• -Wirkstoff
• +Wirkstoffe
• +Herceptin-Durchstechflasche:
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 Durchstechflasche Herceptin zur Einfachdosierung enthält:
• -weisses Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats, 150 mg Trastuzumab.
• -Rekonstituiertes Herceptin-Konzentrat (Wasser für Injektionszwecke nicht mitgeliefert) enthält 21 mg/ml Trastuzumab.
• -1 Durchstechflasche Herceptin zur Mehrfachdosierung enthält:
• -weisses Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats, 440 mg Trastuzumab.
• -1 Durchstechflasche Lösungsmittel enthält:
• -Wasser für Injektionszwecke, Conserv.: Benzylalkohol 1,1% (bakteriostatisches Wasser für Injektionszwecke).
• -Rekonstituiertes Herceptin-Konzentrat enthält 21 mg/ml Trastuzumab.
• +Durchstechflasche mit 20 ml Lösungsmittel (bakteriostatisches Wasser für injektionszwecke):
• +Alcohol benzylicus (E1519) (220 mg), aqua ad iniectabilia.
• +
• -Allgemein
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Verabreichung in Kombination mit einem Aromatasehemmer
• +Kombinationstherapie mit einem Aromatasehemmer
• -Alternativ zur wöchentlichen Verabreichung wird in der Monotherapie und in Kombination mit Paclitaxel, Docetaxel oder einem Aromatasehemmer folgendes 3-wöchentliches Schema empfohlen.
• -Die Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht Herceptin, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht 3 Wochen später. Die anschliessenden Herceptin-Dosen von 6 mg/kg Körpergewicht werden in 3-wöchentlichen Abständen wiederholt. Die Verabreichung erfolgt mittels Infusion über etwa 90 Minuten. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30-minütige Infusion verabreicht werden.
• +Monotherapie und Kombinationstherapie
• +Alternativ zur wöchentlichen Verabreichung wird in der Monotherapie und in Kombination mit Paclitaxel, Docetaxel oder einem Aromatasehemmer folgendes 3-wöchentliches Schema empfohlen:
• +Die Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht Herceptin, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht 3 Wochen später. Die anschliessenden Herceptin-Dosen von 6 mg/kg Körpergewicht werden in 3-wöchentlichen Abständen wiederholt. Die Verabreichung erfolgt mittels Infusion über etwa 90 Minuten.
• +Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30-minütige Infusion verabreicht werden.
• -3-wöchentliche Anwendung
• +3wöchentliche Anwendung
• -Mammakarzinom (im Frühstadium oder metastasiert), metastasiertes Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs
• -Dauer der Anwendung
• +Therapiedauer
• -Vergessene Dosen
• -Falls der Patient eine Herceptin-Dosis im Zeitraum von höchstens einer Woche versäumt hat, sollte die übliche Erhaltungsdosis (wöchentliches Therapieschema: 2 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema: 6 mg/kg Körpergewicht) so bald wie möglich verabreicht werden (nicht bis zum nächsten planmässigen Zyklus zuwarten). Nachfolgende Herceptin-Erhaltungsdosen sollten gemäss dem wöchentlichen bzw. drei-wöchentlichen Behandlungsschema 7 bzw. 21 Tage später verabreicht werden.
• -Falls der Patient eine Herceptin-Dosis im Zeitraum von mehr als einer Woche versäumt hat, sollte erneut eine Initialdosis Herceptin über ca. 90 Minuten so bald wie möglich verabreicht werden (wöchentliches Therapieschema: 4 mg/kg Körpergewicht; 3wöchentliches Therapieschema: 8 mg/kg Körpergewicht). Nachfolgende Herceptin-Erhaltungsdosen (wöchentliches Behandlungsschema: 2 mg/kg; drei-wöchentliches Behandlungsschema 6 mg/kg) sollten gemäss dem wöchentlichen bzw. drei-wöchentlichen Behandlungsschema 7 bzw. 21 Tage später verabreicht werden.
