• -Wirkstoff: Trastuzumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
• -Hilfsstoffe: L-Histidini hydrochloridum monohydricum, L-Histidinum, α,α-Trehalosum-dihydricum, Polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt).
• +Wirkstoff
• +Trastuzumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
• +Hilfsstoffe
• +L-Histidini hydrochloridum monohydricum, L-Histidinum, α,α-Trehalosum-dihydricum, Polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt).
• -Zur Vermeidung von Medikationsfehlern ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu prüfen, um sicherzustellen, dass es sich beim Zubereiten und Verabreichen des Arzneimittels um Herceptin (Trastuzumab) und nicht um Trastuzumab-Emtansin handelt.
• +Zur Vermeidung von Medikationsfehlern ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu prüfen, um sicherzustellen, dass es sich beim Zubereiten und Verabreichen des Arzneimittels um Herceptin (Trastuzumab) und nicht um Kadcyla (Trastuzumab-Emtansin) handelt.
• -Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom oder fortgeschrittenem Magenkarzinom und Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sollten bis zur Krankheitsprogression mit Herceptin behandelt werden. Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium sollten 1 Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit behandelt werden, je nachdem, welcher Fall zuerst eintritt. Die Behandlung eines Mammakarzinoms im Frühstadium über die Dauer eines Jahres hinaus wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Daten»).
• +Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom oder fortgeschrittenem Magenkarzinom und Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sollten bis zur Krankheitsprogression mit Herceptin behandelt werden. Patienten mit einem Mammakarzinom im Frühstadium sollten 1 Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit behandelt werden, je nachdem, welcher Fall zuerst eintritt. Die Behandlung eines Mammakarzinoms im Frühstadium über die Dauer eines Jahres hinaus wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Daten»).
• -Falls der Patient eine Herceptin-Dosis im Zeitraum von höchstens einer Woche versäumt, ist die übliche Erhaltungsdosis von Herceptin (wöchentliches Therapieschema: 2 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema: 6 mg/kg Körpergewicht) so bald wie möglich zu verabreichen (nicht bis zum nächsten planmässigen Zyklus zuwarten). Die anschliessend zur Erhaltungstherapie verabreichten Herceptin-Dosen (wöchentliches Therapieschema: 2 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema: 6 mg/kg Körpergewicht) sollten dann gemäss dem ursprünglichen Schema verabreicht werden.
• -Falls der Patient eine Herceptin-Dosis im Zeitraum von mehr als einer Woche versäumt, sollte erneut eine Initialdosis Herceptin über ca. 90 Minuten verabreicht werden (wöchentliches Therapieschema: 4 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema: 8 mg/kg Körpergewicht). Die anschliessend zur Erhaltungstherapie verabreichten Herceptin-Dosen (wöchentliches Therapieschema: 2 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema 6 mg/kg Körpergewicht) sollten dann gemäss dem ursprünglichen Schema verabreicht werden.
• +Falls der Patient eine Herceptin-Dosis im Zeitraum von höchstens einer Woche versäumt hat, sollte die übliche Erhaltungsdosis (wöchentliches Therapieschema: 2 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema: 6 mg/kg Körpergewicht) so bald wie möglich verabreicht werden (nicht bis zum nächsten planmässigen Zyklus zuwarten). Nachfolgende Herceptin-Erhaltungsdosen sollten gemäss dem wöchentlichen bzw. drei-wöchentlichen Behandlungsschema 7 bzw. 21 Tage später verabreicht werden.
• +Falls der Patient eine Herceptin-Dosis im Zeitraum von mehr als einer Woche versäumt hat, sollte erneut eine Initialdosis Herceptin über ca. 90 Minuten so bald wie möglich verabreicht werden (wöchentliches Therapieschema: 4 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema: 8 mg/kg Körpergewicht). Nachfolgende Herceptin-Erhaltungsdosen (wöchentliches Behandlungsschema: 2 mg/kg; drei-wöchentliches Behandlungsschema 6 mg/kg) sollten gemäss dem wöchentlichen bzw. drei-wöchentlichen Behandlungsschema 7 bzw. 21 Tage später verabreicht werden.
• -Während der klinischen Prüfungen wurde keine Dosisreduktion für Herceptin vorgenommen. In Phasen einer reversiblen, Chemotherapie-induzierten Myelosuppression kann die Behandlung mit Herceptin fortgeführt werden, doch die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf Komplikationen durch Neutropenie kontrolliert werden. Die speziellen Anweisungen zur Dosisreduktion oder Intervallverlängerung für die Chemotherapie sind zu beachten.
