• +Allgemein
• -Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom oder fortgeschrittenem Magenkarzinom und Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sollten bis zur Krankheitsprogression mit Herceptin behandelt werden. Patienten mit einem Mammakarzinom im Frühstadium sollten 1 Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit behandelt werden, je nachdem, welcher Fall zuerst eintritt. Die Behandlung eines Mammakarzinoms im Frühstadium über die Dauer eines Jahres hinaus wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Daten»).
• +Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom oder fortgeschrittenem Magenkarzinom und Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sollten bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität mit Herceptin behandelt werden. Patienten mit einem Mammakarzinom im Frühstadium sollten 1 Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit bzw. bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität behandelt werden, je nachdem, welcher Fall zuerst eintritt. Die Behandlung eines Mammakarzinoms im Frühstadium über die Dauer eines Jahres hinaus wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Daten»).
• -Dosisreduktion
• +Dosisanpassung
• +Falls der Patient eine infusionsbedingte Reaktion (IRR) entwickelt, sollte die Geschwindigkeit der Infusion von Herceptin IV verlangsamt oder die Infusion unterbrochen werden und der Patient sollte bis zum Abklingen aller beobachteten Symptome überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) um ≥10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert oder unter 50 % absinkt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (KHI) entwickelt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Herceptin ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.
• -In klinischen Studien erhielten ältere Patienten keine reduzierten Dosen von Herceptin.
• +In klinischen Studien erhielten Patienten ≥65 Jahren keine reduzierten Dosen von Herceptin.
• -Die Anwendung und Sicherheit von Herceptin bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.
• +Die Anwendung und Sicherheit von Herceptin bei Kindern und Jugendlichen <18 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.
• -Falls die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10 oder mehr Prozentpunkte abnimmt oder unter 50% fällt, sollte die Verabreichung von Herceptin vorübergehend eingestellt und innerhalb von ca. 3 Wochen eine wiederholte LVEF-Bestimmung vorgenommen werden. Im Falle, dass sich die LVEF in der Zwischenzeit nicht verbessert, weiter abgenommen hat, oder falls sich eine klinisch signifikante Herzinsuffizienz entwickelt hat, sollte das Absetzen von Herceptin dringend erwogen werden, ausser der Nutzen wird im einzelnen Fall höher als die Risiken eingeschätzt. Patienten, die eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, sollten häufiger (z.B. alle 6-8 Wochen) kontrolliert werden. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen aber asymptomatisch bleiben, sollte die Ärztin oder der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, falls kein klinischer Nutzen der Behandlung mit Herceptin zu sehen ist.
• +Falls die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10 oder mehr Prozentpunkte abnimmt oder unter 50% fällt, sollte die Verabreichung von Herceptin vorübergehend eingestellt und innerhalb von ca. 3 Wochen eine wiederholte LVEF-Bestimmung vorgenommen werden. Im Falle, dass sich die LVEF in der Zwischenzeit nicht verbessert, weiter abgenommen hat, oder falls sich eine klinisch signifikante Herzinsuffizienz entwickelt hat, sollte das Absetzen von Herceptin dringend erwogen werden, ausser der Nutzen wird im einzelnen Fall höher als die Risiken eingeschätzt. Patienten, die eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, sollten häufiger (z.B. alle 6-8 Wochen) kontrolliert werden. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen aber asymptomatisch bleiben, sollte die Ärztin oder der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, es sei denn, der Nutzen für den jeweiligen Patienten wird höher eingeschätzt als die Risiken. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Herceptin und 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Nach der Markteinführung des Produkts sind bei schwangeren Frauen, die mit Herceptin behandelt worden waren, Fälle von Beeinträchtigungen des fetalen Nierenwachstums (z.B. renale Hypoplasie) und/oder der fetalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnie gemeldet worden, von denen einige mit einer tödlich verlaufenen pulmonalen Hypoplasie des Fetus einhergingen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Herceptin und 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen (siehe «Pharmakokinetik). Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit Herceptin behandelt wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit Herceptin oder innerhalb von 7 Monaten nach Verabreichung der letzten Dosis Herceptin schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team angezeigt.