• -Dosisanpassung
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• +Kinder und Jugendliche
• +Verspätete Dosisgabe
• +Falls der Patient eine Herceptin-Dosis im Zeitraum von höchstens einer Woche versäumt hat, sollte die übliche Erhaltungsdosis (wöchentliches Therapieschema: 2 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema: 6 mg/kg Körpergewicht) so bald wie möglich verabreicht werden (nicht bis zum nächsten planmässigen Zyklus zuwarten). Nachfolgende Herceptin-Erhaltungsdosen sollten gemäss dem wöchentlichen bzw. drei-wöchentlichen Behandlungsschema 7 bzw. 21 Tage später verabreicht werden.
• +Falls der Patient eine Herceptin-Dosis im Zeitraum von mehr als einer Woche versäumt hat, sollte erneut eine Initialdosis Herceptin über ca. 90 Minuten so bald wie möglich verabreicht werden (wöchentliches Therapieschema: 4 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema: 8 mg/kg Körpergewicht). Nachfolgende Herceptin-Erhaltungsdosen (wöchentliches Behandlungsschema: 2 mg/kg; drei-wöchentliches Behandlungsschema 6 mg/kg) sollten gemäss dem wöchentlichen bzw. drei-wöchentlichen Behandlungsschema 7 bzw. 21 Tage später verabreicht werden.
• -Herceptin und Anthracycline sollten beim metastasierten Mammakarzinom und bei adjuvanter Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter- Behandlung sollte die gleichzeitige Verabreichung von Herceptin und Anthracyclinen mit Vorsicht und nur bei Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden.
• +Herceptin und Anthracycline sollten beim metastasierten Mammakarzinom und bei adjuvanter Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter Behandlung sollte die gleichzeitige Verabreichung von Herceptin und Anthracyclinen mit Vorsicht und nur bei Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, ist der Handelsname Herceptin in der Patientenakte klar zu vermerken. Die Substituierung durch ein anderes biologisches Arzneimittel erfordert die Einwilligung des verschreibenden Arztes. Die Angaben in dieser Fachinformation treffen nur auf Herceptin zu.
• +
• -Benzylalkohol, das Konservierungsmittel im beiliegenden bakteriostatischen Wasser für Injektionszwecke, hat bei Neugeborenen und Kindern bis zu 3 Jahren zu toxischen Reaktionen geführt. Falls Herceptin Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Benzylalkohol verabreicht werden soll, ist das Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats ausschliesslich mit Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren und der Durchstechflasche nur eine Dosis Herceptin zu entnehmen. Die unverbrauchte Restmenge ist zu verwerfen.
• -Das sterile Wasser für Injektionszwecke, das zur Rekonstitution der 150 mg Vials zur Einfachdosierung verwendet wird, enthält kein Benzylalkohol.
• +Das Lösungsmittel für Herceptin 440 mg (bakteriostatisches Wasser für Injektionszwecke) enthält 220 mg Benzylalkohol/20 ml als Konservierungsmittel. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Benzylalkohol, wurde mit dem Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen, einschliesslich Atemproblemen (sogenanntes «Gasping-Syndrom») bei Kleinkindern in Verbindung gebracht. Das Präparat darf bei Neugeborenen und Kleinkindern nicht angewendet werden. Falls Herceptin Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Benzylalkohol verabreicht werden soll, ist das Herceptin-Pulver ausschliesslich mit Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren und der Durchstechflasche nur eine Dosis Herceptin zu entnehmen. Die unverbrauchte Restmenge ist zu verwerfen.
• +Das sterile Wasser für Injektionszwecke, das zur Rekonstitution der Herceptin 150 mg Vials zur Einfachdosierung verwendet wird, enthält kein Benzylalkohol.
