signifikante Veränderung der mittleren SDS Körpergrösse um 0,9 während des ersten Behandlungsjahres.
• -Nach i.v. Infusion von Norditropin SimpleXx (33 ng/kg/min über 3 Stunden) wurde bei Patienten mit Wachstumshormonmangel eine Eliminationshalbwertszeit (t½) von 21,1 ± 1,7 Minuten, eine metabolische Clearance Rate von 2,33 ± 0,58 ml/kg/min und ein Verteilungsvolumen von 67,6 ± 14,6 ml/kg gemessen worden.
• -Eine subkutane Injektion von Norditropin SimpleXx (2,5 mg/m²) bei 31 gesunden Probanden (mit endogener Somatropin-Supression durch eine kontinuierliche Infusion von Somatostatin) zeigte folgende Ergebnisse: die maximale Konzentration von humanem Wachstumshormon (42–46 ng/ml) war nach ca. 4 Stunden erreicht. Danach nahm die Konzentration mit einer Halbwertszeit von ca. 2,6 Stunden ab.
• +Absorption
• +Bei gesunden Probanden wurde, unter Suppression des endogenen Somatropins durch eine kontinuierliche Somatostatin-Infusion, nach subkutaner Injektion von Somatropin in einer Dosis von 2.5 mg/m2 die maximale Somatropin-Konzentration von 42-46 ng/ml nach ca. 4 Stunden erreicht.
• +Distribution
• +Das Verteilungsvolumen wurde (nach i.v.-Applikation) mit 67.7 +/- 14.6 ml/kg bestimmt.
• +Metabolismus
• +Der Metabolismus von gentechnologisch hergestelltem Somatropin entspricht jenem des endogenen Wachstumshormons. Es wird duch Proteasen inaktiviert. Nach intravenöser Infusion in einer Dosierung von 33 ng/kg/min über 3 Stunden wurde bei Patienten mit Wachstumshormonmangel die metabolische Clearance mit 2.33 +/- 0.58 ml/kg/min bestimmt.
• +Elimination
• +Nach intravenöser Infusion in einer Dosierung von 33 ng/kg/min über 3 Stunden wurde bei Patienten mit Wachstumshormonmangel eine Eliminationshalbwertszeit von 21.1 +/- 1.7 Minuten bestimmt.
• +Nach subkutaner Applikation einer Dosis von 2.5 mg/m2 bei gesunden Probanden lag die Halbwertszeit bei ca. 2.6 Stunden.
• -Untersuchungen mit Norditropin bei Mäusen, Ratten und Affen zeigten keine relevanten toxikologischen Befunde. Es hat sich kein mutagenes Potential gezeigt.
• -Die allgemeinen pharmakologischen Effekte auf ZNS, kardiovaskuläres und respiratorisches System nach der Anwendung von Norditropin SimpleXx mit und ohne erzwungenem Abbau wurden an Mäusen und Ratten untersucht; ebenso wurde die Nierenfunktion ausgewertet. Das Abbauprodukt zeigte keinen Unterschied in der Wirkung im Vergleich zu Norditropin SimpleXx und Norditropin. Alle drei Zubereitungen zeigten die erwartete dosisabhängige Abnahme des Urinvolumens und die Retention von Natrium- und Chloridionen.
• -Untersuchungen an Ratten zeigten, dass Norditropin SimpleXx und Norditropin ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften besitzen. Auch das Abbauprodukt von Norditropin SimpleXx zeigte sich mit Norditropin SimpleXx bioäquivalent.
• -Toxizitäts- und lokale Toleranzstudien nach Einfach- und Mehrfachgabe von Norditropin SimpleXx bzw. dem Abbauprodukt zeigten keine toxischen Effekte oder Schäden im Muskelgewebe.
• +Untersuchungen mit Somatropin bei Mäusen, Ratten und Affen zeigten keine relevanten toxikologischen Befunde. Es hat sich kein mutagenes Potential gezeigt.