• +In klinischen Studien wurde keine Dosisreduktion für Herceptin vorgenommen. In Phasen einer reversiblen, Chemotherapie-induzierten Myelosuppression kann die Behandlung mit Herceptin fortgeführt werden, doch die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf Komplikationen durch Neutropenie kontrolliert werden. Die speziellen Anweisungen zur Dosisreduktion oder Intervallverlängerung für die Chemotherapie sind zu beachten.
• -In klinischen Prüfungen erhielten ältere Patienten keine reduzierten Dosen von Herceptin.
• +In klinischen Studien erhielten ältere Patienten keine reduzierten Dosen von Herceptin.
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Herceptin besteht ein erhöhtes Risiko einen kongestive Herzfehler NYHA II-IV oder asymptomatische Herzfunktionsstörungen zu entwickeln. Dies wurde bei Monotherapie mit Herceptin und in Kombination mit Taxanen nach Anthrazyklin (Doxorubicin, Epirubicin) Therapie beobachtet. Die Herzinsuffizienz kann mässig bis schwer sein und zum Tod führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung bei Patienten mit einem erhöhten kardialen Risiko (z.B. Hypertonie, belegte koronare Herzkrankheit, kongestive Herzinsuffizienz, diastolische Dysfunktion, höheres Alter) sollte mit Vorsicht erfolgen.
• +Bei Patienten unter Herceptin-Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko einen kongestive Herzinsuffizienz NYHA Klasse II-IV oder asymptomatische Herzfunktionsstörungen zu entwickeln. Dies wurde bei Monotherapie mit Herceptin und in Kombination mit Taxanen nach Anthrazyklin (Doxorubicin, Epirubicin) Therapie beobachtet. Die Herzinsuffizienz kann mässig bis schwer sein und zum Tod führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung bei Patienten mit einem erhöhten kardialen Risiko (z.B. Hypertonie, belegte koronare Herzkrankheit, kongestive Herzinsuffizienz, diastolische Dysfunktion, höheres Alter) sollte mit Vorsicht erfolgen.
• -Da die Halbwertszeit von Trastuzumab etwa 28–38 Tage beträgt, kann sich Trastuzumab nach Absetzen der Behandlung noch bis zu 27 Wochen im Blutkreislauf befinden. Patienten, die nach Absetzen von Herceptin Anthracycline erhalten, sind wahrscheinlich ebenfalls einem erhöhten Risiko für Kardiotoxizität ausgesetzt.
• -Wenn möglich, sollte die Ärztin oder der Arzt eine Anthracyclin-Therapie noch bis zu 27 Wochen nach dem Absetzen von Herceptin vermeiden.
• +Populationspharmakokinetische Modellsimulationen deuten darauf hin, dass sich Trastuzumab noch bis zu 7 Monate nach Absetzen der Behandlung mit intravenös oder subkutan verabreichtem Herceptin im Blutkreislauf befinden kann (siehe «Pharmakokinetik»). Patienten, die nach Absetzen von Herceptin Anthracycline erhalten, sind wahrscheinlich ebenfalls einem erhöhten Risiko für Kardiotoxizität ausgesetzt.
• +Wenn möglich, sollte eine Anthracyclin-Therapie noch bis zu 7 Monate nach dem Absetzen von Herceptin vermieden werden.
• -Falls die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10 oder mehr Prozentpunkte und unter 50% abnimmt, sollte die Verabreichung von Herceptin vorübergehend eingestellt und innerhalb von ca. 3 Wochen eine wiederholte LVEF-Bestimmung vorgenommen werden. Hat sich die LVEF in der Zwischenzeit nicht verbessert oder hat sie weiter abgenommen, oder hat sich eine klinisch signifikante Herzinsuffizienz entwickelt, sollte das Absetzen von Herceptin dringend erwogen werden, ausser der Nutzen wird im einzelnen Fall höher als die Risiken eingeschätzt. Patienten, die eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, sollten häufiger (z.B. alle 6-8 Wochen) kontrolliert werden. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen aber asymptomatisch bleiben, sollte die Ärztin oder der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, falls kein klinischer Nutzen der Behandlung mit Herceptin zu sehen ist.
• +Falls die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10 oder mehr Prozentpunkte abnimmt oder unter 50% fällt, sollte die Verabreichung von Herceptin vorübergehend eingestellt und innerhalb von ca. 3 Wochen eine wiederholte LVEF-Bestimmung vorgenommen werden. Im Falle, dass sich die LVEF in der Zwischenzeit nicht verbessert, weiter abgenommen, oder falls sich eine klinisch signifikante Herzinsuffizienz entwickelt hat, sollte das Absetzen von Herceptin dringend erwogen werden, ausser der Nutzen wird im einzelnen Fall höher als die Risiken eingeschätzt. Patienten, die eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, sollten häufiger (z.B. alle 6-8 Wochen) kontrolliert werden. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen aber asymptomatisch bleiben, sollte die Ärztin oder der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, falls kein klinischer Nutzen der Behandlung mit Herceptin zu sehen ist.