• -Falls die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10 oder mehr Prozentpunkte abnimmt oder unter 50% fällt, sollte die Verabreichung von Herceptin vorübergehend eingestellt und innerhalb von ca. 3 Wochen eine wiederholte LVEF-Bestimmung vorgenommen werden. Im Falle, dass sich die LVEF in der Zwischenzeit nicht verbessert, weiter abgenommen hat, oder falls sich eine klinisch signifikante Herzinsuffizienz entwickelt hat, sollte das Absetzen von Herceptin dringend erwogen werden, ausser der Nutzen wird im einzelnen Fall höher als die Risiken eingeschätzt. Patienten, die eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, sollten häufiger (z.B. alle 6-8 Wochen) kontrolliert werden. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen aber asymptomatisch bleiben, sollte die Ärztin oder der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, es sei denn, der Nutzen für den jeweiligen Patienten wird höher eingeschätzt als die Risiken. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.
• +Falls die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10 oder mehr Prozentpunkte abnimmt oder unter 50% fällt, sollte die Verabreichung von Herceptin vorübergehend eingestellt und innerhalb von ca. 3 Wochen eine wiederholte LVEF-Bestimmung vorgenommen werden. Im Falle, dass sich die LVEF in der Zwischenzeit nicht verbessert, weiter abgenommen hat, oder falls sich eine klinisch signifikante Herzinsuffizienz entwickelt hat, sollte das Absetzen von Herceptin dringend erwogen werden, ausser der Nutzen wird im einzelnen Fall höher als die Risiken eingeschätzt. Patienten, die eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, sollten häufiger (z.B. alle 6 - 8 Wochen) kontrolliert werden. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen aber asymptomatisch bleiben, sollte die Ärztin oder der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, es sei denn, der Nutzen für den jeweiligen Patienten wird höher eingeschätzt als die Risiken. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.
• -Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Interaktionen
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +In-vivo Daten
• +
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Herceptin und 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Herceptin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt gegenüber dem potentiellen Risiko für den Fetus.
• -Nach der Markteinführung des Produkts sind bei schwangeren Frauen, die mit Herceptin behandelt worden waren, Fälle von Beeinträchtigungen des fetalen Nierenwachstums (z.B. renale Hypoplasie) und/oder der fetalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnie gemeldet worden, von denen einige mit einer tödlich verlaufenen pulmonalen Hypoplasie des Fetus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit Herceptin behandelt wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit Herceptin oder innerhalb von 7 Monaten nach Verabreichung der letzten Dosis Herceptin schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team angezeigt.
• -Ob Herceptin bei Verabreichung an schwangere Frauen die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt.
• -
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Herceptin und 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Das Arzneimittel hat schädliche pharmakologische Wirkungen auf die Schwangerschaft und/oder den Föten bzw. das Neugeborenen.
• +Herceptin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich d.h. der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt gegenüber dem potentiellen Risiko für den Fetus.
• +Nach der Markteinführung des Arzneimittels sind bei schwangeren Frauen, die mit Herceptin behandelt worden waren, Fälle von Beeinträchtigungen des fetalen Nierenwachstums (z.B. renale Hypoplasie) und/oder der fetalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnie gemeldet worden, von denen einige mit einer tödlich verlaufenen pulmonalen Hypoplasie des Fetus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit Herceptin behandelt wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit Herceptin oder innerhalb von 7 Monaten nach Verabreichung der letzten Dosis Herceptin schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team angezeigt.
• -Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Herceptin durchgeführt. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine Schädigung der Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität
• +Ob Herceptin bei Verabreichung an schwangere Frauen die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt.
• +Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Herceptin durchgeführt. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine Schädigung der Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität.
• -Patienten mit infusionsbedingten Symptomen sollten angewiesen werden, bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome nicht Auto zu fahren und keine Maschinen zu bedienen.
• +Patienten mit infusionsbedingten Symptomen sollten angewiesen werden, bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen.