• +Nach der Markteinführung des Produkts sind bei schwangeren Frauen, die mit Herceptin behandelt worden waren, Fälle von Beeinträchtigungen des fetalen Nierenwachstums (z.B. renale Hypoplasie) und/oder der fetalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnie gemeldet worden, von denen einige mit einer tödlich verlaufenen pulmonalen Hypoplasie des Fetus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit Herceptin behandelt wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit Herceptin oder innerhalb von 7 Monaten nach Verabreichung der letzten Dosis Herceptin schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team angezeigt.
• -Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Herceptin durchgeführt. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine Schädigung der Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität.
• +Fertilität
• +Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Herceptin durchgeführt. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine Schädigung der Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität
• +Nachfolgend sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen und unerwünschte Ereignisse aufgeführt, die mit der Anwendung von intravenösem Herceptin allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie in zulassungsrelevanten klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet wurden.
• +Die Häufigkeitsangaben beziehen sich auf die maximalen prozentualen Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen, die in zulassungsrelevanten klinischen Studien beobachtet wurden.
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (>10%), Infektion.
• -Häufig: Zystitis, Herpes Zoster, Influenza, Sinusitis, Hautinfektion, Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, Pharyngitis.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Zellulitis, Erysipel, Neutropenische Sepsis, Sepsis, Meningitis, Bronchitis.
• +Sehr häufig: Infektion (24%), Nasopharyngitis (17%).
• +Häufig: Zystitis, Herpes Zoster, Influenza, Pharyngitis, Hautinfektion, Sinusitis, Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege, Erysipel, Zellulitis, Harnwegsinfektion, Sepsis, Neutropenische Sepsis.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Meningitis, Bronchitis.
• -Sehr häufig: Anämie (>10%), Thrombozytopenie (>10%), febrile Neutropenie (>10%), Leukopenie.
• -Häufig: Neutropenie.
• +Sehr häufig: Neutropenie (47%), Anämie (28%), *febrile Neutropenie (23%), Thrombozytopenie (16%), Leukopenie (15%).
• -Nach der Zulassung wurden selten Fälle von schwerwiegender Immunthrombozytopenie mit Blutungen beobachtet, die innerhalb weniger Stunden nach der Infusion auftreten können.
• +Nach der Markteinführung wurden seltene Fälle einer schweren Immunthrombozytopenie mit Hämorrhagie beobachtet, die innerhalb weniger Stunden nach der Infusion auftreten kann..
• -Sehr häufig: Gewichtszunahme (>10%), Gewichtsverlust (>10%), verringerter Appetit (>10%).
• -Häufig: Anorexie.
• +Sehr häufig: Anorexie (46%), Gewichtsabnahme (23%), verringerter Appetit (20%), Gewichtszunahme (15%).
• -Sehr häufig: Insomnie (>10%).
• -Häufig: Angst, Depression, Denkstörungen.
• +Sehr häufig: Insomnie (11%).
• +Häufig: Depression, Angst, Denkstörungen.
• -Sehr häufig: Tremor (>10%), Schwindel (11%), Kopfschmerzen (21%), Parästhesie (>10%), Hypoästhesie (>10%), Dysgeusie (>10%).
• -Häufig: Störung des Geschmackempfindens, Hypertonie, periphere Neuropathie, Benommenheit, Schläfrigkeit.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Paresis, Ataxie, Gehirnödem, Lethargie, Koma, zerebrovaskuläre Störungen.
• +Sehr häufig: Parästhesie (50%), Kopfschmerzen (25%), Schwindel (21%), Dysgeusie (19%), Hypoästhesie (11%), $Tremor.