• -Patienten mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Angina pectoris, welche eine medikamentöse Behandlung erfordert, mit einer Vorgeschichte von oder mit bestehender kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA II-IV), anderen Kardiomyopathien, kardialen Arrhythmien, welche eine medikamentöse Behandlung erfordern, klinisch signifikanten Herzklappenerkrankungen, ungenügend eingestellter Hypertonie (mit Standardmedikation eingestellte Hypertonie ausgenommen) und hämodynamisch wirksamem Perikarderguss wurden von den adjuvanten Mammakarzinom-Studien mit Herceptin ausgeschlossen.
• +Patienten mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Angina pectoris, welche eine medikamentöse Behandlung erfordert, mit einer Vorgeschichte von oder mit bestehender kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV), anderen Kardiomyopathien, kardialen Arrhythmien, welche eine medikamentöse Behandlung erfordern, klinisch signifikanten Herzklappenerkrankungen, ungenügend eingestellter Hypertonie (mit Standardmedikation eingestellte Hypertonie ausgenommen) und hämodynamisch wirksamem Perikarderguss wurden von den adjuvanten Mammakarzinom-Studien mit Herceptin ausgeschlossen.
• -In Studien, in welchen Herceptin in therapeutischen Dosen in Kombination mit Docetaxel, Carboplatin oder Anastrozol verabreicht wurde, wurde weder die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel noch diejenige von Herceptin verändert.
• -Die Konzentrationen von Paclitaxel und Doxorubicin [sowie von deren Hauptmetaboliten 6-α-Hydroxyl-Paclitaxel (POH) und Doxorubicinol (DOL)] waren in Anwesenheit von Trastuzumab nicht verändert. Trastuzumab kann jedoch die Gesamtexposition gegenüber einem Doxorubicin-Metaboliten [7-Desoxy-13-Dihydro-Doxorubicinon (D7D)] erhöhen. Die Bioaktivität von D7D und die klinische Auswirkung der Erhöhung dieses Metaboliten sind ungewiss. In Anwesenheit von Paclitaxel und Doxorubicin wurden keine Veränderungen der Trastuzumab-Konzentrationen beobachtet.
• -Die Ergebnisse einer kleinen Arzneimittelinteraktions-Substudie zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Capecitabin und Cisplatin bei Anwendung mit oder ohne Trastuzumab legen nahe, dass die Exposition gegenüber den bioaktiven Metaboliten (z.B. 5-FU) von Capecitabin durch die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin bzw. Cisplatin plus Trastuzumab nicht beeinflusst wurde. Capecitabin selbst zeigte jedoch bei Kombination mit Trastuzumab höhere Konzentrationen und eine längere Halbwertszeit. Die Daten legen ebenfalls nahe, dass die Pharmakokinetik von Cisplatin durch die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin bzw. Capecitabin plus Trastuzumab nicht beeinflusst wurde.
• +In Studien, in welchen Herceptin in therapeutischen Dosen in Kombination mit Docetaxel, Carboplatin oder Anastrozol verabreicht wurde, wurde weder die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel noch diejenige von Trastuzumab verändert.
• +Die Konzentrationen von Paclitaxel und Doxorubicin [sowie von deren Hauptmetaboliten 6-α-Hydroxyl-Paclitaxel (POH) und Doxorubicinol (DOL)] waren in Anwesenheit von Trastuzumab unverändert. Trastuzumab kann jedoch die Gesamtexposition gegenüber einem Doxorubicin-Metaboliten [7-Desoxy-13-Dihydro-Doxorubicinon (D7D)] erhöhen. Die Bioaktivität von D7D und die klinische Auswirkung der Erhöhung dieses Metaboliten sind ungewiss. In Anwesenheit von Paclitaxel und Doxorubicin wurden keine Veränderungen der Trastuzumab-Konzentrationen beobachtet.
• +Die Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktions-Substudie zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Capecitabin und Cisplatin bei Anwendung mit oder ohne Trastuzumab legen nahe, dass die Exposition gegenüber den bioaktiven Metaboliten (z.B. 5-FU) von Capecitabin durch die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin bzw. Cisplatin plus Trastuzumab nicht beeinflusst wurde. Capecitabin selbst zeigte jedoch bei Kombination mit Trastuzumab höhere Konzentrationen und eine längere Halbwertszeit. Die Daten legen ebenfalls nahe, dass die Pharmakokinetik von Cisplatin durch die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin bzw. Capecitabin plus Trastuzumab nicht beeinflusst wurde.