• -Kardiotoxizität (Herzinsuffizienz) NYHA Klasse II-IV ist eine häufige unerwünschte Wirkung unter Behandlung mit Herceptin und kann unter Umständen einen letalen Ausgang haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kardiotoxizität (Herzinsuffizienz) NYHA Klasse II - IV ist eine häufige unerwünschte Wirkung unter Behandlung mit Herceptin und kann unter Umständen einen letalen Ausgang haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Auflistung der Häufigkeitskategorien erfolgt unter Berücksichtigung der MedDRA Terminologie: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die Auflistung der Häufigkeitskategorien erfolgt unter Berücksichtigung der MedDRA Terminologie: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Nach der Markteinführung wurden seltene Fälle einer schweren Immunthrombozytopenie mit Hämorrhagie beobachtet, die innerhalb weniger Stunden nach der Infusion auftreten kann.
• -Affektionen der Leber und Galleblase
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Nach der Markteinführung wurden seltene Fälle einer schweren Immunthrombozytopenie mit Hämorrhagie beobachtet, die innerhalb weniger Stunden nach der Infusion auftreten kann.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: L01XC03
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +L01XC03
• +Wirkungsmechanismus
• -Das HER2 Protoonkogen (oder c-erbB2) codiert für ein rezeptorähnliches transmembranes 185 kDa grosses Einzelstrangprotein, das strukturell mit dem Epidermal Growth Factor Rezeptor verwandt ist. Eine Überexpression von HER2 ist bei 15% bis 20% aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Die im Rahmen des Screenings für die Studie BO18255 beobachtete Gesamtrate der HER2-Positivität bei fortgeschrittenem Magenkarzinom bezogen auf IHC3+ oder IHC2+/FISH+ beträgt 15%. Bei Anwendung der weiter gefassten Definition bei der IHC3+ oder FISH+ für eine HER2-Positivität reicht beträgt sie 22,1%. Durch die HER2 Genamplifikation steigt die HER2-Proteinexpression auf der Zelloberfläche dieser Tumorzellen, welche mit einer starken Aktivierung des HER2-Proteins einhergeht.
• +Das HER2 Protoonkogen (oder c-erbB2) codiert für ein rezeptorähnliches transmembranes 185 kDa grosses Einzelstrangprotein, das strukturell mit dem Epidermal Growth Factor Rezeptor verwandt ist. Eine Überexpression von HER2 ist bei 15% bis 20% aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Die im Rahmen des Screenings für die Studie BO18255 beobachtete Gesamtrate der HER2-Positivität bei fortgeschrittenem Magenkarzinom bezogen auf IHC3+ oder IHC2+/FISH+ beträgt 15%. Bei Anwendung der weiter gefassten Definition bei der IHC3+ oder FISH+ für eine HER2-Positivität beträgt sie 22,1%. Durch die HER2 Genamplifikation steigt die HER2-Proteinexpression auf der Zelloberfläche dieser Tumorzellen, welche mit einer starken Aktivierung des HER2-Proteins einhergeht.
• +Pharmakodynamik
• +
• -Klinische Daten
• +Klinische Wirksamkeit
• -Mediane Ansprechzeit (Monate) (95% Konfidenzintervall) 8,3 (7,3−8,8) 4,6 (3,7−7,4) 11,7 (9.3−15,0) 5,7 (4,6−7,6) 9,1 (5,6−10,3)
• +Mediane Ansprechzeit (Monate) (95% Konfidenzintervall) 8,3 (7,3−8,8) 4,6 (3,7−7,4) 11,7 (9.3−15,0) 5,7 (4,6−7,6) 9,1 (5,6−10,3)
• -* Der co-primäre Endpunkt krankheitsfreies Überleben nach einem Jahr versus Beobachtung lag innerhalb der vordefinierten statistischen Grenzen
• -** Abschliessende Analyse (einschliesslich 52% der Patienten aus dem Beobachtungs-Arm, die zum Herceptin-Arm wechselten)
• -*** Es besteht eine Diskrepanz bezüglich der Gesamtprobengrösse, die darauf zurückzuführen ist, dass eine kleine Patientengruppe nach dem Stichtag der 12-monatigen medianen Nachbeobachtung randomisiert wurde
• -In der Zwischenanalyse überschritten die Resultate bezüglich der Wirksamkeit die im Protokoll vordefinierten statistischen Grenzen für den Vergleich der einjährigen Therapie mit Herceptin versus Beobachtung. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten betrug die Hazard Ratio (HR) für das krankheitsfreie Überleben 0,54 (95% KI 0,44, 0,67), was ein absoluter Nutzen von 7,6 Prozentpunkten (85,8% vs. 78,2%) krankheitsfreies Überleben nach zwei Jahren zugunsten des Herceptin-Arms.