• +Häufig: Geschmacksbeeinträchtigung, erhöhter Muskeltonus (Muskelhypertonie), periphere Neuropathie, Benommenheit, Schläfrigkeit, Ataxie.
• +Selten: Parese.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Gehirnödem, Lethargie, Koma, zerebrovaskuläre Störungen.
• -Sehr häufig: Verstärkter Tränenfluss (>10%), Konjunktivitis (>10%)
• +Sehr häufig: Konjunktivitis (38%), Verstärkter Tränenfluss (21%).
• -Herzerkrankungen*
• -Sehr häufig: Herzflattern (>10%), unregelmässiger Herzschlag (>10%), Ejektionsfraktion verkleinert.
• -Häufig: Kongestive Herzinsuffizienz, supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Kardiomyopathie, Herzklopfen.
• -Häufigkeit nicht bekannt: kardiogener Schock, Perikarderguss, Perikarditis, Bradykardie, Galopprhythmus vorhanden, Tachykardie.
• +Herzerkrankungen*.
• +Sehr häufig: Ejektionsfraktion verkleinert (11%), $Herzflattern, $unregelmässiger Herzschlag, $Herzklopfen.
• +Häufig: $Supraventrikuläre Tachyarrhythmie, (kongestive) Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie.
• +Gelegentlich: Perikarderguss.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Kardiogener Schock, Perikarditis, Bradykardie, Galopprhythmus vorhanden, Tachykardie.
• -Sehr häufig: Lymphödem (>10%), Hitzewallungen (>10%).
• -Häufig: Hypotension, Hypertension, Vasodilatation.
• +Sehr häufig: Hitzewallungen (17%), Lymphödem (11%).
• +Häufig: $Hypotension, $Hypertension, Vasodilatation.
• -Sehr häufig: Keuchen (>10%), Dyspnoe (14%), Husten (>10%), Rhinorrhoe (>10%), Epistaxis (>10%), oropharyngeale Schmerzen (>10%).
• +Sehr häufig: Epistaxis (18%), Rhinorrhoe (18%), Husten (16%), oropharyngeale Schmerzen (15%), Dyspnoe (14%), $Keuchen.
• -Häufigkeit nicht bekannt (Post Marketing Report): Interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich Lungeninfiltration, pulmonale Fibrose, respiratorische Insuffizienz, Atemstillstand, akutes pulmonales Ödem, akute Atemnot, Bronchospasmus, Hypoxie, Kehlkopfödem, Orthopnoe, Belastungsdyspnoe, Schluckauf, akutes Atemnotsyndrom, Atemnotsyndrom, verminderte Sauerstoffsättigung, Cheyne-Stokes-Atmung.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich Lungeninfiltration, pulmonale Fibrose, respiratorische Insuffizienz, Atemstillstand, akutes pulmonales Ödem, akute Atemnot, Bronchospasmus, Kehlkopfödem, Orthopnoe, Belastungsdyspnoe, Schluckauf, akutes Atemnotsyndrom, Atemnotsyndrom, verminderte Sauerstoffsättigung, Hypoxie, Cheyne-Stokes-Atmung.
• -Sehr häufig: Abdominale Schmerzen (16%), Diarrhoe (43%), Lippenschwellung (>10%), Übelkeit (67%), Erbrechen (50%), Dyspepsie (>10%), Stomatitis (>10%), Obstipation (>10%).
• +Sehr häufig: Übelkeit (78%), Diarrhoe (50%), Erbrechen (50%), Stomatitis (40%), Obstipation (27%), abdominale Schmerzen (20%), Dyspepsie (14%), $Lippenschwellung.
• -Häufig: Hepatitis, Leberempfindlichkeit, Leberzellschädigung.
• +Häufig: Leberzellschädigung, Hepatitis, Leberempfindlichkeit.
• -Sehr häufig: Erythem (23%), Ausschlag (24%), geschwollenes Gesicht (>10%), Alopezie (>10%), palmoplantare Erythrodysästhesie (>10%), Nageltoxizität (>10%), Nagelstörungen.