• -Nach der Markteinführung des Produkts sind bei schwangeren Frauen, die mit Herceptin behandelt worden waren, Fälle von Beeinträchtigungen des fetalen Nierenwachstums (z.B. renale Hypoplasie) und/oder der fetalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnie gemeldet worden, von denen einige mit einer tödlich verlaufenen pulmonalen Hypoplasie des Fetus einhergingen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Herceptin und mindestens 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen. Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit Herceptin behandelt wird, ist eine engmaschige Überwachung angezeigt.
• +Nach der Markteinführung des Produkts sind bei schwangeren Frauen, die mit Herceptin behandelt worden waren, Fälle von Beeinträchtigungen des fetalen Nierenwachstums (z.B. renale Hypoplasie) und/oder der fetalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnie gemeldet worden, von denen einige mit einer tödlich verlaufenen pulmonalen Hypoplasie des Fetus einhergingen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Herceptin und 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen (siehe «Pharmakokinetik). Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit Herceptin behandelt wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit Herceptin oder innerhalb von 7 Monaten nach Verabreichung der letzten Dosis Herceptin schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team angezeigt.
• -Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Herceptin durchgeführt. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine Schädigung des Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität.
• +Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Herceptin durchgeführt. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine Schädigung der Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität.
• -Die schwerwiegendsten und/oder häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei Behandlung mit Herceptin sind Kardiotoxizität, Reaktionen auf die Infusion, Hämatotoxizität (vor allem Neutropenie), Infektionen und pulmonale unerwünschte Ereignisse.
• -Kardiotoxizität (Herzinsuffizienz) NYHA II-IV ist eine häufige unerwünschte Wirkung unter Behandlung mit Herceptin und kann unter Umständen einen letalen Ausgang haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die schwerwiegendsten und/oder häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei der Behandlung mit Herceptin sind Kardiotoxizität, Reaktionen auf die Infusion, Hämatotoxizität (vor allem Neutropenie), Infektionen und pulmonale unerwünschte Ereignisse.
• +Kardiotoxizität (Herzinsuffizienz) NYHA Klasse II-IV ist eine häufige unerwünschte Wirkung unter Behandlung mit Herceptin und kann unter Umständen einen letalen Ausgang haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Infektionen und Infestationen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Neoplasmen, gutartige und bösartige (einschliesslich Zysten und Polypen)
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufigkeit nicht bekannt: Hypoprothrombinämie, Leukämie.
• -Störungen des Immunsystems
• +Häufigkeit nicht bekannt: Hypoprothrombinämie, Leukämie, Immunthrombozytopenie.
• +Nach der Zulassung wurden selten Fälle von schwerwiegender Immunthrombozytopenie mit Blutungen beobachtet, die innerhalb weniger Stunden nach der Infusion auftreten können.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augenleiden
• -Sehr häufig: Verstärkter Tränenfluss (>10%), Konjunktivitis (>10%).
• +Augenerkrankungen
• +Sehr häufig: Verstärkter Tränenfluss (>10%), Konjunktivitis (>10%)
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Funktionsstörungen des Herzens*
• +Herzerkrankungen*
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Affektionen der Leber und Galleblase
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Im neoadjuvant-adjuvanten Setting sind bei 7,1% der Patienten Antikörper gegen Trastuzumab festgestellt worden (unabhängig von den Ausgangswerten der Antikörper gegen Trastuzumab). Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt. Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit [bestimmt durch pathologisches Gesamtansprechen (pCR)] oder Sicherheit [bestimmt anhand der Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen] von Trastuzumab schien jedoch nicht nachteilig beeinflusst zu sein durch diese Antikörper gegen Trastuzumab.
• +Im neoadjuvant-adjuvanten Setting sind bei 8,1% (24/296) der Patienten Antikörper gegen Trastuzumab festgestellt worden (unabhängig von den Ausgangswerten der Antikörper gegen Trastuzumab). Bei 2 von 24 Herceptin-Patienten sind in Proben, die nach Studienbeginn entnommen wurden, neutralisierende Antikörper gefunden worden. Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt. Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit [bestimmt durch pathologisches Gesamtansprechen (pCR)] oder Sicherheit [bestimmt anhand der Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen] von Trastuzumab schien dennoch nicht nachteilig durch diese Antikörper gegen Trastuzumab beeinflusst zu sein.
• -Nach einer einjährigen Behandlung mit Herceptin und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren betrug in Studie BO16348, die Häufigkeit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (NYHA III & IV) 0,8% und die Quote milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion 4,6%.