• +* Der co-primäre Endpunkt krankheitsfreies Überleben nach einem Jahr versus Beobachtung lag innerhalb der vordefinierten statistischen Grenzen.
• +** Abschliessende Analyse (einschliesslich 52% der Patienten aus dem Beobachtungs-Arm, die zum Herceptin-Arm wechselten).
• +*** Es besteht eine Diskrepanz bezüglich der Gesamtprobengrösse, die darauf zurückzuführen ist, dass eine kleine Patientengruppe nach dem Stichtag der 12-monatigen medianen Nachbeobachtung randomisiert wurde.
• +In der Zwischenanalyse überschritten die Resultate bezüglich der Wirksamkeit die im Protokoll vordefinierten statistischen Grenzen für den Vergleich der einjährigen Therapie mit Herceptin versus Beobachtung. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten betrug die Hazard Ratio (HR) für das krankheitsfreie Überleben 0,54 (95% KI 0,44. 0,67), was ein absoluter Nutzen von 7,6 Prozentpunkten (85,8% vs. 78,2%) krankheitsfreies Überleben nach zwei Jahren zugunsten des Herceptin-Arms.
• -* bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 1,8 Jahren bei den Patienten im AC→P-Arm und 2,0 Jahren bei den Patienten im AC→PH-Arm
• +* bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 1,8 Jahren bei den Patienten im AC→P-Arm und 2,0 Jahren bei den Patienten im AC→PH-Arm.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie BO18255 sind in der nachfolgenden Tabelle im Überblick dargestellt. An der Studie nahmen Patienten teil, die noch keine Behandlung gegen ein metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs erhalten hatten. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Zum Zeitpunkt der Analyse waren insgesamt 349 der randomisierten Patienten verstorben: 182 Patienten (62,8%) im Kontrollarm und 167 Patienten (56,8%) im Behandlungsarm. Die Ursachen der meisten Todesfälle standen in Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Krebserkrankung.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie BO18255 sind in der nachfolgenden Tabelle im Überblick dargestellt. An der Studie nahmen Patienten teil, die noch keine Behandlung gegen ein metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs erhalten hatten. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Zum Zeitpunkt der Analyse waren insgesamt 349 der randomisierten Patienten verstorben: 182 Patienten (62,8%) im Kontrollarm und 167 Patienten (56,8%) im Behandlungsarm. Die Ursachen der meisten Todesfälle standen in Zusammenhang mit der zugrundeliegenden Krebserkrankung.
• -Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde in einer Modellanalyse der Populationspharmakokinetik beurteilt, für die gepoolte Daten von 1'582 Probanden aus 18 Studien der Phase I, II und III, die intravenöses Herceptin erhalten hatten, herangezogen wurden. Ein Zwei-Kompartiment-Modell mit paralleler linearer und nicht-linearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment beschrieb das Konzentrations-Zeit-Profil von Trastuzumab. Aufgrund der nicht-linearen Elimination erhöhte sich die Gesamtclearance mit abnehmenden Konzentrationen. Die lineare Clearance betrugt bei Brustkrebs (MBC/EBC) 0,127 l/Tag und bei AGC 0,176 l/Tag. Die maximale Eliminationsrate (Vmax) betrug bei nicht-linearer Elimination 8,81 mg/Tag und die Michaelis-Menten-Konstante (Km) betrug 8,92 mg/l. Das Volumen im zentralen Kompartiment belief sich bei Patienten mit Brustkrebs auf 2,62 l und bei Patienten mit AGC auf 3,63 l.