• -Häufig: Akne, trockene Haut, subkutane Blutung, Hyperhidrose, makulopapulöser Ausschlag, Pruritus, Onychoklasie, Dermatitis.
• +Sehr häufig: Alopezie (94%), palmar-plantare Erythrodysästhesie (26%), Ausschlag (24%), Erythem (23%), Nagelstörungen (17%), Nageltoxizität (11%), $Gesichtsödem.
• +Häufig: Akne, Dermatitis, trockene Haut, subkutane Blutung, Hyperhidrose, makulopapulöser Ausschlag, Pruritus, Onychoklasie.
• -Sehr häufig: Arthralgie (27%), Muskelverspannungen (>10%), Myalgie (27%).
• +Sehr häufig: Myalgie (35%), Arthralgie (28%), $Muskelverspannung.
• -Häufig: Brustentzündung/Mastitis, Brustschmerzen.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Asthenie (45%), Thoraxschmerzen (11%), Schüttelfrost (15%), Fatigue (35%), Influenza-Symptome (12%), infusionsbedingte Reaktionen (40%), Schmerzen (12%), Fieber (12%), Peripheres Ödem (>10%), Schleimhautentzündung (>10%).
• -Häufig: Unwohlsein, Ödem.
• +Häufig: Brustentzündung/Mastitis, Brustschmerzen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort.
• +Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen (74%), Fatigue (53%), Asthenie (51%), grippeartige Erkrankung (23%), Schleimhautentzündung (23%), peripheres Ödem (17%), Schüttelfrost (15%), Schmerzen (12%), Fieber (12%), Thoraxschmerzen (11%).
• +Häufig: Ödem, Unwohlsein.
• +$ Bedeutet, dass es sich bei der gezeigten Inzidenz um eine Summe der Inzidenzen mehrerer Terme handelt. Prozentangaben zu einzelnen unerwünschten Wirkungen sind nicht verfügbar.
• -Im neoadjuvant-adjuvanten Setting sind bei 8,1% (24/296) der Patienten Antikörper gegen Trastuzumab festgestellt worden (unabhängig von den Ausgangswerten der Antikörper gegen Trastuzumab). Bei 2 von 24 Herceptin-Patienten sind in Proben, die nach Studienbeginn entnommen wurden, neutralisierende Antikörper gefunden worden. Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt. Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit [bestimmt durch pathologisches Gesamtansprechen (pCR)] oder Sicherheit [bestimmt anhand der Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen] von Trastuzumab schien dennoch nicht nachteilig durch diese Antikörper gegen Trastuzumab beeinflusst zu sein.
• +In einer neoadjuvant-adjuvanten Studie (BO22227) sind im Rahmen der Nachbeobachtung mit einer medianen Dauer von mehr als 70 Monaten, bei 10,1% (30/296) der Patienten Antikörper gegen Trastuzumab festgestellt worden (behandlungsbedingte als auch durch die Behandlung vermehrt auftretende Antikörper). Bei 2 von 30 Herceptin-Patienten sind in Proben, die nach Studienbeginn entnommen wurden, neutralisierende Antikörper gefunden worden. Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt. Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit [bestimmt durch pathologisches Gesamtansprechen (pCR)] oder Sicherheit [bestimmt anhand der Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen] von Trastuzumab schien dennoch nicht nachteilig durch diese Antikörper gegen Trastuzumab beeinflusst zu sein.
• -Die Reversibilität schwerer chronischer Herzinsuffizienz (definiert als die Folge von mindestens zwei aufeinanderfolgenden linksventrikulären Ejektionsfraktionen mit Werten ≥50% nach dem Ereignis) war für 71,4% der betroffenen Patienten offensichtlich. Reversibilität milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion konnte bei 79,5% der betroffenen Patienten nachgewiesen werden. Ungefähr 17% der durch eine kardiale Dysfunktion bedingten Ereignisse traten nach Abschluss der Behandlung mit Herceptin ein.