• +Nach einer einjährigen Behandlung mit Herceptin und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren betrug in Studie BO16348, die Häufigkeit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III & IV) 0,8% und die Quote milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion 4,6%.
• -Metastasiertes Mammakarzinom:
• +Metastasiertes Mammakarzinom
• - Herceptin plus Paclitaxel1 n=68 Paclitaxel1 n=77 Herceptin plus Docetaxel2 n=92 Docetaxel2 n=94 Herceptin1 n=172
• + Herceptin plus Paclitaxel1 Paclitaxel1 Herceptin plus Docetaxel2 Docetaxel2 Herceptin1
• + n=68 n=77 n=92 n=94 n=172
• -1 IHC3+ Patienten-Subgruppe.
• -2 «Full Analysis»-Population (intent-totreat).
• +1 IHC3+ Patienten-Subgruppe
• +2 «Full Analysis»-Population (intent-to-treat)
• -Für die adjuvante Therapie wurde Herceptin im Rahmen von vier randomisierten multizentrischen Phase III-Studien geprüft:
• +Für die adjuvante Therapie wurde Herceptin im Rahmen von vier randomisierten, multizentrischen Phase III-Studien geprüft:
• - Mediane Nachbeobachtung 12 Monate Mediane Nachbeobachtung 8 Jahre
• -Parameter Kein Herceptin, nur Beobachtung n=1693 Herceptin, 1 Jahr n=1693 Kein Herceptin, nur Beobachtung n=1697*** Herceptin, 1 Jahr n=1702***
• -Krankheitsfreies Überleben
• +Parameter Mediane Nachbeobachtung 12 Monate Mediane Nachbeobachtung 8 Jahre
• + Kein Herceptin, nur Beobachtung Herceptin, 1 Jahr Kein Herceptin, nur Beobachtung Herceptin, 1 Jahr
• + n=1693 n=1693 n=1697*** n=1702***
• +Krankheitsfreies Überleben
• -Rezidiv-freies Überleben
• +Rezidiv-freies Überleben
• -Überleben ohne Erkrankung anderer Organe
• +Überleben ohne Erkrankung anderer Organe
• -Gesamtüberlebensrate (Todesfälle)
• +Gesamtüberlebensrate (Todesfälle)
• -* Der co-primäre Endpunkt krankheitsfreies Überleben nach einem Jahr versus Beobachtung lag innerhalb der vordefinierten statistischen Grenzen.
• -** Abschliessende Analyse (einschliesslich 52% der Patienten aus dem Beobachtungs-Arm, die zum Herceptin-Arm wechselten).
• -*** Es besteht eine Diskrepanz bezüglich der Gesamtprobengrösse, die darauf zurückzuführen ist, dass eine kleine Patientengruppe nach dem Stichtag der 12-monatigen medianen Nachbeobachtung randomisiert wurde.
• -In der Zwischenanalyse überschritten die Resultate bezüglich der Wirksamkeit die im Protokoll vordefinierten statistischen Grenzen für den Vergleich der einjährigen Therapie mit Herceptin versus Beobachtung. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten betrug die Hazard Ratio (HR) für das krankheitsfreie Überleben 0,54 (95% KI 0,44, 0,67), was ein absoluter Nutzen von 7,6 Prozentpunkten (85,8% vs. 78,2%) krankheitsfreies Überleben nach zwei Jahren zugunsten des Herceptin-Arms.
• +* Der co-primäre Endpunkt krankheitsfreies Überleben nach einem Jahr versus Beobachtung lag innerhalb der vordefinierten statistischen Grenzen
• +** Abschliessende Analyse (einschliesslich 52% der Patienten aus dem Beobachtungs-Arm, die zum Herceptin-Arm wechselten)
• +*** Es besteht eine Diskrepanz bezüglich der Gesamtprobengrösse, die darauf zurückzuführen ist, dass eine kleine Patientengruppe nach dem Stichtag der 12-monatigen medianen Nachbeobachtung randomisiert wurde
• +In der Zwischenanalyse überschritten die Resultate bezüglich der Wirksamkeit die im Protokoll vordefinierten statistischen Grenzen für den Vergleich der einjährigen Therapie mit Herceptin versus Beobachtung. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten betrug die Hazard Ratio (HR) für das krankheitsfreie Überleben 0,54 (95% KI 0,44. 0,67), was ein absoluter Nutzen von 7,6 Prozentpunkten (85,8% vs. 78,2%) krankheitsfreies Überleben nach zwei Jahren zugunsten des Herceptin-Arms.