• +Die allgemeinen pharmakologischen Effekte auf ZNS, kardiovaskuläres und respiratorisches System nach der Anwendung von Somatropin mit und ohne erzwungenem Abbau wurden an Mäusen und Ratten untersucht; ebenso wurde die Nierenfunktion ausgewertet. Es wurde eine dosisabhängige Abnahme des Urinvolumens und die Retention von Natrium- und Chloridionen beobachtet.
• +Toxizitäts- und lokale Toleranzstudien nach Einfach- und Mehrfachgabe von Somatropin bzw. dem Abbauprodukt zeigten keine toxischen Effekte oder Schäden im Muskelgewebe.
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch/Aufbereitung
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• -Norditropin ist im Kühlschrank zwischen 2 °C und 8 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren. Vor Licht schützen! Nicht einfrieren.
• +Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• +Vor Licht schützen.
• +Nicht einfrieren. Nicht in der Nähe von Kühlelementen lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Hände vor Kontakt mit Norditropin gründlich mit Wasser und Seife und/oder einem keimtötenden Mittel (Desinfektionsmittel) zu waschen. Norditropin darf nicht kräftig geschüttelt werden. Norditropin darf nur angewendet werden, falls die Wachstumshormoninjektionslösung klar und farblos ist.
• +Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, die Hände vor Kontakt mit Norditropin gründlich mit Wasser und Seife und/oder einem Desinfektionsmittel zu waschen.
• +Norditropin darf nicht kräftig geschüttelt werden.
• -Die genaue Gebrauchsanweisung liegt der jeweiligen Packung bei. Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, die Gebrauchsanweisung sorgfältig zu lesen.
• -Um eine korrekte Dosierung sicherzustellen und die Injektion von Luft zu vermeiden, muss vor der ersten Injektion geprüft werden, ob die Lösung ordnungsgemäss austritt. Norditropin FlexPro darf nicht verwendet werden, falls an der Spitze der Injektionsnadel nicht ein Tropfen Wachstumshormon erscheint.
• -Die Dosis wird gewählt, indem der Dosiswahlknopf soweit gedreht wird, bis die gewünschte Dosis im Sichtfenster des Gehäuses erscheint. Wird eine falsche Dosis eingestellt, so kann diese durch Zurückdrehen des Dosiswahlknopfes in die entgegengesetzte Richtung korrigiert werden. Zur Injektion der Dosis wird der Druckknopf betätigt.
• -Um zu überprüfen, ob die Lösung klar und farblos ist, wird der Fertigpen ein- oder zweimal hin- und herbewegt, so dass sich die Patrone wechselweise oben und unten befindet.
• +Die genaue Gebrauchsanweisung liegt der jeweiligen Packung bei. Der Patient sollte aufgefordert werden, die Gebrauchsanweisung sorgfältig zu lesen.
• +Um eine korrekte Dosierung sicherzustellen und eine Injektion von Luft zu vermeiden, muss vor der ersten Injektion geprüft werden, ob die Lösung ordnungsgemäss austritt. Norditropin FlexPro darf nicht verwendet werden, falls nicht an der Spitze der Injektionsnadel ein Tropfen Wachstumshormon erscheint.
• +Die Dosis wird eingestellt, indem der Dosiswahlknopf soweit gedreht wird, bis die gewünschte Dosis im Sichtfenster des Gehäuses erscheint. Wird eine falsche Dosis eingestellt, so kann diese durch Zurückdrehen des Dosiswahlknopfes in die entgegengesetzte Richtung korrigiert werden. Zur Injektion der Dosis wird der Druckknopf betätigt.
• +Um zu überprüfen, ob die Lösung klar und farblos ist, wird der Fertigpen ein- oder zweimal hin- und herbewegt, so dass sich die Patrone wechselweise oben und unten befindet. Norditropin darf nur angewendet werden, falls die Injektionslösung klar und farblos ist.
• -Novo Nordisk Pharma AG, 8700 Küsnacht/ZH.
• +Novo Nordisk Pharma AG, Zürich.
• -Juni 2015.
• +August 2020