• +Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde in einer Modellanalyse der Populationspharmakokinetik beurteilt, für die gepoolte Daten von 1'582 Probanden aus 18 Studien der Phase I, II und III, die intravenöses Herceptin erhalten hatten, herangezogen wurden.
• +Absorption
• +Nicht zutreffend.
• +Distribution
• -Auswaschen von Trastuzumab
• -Der Zeitraum des Auswaschens von Trastuzumab wurde unter Verwendung der jeweiligen Populations-PK-Modelle nach intravenöser und subkutaner Verabreichung beurteilt. Die Ergebnisse dieser Simulationen deuten darauf hin, dass mindestens 95% der Patienten 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab-Serumkonzentrationen <1 µg/ml erreicht haben (ca. 3% der populationsbezogenen prognostizierten Cmin,ss bzw. etwa 97% Auswaschung).
• +Metabolismus
• +Nicht zutreffend.
• +Elimination
• +Auswaschen von Trastuzumab: Der Zeitraum des Auswaschens von Trastuzumab wurde unter Verwendung der jeweiligen Populations-PK-Modelle nach intravenöser und subkutaner Verabreichung beurteilt. Die Ergebnisse dieser Simulationen deuten darauf hin, dass mindestens 95% der Patienten 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab-Serumkonzentrationen <1 µg/ml erreicht haben (ca. 3% der populationsbezogenen prognostizierten Cmin,ss bzw. etwa 97% Auswaschung).
• +Linearität/Nicht Linearität
• +Ein Zwei-Kompartiment-Modell mit paralleler linearer und nicht-linearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment beschrieb das Konzentrations-Zeit-Profil von Trastuzumab. Aufgrund der nicht-linearen Elimination erhöhte sich die Gesamtclearance mit abnehmenden Konzentrationen. Die lineare Clearance betrugt bei Brustkrebs (MBC/EBC) 0,127 l/Tag und bei AGC 0,176 l/Tag. Die maximale Eliminationsrate (Vmax) betrug bei nicht-linearer Elimination 8,81 mg/Tag und die Michaelis-Menten-Konstante (Km) betrug 8,92 mg/l. Das Volumen im zentralen Kompartiment belief sich bei Patienten mit Brustkrebs auf 2,62 l und bei Patienten mit AGC auf 3,63 l.
• +
• -Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde gezeigt, dass sich eine Nierenfunktionsstörung nicht auf die Disposition von Trastuzumab auswirkt.
• -Es wurde kein Einfluss von Faktoren wie Alter der Patienten und Serum-Kreatinin auf die pharmakologische Disposition von Trastuzumab gefunden.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde gezeigt, dass sich eine Nierenfunktionsstörung nicht auf die Disposition von Trastuzumab auswirkt.
• +Es wurde kein Einfluss von Serum-Kreatinin auf die pharmakologische Disposition von Trastuzumab gefunden.
• +Ältere Patienten
• +Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Das Alter der Patienten hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab.
• +Sicherheitspharmakologie/Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Reproduktionsstudien, die bei Cynomolgus-Affen mit Dosen von bis zu dem 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Herceptin durchgeführt wurden, ergaben keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität. Der Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere wurde nicht geprüft. Studien zur Teratogenität und Toxizität am Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität.
• -Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt, um das karzinogene Potential von Herceptin zu untersuchen.
• -
• +Karzinogenität
• +Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt, um das karzinogene Potential von Herceptin zu untersuchen.
• +Reproduktionstoxizität
• +Reproduktionsstudien, die bei Cynomolgus-Affen mit Dosen von bis zu dem 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Herceptin durchgeführt wurden, ergaben keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität. Der Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere wurde nicht geprüft. Studien zur Teratogenität und Toxizität am Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität.