• -Krankheitsfreies Überleben
• +Krankheitsfreies Überleben
• -Rezidiv
• -·Patienten mit Ereignis 235 (14,0%) 117 (7,0%) <0,0001 0,47 (0,37–0,58)
• +Rezidiv
• +·Patienten mit Ereignis 235 (14,0%) 117 (7,0%) <0,0001 0,47 (0,37-0,58)
• -Fernrezidiv (Metastase)
• -·Patienten mit Ereignis 193 (11,5%) 96 (5,7%) <0,0001 0,47 (0,37–0,60)
• +Fernrezidiv (Metastase)
• +·Patienten mit Ereignis 193 (11,5%) 96 (5,7%) <0,0001 0,47 (0,37-0,60)
• -Gesamtüberleben
• -·Patienten mit Ereignis 92 (5,5%) 62 (3,7%) 0,014** 0,67 (0,48–0,92)
• +Gesamtüberleben
• +·Patienten mit Ereignis 92 (5,5%) 62 (3,7%) 0,014** 0,67 (0,48-0,92)
• -* bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 1,8 Jahren bei den Patienten im AC→P-Arm und 2,0 Jahren bei den Patienten im AC→PH-Arm.
• +* bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 1,8 Jahren bei den Patienten im AC→P-Arm und 2,0 Jahren bei den Patienten im AC→PH-Arm
• -Krankheitsfreies Überleben
• +Krankheitsfreies Überleben
• -Fernmetastasen
• +Fernmetastasen
• -Tod (Ereignis betreffend das Gesamtüberleben)
• +Tod (Ereignis betreffend das Gesamtüberleben)
• -AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; AC→DH = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel plus Herceptin; KI = Konfidenzintervall.
• +AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; AC→DH = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel plus Herceptin; KI = Konfidenzintervall
• -Krankheitsfreies Überleben
• +Krankheitsfreies Überleben
• -Fernmetastasen
• +Fernmetastasen
• -Tod (Ereignis betreffend das Gesamtüberleben)
• +Tod (Ereignis betreffend das Gesamtüberleben)
• -AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; DCarbH = Docetaxel, Carboplatin und Herceptin; KI = Konfidenzintervall.
• +AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; DCarbH = Docetaxel, Carboplatin und Herceptin; KI = Konfidenzintervall
• -Hinsichtlich des primären Endpunktes, des ereignisfreien Überlebens, resultierte die Zugabe von Herceptin zu der neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Herceptin während einer Gesamtdauer von 52 Wochen in einer Verminderung des Risikos für ein Rezidiv/Progression der Erkrankung um 35% (Hazard Ratio: 0,65 [95% KI: 0,44, 0,96]; p<0,0275). Nach 3 Jahren waren 65% der Patienten im Herceptin-Arm und 52% im Kontrollarm ohne Ereignis. Dies spiegelt eine Verbesserung von 13% zugunsten des Herceptin-Arms wider.
• +Hinsichtlich des primären Endpunktes, des ereignisfreien Überlebens, resultierte die Zugabe von Herceptin zu der neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Herceptin während einer Gesamtdauer von 52 Wochen in einer Verminderung des Risikos für ein Rezidiv/Progression der Erkrankung um 35% (Hazard Ratio: 0,65 [95% KI: 0,44-0,96]; p<0,0275). Nach 3 Jahren waren 65% der Patienten im Herceptin-Arm und 52% im Kontrollarm ohne Ereignis. Dies spiegelt eine Verbesserung von 13% zugunsten des Herceptin-Arms wider.
• -Im Herceptin + Capecitabine/5-FU und Cisplatin Arm war das Gesamtüberleben signifikant besser als im Arm mit Capecitabine/5-FU und Cisplatin (p=0,0046, Log-Rank-Test). Die mittlere Überlebensdauer lag bei 11,1 Monaten, wenn mit Capecitabine/5-FU und Cisplatin behandelt wurde, und bei 13,8 Monaten unter Herceptin + Capecitabine/5-FU und Cisplatin. Das Sterberisiko der Patienten im Herceptin Arm verringerte sich gegenüber den Patienten im Capecitabine/5-FU Arm um 26% (Hazard Ratio [HR] 0,74 95% KI [0,60, 0,91]).
• -Post-hoc-Analysen der Untergruppen ergaben, dass die Behandlung von Tumoren mit höheren Konzentrationen an HER2-Protein (IHC 2+/FISH+ und IHC 3+/unabhängig vom FISH-Status) zu einem ausgeprägteren Behandlungseffekt führte. Das mittlere Gesamtüberleben der Gruppe mit stärkerer Expression von HER2 betrug 11,8 Monate gegenüber 16 Monaten, HR 0,65 (95% KI 0,51, 0,83) und das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 5,5 Monate gegenüber 7,6 Monaten, HR 0,64 (95% KI 0,51, 0,79) für Capecitabine/5-FU und Cisplatin respektive für Herceptin + Capecitabine/5-FU und Cisplatin.