• +Die Reversibilität schwerer chronischer Herzinsuffizienz (definiert als die Folge von mindestens zwei aufeinanderfolgenden linksventrikulären Ejektionsfraktionen mit Werten ≥ 50% nach dem Ereignis) war für 71,4% der betroffenen Patienten offensichtlich. Reversibilität milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion konnte bei 79,5% der betroffenen Patienten nachgewiesen werden. Ungefähr 17% der durch eine kardiale Dysfunktion bedingten Ereignisse traten nach Abschluss der Behandlung mit Herceptin ein.
• - Herceptin plus Paclitaxel1 Paclitaxel1 Herceptin plus Docetaxel2 Docetaxel2 Herceptin1
• - n=68 n=77 n=92 n=94 n=172
• + Herceptin plus Paclitaxel1 Paclitaxel1 Herceptin plus Docetaxel2 Docetaxel2 Herceptin1
• + n=68 n=77 n=92 n=94 n=172
• - Kein Herceptin, nur Beobachtung Herceptin, 1 Jahr Kein Herceptin, nur Beobachtung Herceptin, 1 Jahr
• - n=1693 n=1693 n=1697*** n=1702***
• + Kein Herceptin, nur Beobachtung Herceptin, 1 Jahr Kein Herceptin, nur Beobachtung Herceptin, 1 Jahr
• + n=1693 n=1693 n=1697*** n=1702***
• -·Patienten ohne Ereignis 1418 (84,5%) 1539 (92,0%)
• +·Patienten ohne Ereignis 1418 (84,5%) 1539 (92,0%)
• -·Patienten ohne Ereignis 1444 (86,0%) 1555 (93,0%)
• +·Patienten ohne Ereignis 1444 (86,0%) 1555 (93,0%)
• -·Patienten ohne Ereignis 1486 (88,5%) 1576 (94,3%)
• +·Patienten ohne Ereignis 1486 (88,5%) 1576 (94,3%)
• -·Patienten ohne Ereignis 1587 (94,5%) 1610 (96,3%)
• +·Patienten ohne Ereignis 1587 (94,5%) 1610 (96,3%)
• -·Anzahl Patienten ohne Ereignis 878 (81,8%) 940 (87,5%)
• +·Anzahl Patienten ohne Ereignis 878 (81,8%) 940 (87,5%)
• -·Anzahl Patienten ohne Ereignis 929 (86,6%) 979 (91,2%)
• +·Anzahl Patienten ohne Ereignis 929 (86,6%) 979 (91,2%)
• -·Anzahl Patienten ohne Ereignis 993 (92,5%) 1025 (95,4%)
• +·Anzahl Patienten ohne Ereignis 993 (92,5%) 1025 (95,4%)
• -·Anzahl Patienten ohne Ereignis 878 (81,8%) 930 (86,5%)
• +·Anzahl Patienten ohne Ereignis 878 (81,8%) 930 (86,5%)
• -·Anzahl Patienten ohne Ereignis 929 (86,6%) 972 (90,4%)
• +·Anzahl Patienten ohne Ereignis 929 (86,6%) 972 (90,4%)
• -·Anzahl Patienten ohne Ereignis 993 (92,5%) 1019 (94,8%)
• +·Anzahl Patienten ohne Ereignis 993 (92,5%) 1019 (94,8%)
• -Parameter Chemotherapie + Herceptin (n=115) Alleinige Chemotherapie (n=116)
• -Ereignisfreies Überleben Hazard-Ratio (95% KI)
• +Parameter Chemotherapie + Herceptin (n=115) Alleinige Chemotherapie (n=116)
• +Ereignisfreies Überleben Hazard-Ratio (95% KI)
• +Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt, um das karzinogene Potential von Herceptin zu untersuchen.
• +
• -Januar 2019.
• +April 2019.