• -Herceptin darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.
• +Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf Herceptin nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Haltbarkeit von Rekonstitutionslösung und Infusionslösung
• +Allfällige Restmengen von Rekonstitutionslösungen und Infusionslösungen, die nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen hergestellt wurden, sind zu verwerfen.
• +Herceptin 150 mg zur Einfachdosierung
• +Nach Rekonstitution mit sterilem Wasser für Injektionszwecke ist die Lösung physikalisch und chemisch 48 Stunden bei 2 - 8 °C stabil (nicht einfrieren). Aus mikrobiologischen Gründen ist die rekonstituierte Lösung mit Herceptin sofort zu verwenden, es sei denn, die Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
• +Herceptin 440 mg zur Mehrfachdosierung
• +Eine Durchstechflasche mit Herceptin, das mit dem mitgelieferten bakteriostatischen Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert wurde, ist bei Lagerung im Kühlschrank bei 2 - 8 °C 28 Tage haltbar. Die rekonstituierte Lösung enthält ein Konservierungsmittel und eignet sich daher für die Mehrfachdosierung. Jede Restmenge einer rekonstituierten Lösung sollte nach 28 Tagen verworfen werden.
• +Für eine Verabreichung von Herceptin an einen Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Benzylalkohol [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Herceptin zur Mehrfachdosierung (Benzylakohol)»] sollte Herceptin mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, wobei aus jeder Durchstechflasche nur eine Dosis Herceptin entnommen werden sollte. Die rekonstituierte Lösung sollte sofort verwendet werden. Restmengen sind zu verwerfen.
• +Rekonstituierte Lösung nicht einfrieren.
• +Herceptin-Infusionslösung
• +Herceptin 150 mg zur Einfachdosierung
• +Haltbarkeit des rekonstituierten Konzentrats
• +Das mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Konzentrat ist bei 2 °C bis 8 °C bis zu 48 Stunden physikalisch und chemisch stabil.
• +Aus mikrobiologischen Gründen sollte das rekonstituierte Konzentrat sofort in der Infusionslösung weiterverdünnt werden. Falls nicht, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen der fertigen Lösung vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
• +Das rekonstituierte Konzentrat nicht einfrieren.
• +Haltbarkeit der fertig zubereiteten Herceptin 150 mg-Infusionslösung
• +Die fertig zubereitete Herceptin-Infusionslösung (verdünnt in 0,9%iger Natriumchloridlösung) ist bei 2 °C bis 8 °C bis zu 30 Tage und bei Raumtemperatur (≤30 °C) 24 Stunden physikalisch und chemisch stabil.
• +Aus mikrobiologischen Gründen sollte die Herceptin-Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls sie nicht sofort verwendet wird, liegen deren Aufbewahrungsdauer und -bedingungen der Infusionslösung vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, Rekonstitution und Verdünnung wurden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
• +Herceptin 440 mg zur Mehrfachdosierung
• +Haltbarkeit des rekonstituierten Konzentrats
• +Das Herceptin-Konzentrat, das mit dem der 440-mg-Herceptin-Durchstechflasche beiliegenden bakteriostatischen Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert wurde, ist bei 2 °C bis 8 °C 28 Tage lang stabil. Es enthält ein Konservierungsmittel und eignet sich daher für die Mehrfachdosierung. Jede Restmenge des rekonstituierten Konzentrats sollte nach 28 Tagen verworfen werden.
• +Für eine Verabreichung von Herceptin an einen Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Benzylalkohol (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Abschnitt Herceptin zur Mehrfachdosierung (Benzylakohol)») sollte Herceptin mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, wobei aus jeder Durchstechflasche nur eine Dosis Herceptin entnommen werden sollte. Das mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Konzentrat sollte sofort verwendet werden. Restmengen sind zu verwerfen.
• +Das rekonstituierte Konzentrat nicht einfrieren.