• +Im Herceptin + Capecitabine/5-FU und Cisplatin Arm war das Gesamtüberleben signifikant besser als im Arm mit Capecitabine/5-FU und Cisplatin (p = 0,0046, Log-Rank-Test). Die mittlere Überlebensdauer lag bei 11,1 Monaten, wenn mit Capecitabine/5-FU und Cisplatin behandelt wurde, und bei 13,8 Monaten unter Herceptin + Capecitabine/5-FU und Cisplatin. Das Sterberisiko der Patienten im Herceptin Arm verringerte sich gegenüber den Patienten im Capecitabine/5-FU Arm um 26% (Hazard Ratio [HR] 0,74 95% KI [0,60-0,91]).
• +Post-hoc-Analysen der Untergruppen ergaben, dass die Behandlung von Tumoren mit höheren Konzentrationen an HER2-Protein (IHC 2+/FISH+ und IHC 3+/unabhängig vom FISH-Status) zu einem ausgeprägteren Behandlungseffekt führte. Das mittlere Gesamtüberleben der Gruppe mit stärkerer Expression von HER2 betrug 11,8 Monate gegenüber 16 Monaten, HR 0,65 (95% KI 0,51-0,83) und das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 5,5 Monate gegenüber 7,6 Monaten, HR 0,64 (95% KI 0,51-0,79) für Capecitabine/5-FU und Cisplatin respektive für Herceptin + Capecitabine/5-FU und Cisplatin.
• -FP: Fluoropyrimidin/Cisplatin.
• -H+FP: Fluoropyrimidin/Cisplatin + Herceptin.
• -a Odds-Ratio.
• +FP: Fluoropyrimidin/Cisplatin
• +H+FP: Fluoropyrimidin/Cisplatin + Herceptin
• +a Odds-Ratio
• -Im Bereich der zugelassenen Dosierung ist die Pharmakokinetik von Trastuzumab reproduzierbar; insbesondere im Rahmen einer Langzeitbehandlung sind die Plasmaspiegel vorhersagbar. Bei wöchentlicher Verabreichung beträgt die geschätzte mittlere AUC 1677 mg × Tag/l und bei 3-wöchentlicher Verabreichung 1793 mg × Tag/l. Die geschätzte mediane Spitzenkonzentration beträgt 104 mg/l bzw. 189 mg/l und der Talspiegel 64,9 mg/l bzw. 47,3 mg/l.
• -Der Steady State ist bei Brustkrebspatienten nach ungefähr 27 Wochen erreicht (190 Tage oder 5 Eliminiationshalbwertszeiten).
• -Die mittleren Cmax-Werte nach der Initialdosis von 8 mg/kg (3-wöchentliche Verabreichung) oder 4 mg/kg (wöchentliche Verabreichung) liegen bei 176 respektive 88,5 µg/ml (Populationskinetik). Im Steady State betragen die geschätzten Cmax 184 respektive 113 µg/ml und Cmin 52,9 respektive 69,6 µg/ml. Die geschätzten medianen Steady State-Werte der AUC über einen Zeitraum von drei Wochen betragen 1822 µg × Tag/ml respektive 1912 µg × Tag/ml für die 3-wöchentliche respektive wöchentliche Verabreichung.
• -Bei Patienten mit Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs betragen die geschätzten medianen Steady State Werte von AUC 1213 mg × Tag/l, von Cmax 128 mg/l und von Cmin 27,6 mg/l.
• -Distribution
• -Bei Patienten mit Brustkrebs betrug das Verteilungsvolumen des zentralen (Vc) und des peripheren (Vp) Kompartiments 3,02 l bzw. 2,68 l.
• -Bei Patienten mit Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs betrug das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment typischerweise 3,91 l.
• -Elimination
• -Trastuzumab wird in der Leber sowie in anderen Geweben wie Haut und Muskulatur abgebaut. Die Eliminationshalbwertszeit von Trastzumab bei Brustkrebs liegt bei 28-38 Tagen. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beim Magenkarzinom beträgt 26 Tage.
• +Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde in einer Modellanalyse der Populationspharmakokinetik beurteilt, für die gepoolte Daten von 1'582 Probanden aus 18 Studien der Phase I, II und III, die intravenöses Herceptin erhalten hatten, herangezogen wurden. Ein Zwei-Kompartiment-Modell mit paralleler linearer und nicht-linearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment beschrieb das Konzentrations-Zeit-Profil von Trastuzumab. Aufgrund der nicht-linearen Elimination erhöhte sich die Gesamtclearance mit abnehmenden Konzentrationen. Die lineare Clearance betrugt bei Brustkrebs (MBC/EBC) 0,127 l/Tag und bei AGC 0,176 l/Tag. Die maximale Eliminationsrate (Vmax) betrug bei nicht-linearer Elimination 8,81 mg/Tag und die Michaelis-Menten-Konstante (Km) betrug 8,92 mg/l. Das Volumen im zentralen Kompartiment belief sich bei Patienten mit Brustkrebs auf 2,62 l und bei Patienten mit AGC auf 3,63 l.
• +In den folgenden Tabellen sind die populationsbezogenen PK-Expositionsprognosen (mit dem 5. - 95. Perzentil) und die PK-Parameterwerte bei klinisch relevanten Konzentrationen (Cmax und Cmin) bei Brustkrebs- und bei AGC-Patienten gezeigt, die mit den zugelassenen Dosierungsregimes q1w und q3w behandelt wurden.
• +Populationsbezogene PK-Expositionsprognosen in Zyklus 1 (mit dem median 5. - 95. Perzentil) für intravenöse Regimes bei Brustkrebs- und AGC-Patienten
• +Dosierung Primärer Tumortyp N Cmin (µg/ml) Cmax (µg/ml) AUC (µg.Tag/ml)
• +8 mg/kg + 6 mg/kg q3w MBC/EBC 1195 29,4 (5,8-59,5) 178 (117-291) 1373 (736-2245)
• +AGC 274 23,1 (6,1-50,3) 132 (84,2-225) 1109 (588-1938)
• +4 mg/kg + 2 mg/kg qw MBC/EBC 1195 37,7 (12,3-70,9) 88,3 (58-144) 1066 (586-1754)
• +
• +Populationsbezogene PK-Expositionsprognosen im Steady-State (mit dem 5. - 95. Perzentil) für intravenöse Regimes bei Brustkrebs- und AGC-Patienten
• +Dosierung Primärer Tumortyp N Cmin,ss (µg/ml) Cmax,ss (µg/ml) AUCss (µg.Tag/ml) Zeit bis Steady-State (Woche) Gesamt-CL-Bereich im Steady-State (l/Tag)
• +8 mg/kg + 6 mg/kg q3w MBC/EBC 1195 47,4 (5-115) 179 (107-309) 1794 (673-3618) 12 0,173-0,283
• +AGC 274 32,9 (6,1-88,9) 131 (72,5-251) 1338 (557-2875) 9 0,189-0,337
• +4 mg/kg + 2 mg/kg qw MBC/EBC 1195 66,1 (14,9-142) 109 (51,0-209) 1765 (647-3578) 12 0,201-0,244
• +
• +Auswaschen von Trastuzumab
• +Der Zeitraum des Auswaschens von Trastuzumab wurde unter Verwendung der jeweiligen Populations-PK-Modelle nach intravenöser und subkutaner Verabreichung beurteilt. Die Ergebnisse dieser Simulationen deuten darauf hin, dass mindestens 95% der Patienten 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab-Serumkonzentrationen <1 µg/ml erreicht haben (ca. 3% der populationsbezogenen prognostizierten Cmin,ss bzw. etwa 97% Auswaschung).
• -Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion durchgeführt.
• +Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde gezeigt, dass sich eine Nierenfunktionsstörung nicht auf die Disposition von Trastuzumab auswirkt.
• -Reproduktionsstudien, die bei Cynomolgus-Affen mit Dosen von bis zu dem 25fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Herceptin durchgeführt wurden, ergaben keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität. Der Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere wurde nicht geprüft. Studien zur Teratogenität und Toxizität am Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität.
• -Zwei nicht-klinische Toxizitätsstudien zur Abklärung zu kardiotoxischen Wirkungen von Herceptin wurden mit Javaneraffen (Cynomolgus-Affen) durchgeführt:
• +Reproduktionsstudien, die bei Cynomolgus-Affen mit Dosen von bis zu dem 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Herceptin durchgeführt wurden, ergaben keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität. Der Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere wurde nicht geprüft. Studien zur Teratogenität und Toxizität am Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität.
• +Zwei nicht-klinische Toxizitätsstudien zur Abklärung zu kardiotoxischen Wirkungen von Herceptin wurden mit Javaneraffen (Cynomolgus-Affen) durchgeführt.
• -Durchstechflasche mit Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Durchstechflasche mit Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats im Kühlschrank (2 - 8 °C) lagern.
• -Mai 2015.
• +Februar 2016.