• +Haltbarkeit der fertig zubereiteten Herceptin 440 mg-Infusionslösung
• +Die fertig zubereitete Herceptin-Infusionslösung (verdünnt in 0,9%iger Natriumchloridlösung) ist bei 2 °C bis 8 °C bis zu 24 Stunden und danach während 24 Stunden bei Temperaturen bis zu 30 °C physikalisch und chemisch stabil.
• +Aus mikrobiologischen Gründen sollte die Herceptin-Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders. Die Aufbewahrungsdauer soll 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten.
• +Hinweise zur Entsorgung
• +Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.
• -Durchstechflasche mit Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats im Kühlschrank (2 - 8 °C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +
• -Haltbarkeit von Rekonstitutionslösung und Infusionslösung
• -Allfällige Restmengen von Rekonstitutionslösungen und Infusionslösungen, die nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen hergestellt wurden, sind zu verwerfen.
• -Herceptin 150 mg zur Einfachdosierung
• -Haltbarkeit des rekonstituierten Konzentrats
• -Das mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Konzentrat ist bei 2 °C bis 8 °C bis zu 48 Stunden physikalisch und chemisch stabil.
• -Aus mikrobiologischen Gründen sollte das rekonstituierte Konzentrat sofort in der Infusionslösung weiterverdünnt werden. Falls nicht, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen der fertigen Lösung vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
• -Das rekonstituierte Konzentrat nicht einfrieren.
• -Haltbarkeit der fertig zubereiteten Herceptin 150 mg-Infusionslösung
• -Die fertig zubereitete Herceptin-Infusionslösung (verdünnt in 0,9%iger Natriumchloridlösung) ist bei 2 °C bis 8 °C bis zu 30 Tage und bei Raumtemperatur (≤30 °C) 24 Stunden physikalisch und chemisch stabil.
• -Aus mikrobiologischen Gründen sollte die Herceptin-Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls sie nicht sofort verwendet wird, liegen deren Aufbewahrungsdauer und -bedingungen der Infusionslösung vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, Rekonstitution und Verdünnung wurden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
• -Herceptin 440 mg zur Mehrfachdosierung
• -Haltbarkeit des rekonstituierten Konzentrats
• -Das Herceptin-Konzentrat, das mit dem der 440-mg-Herceptin-Durchstechflasche beiliegenden bakteriostatischen Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert wurde, ist bei 2 °C bis 8 °C 28 Tage lang stabil. Es enthält ein Konservierungsmittel und eignet sich daher für die Mehrfachdosierung. Jede Restmenge des rekonstituierten Konzentrats sollte nach 28 Tagen verworfen werden.
• -Für eine Verabreichung von Herceptin an einen Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Benzylalkohol (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Abschnitt Herceptin zur Mehrfachdosierung (Benzylakohol)») sollte Herceptin mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, wobei aus jeder Durchstechflasche nur eine Dosis Herceptin entnommen werden sollte. Das mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Konzentrat sollte sofort verwendet werden. Restmengen sind zu verwerfen.
• -Das rekonstituierte Konzentrat nicht einfrieren.
• -Haltbarkeit der fertig zubereiteten Herceptin 440 mg-Infusionslösung
• -Die fertig zubereitete Herceptin-Infusionslösung (verdünnt in 0,9%iger Natriumchloridlösung) ist bei 2 °C bis 8 °C bis zu 24 Stunden und danach während 24 Stunden bei Temperaturen bis zu 30 °C physikalisch und chemisch stabil.
• -Aus mikrobiologischen Gründen sollte die Herceptin-Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders. Die Aufbewahrungsdauer soll 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten.
• -Hinweise zur Entsorgung
• -Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.
• -Packung zu 1 Durchstechflasche mit Herceptin (Trastuzumab) und 1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel [A]
• +Packung zu 1 Durchstechflasche mit Herceptin (Trastuzumab) und 1 Durchstechflasche mit 20 ml Lösungsmittel [A]