• -Wirkstoff: Oseltamivir (ut Oseltamiviri phosphas).
• +Wirkstoff
• +Oseltamivir (ut Oseltamiviri phosphas).
• -Kapseln: Croscarmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), excipiens pro capsula.
• -Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Sorbitol (E 420), Natriumdihydrogencitrat (E 331 [a]), Xanthan-Gummi (E 415), Natriumbenzoat (E 211), Saccharin-Natrium (E 954), Titandioxid (E 171) und Aroma (Tutti Frutti; enthält Ethylvanillin).
• +Kapseln
• +Croscarmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), excipiens pro capsula.
• +Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• +Sorbitol (E 420), Natriumdihydrogencitrat (E 331 (a)), Xanthan-Gummi (E 415), Natriumbenzoat (E 211), Saccharin-Natrium (E 954), Titandioxid (E 171) und Aroma (Tutti Frutti; enthält Ethylvanillin).
• -Tamiflu 30 mg: hellgelb-opake Kapsel zu 30 mg Oseltamivir, entspricht 39.4 mg Oseltamivirphosphat.
• -Tamiflu 45 mg: grau-opake Kapsel zu 45 mg Oseltamivir, entspricht 59.1 mg Oseltamivirphosphat.
• -Tamiflu 75 mg: Kapsel, grauer Körper und hellgelb-opake Kappe zu 75 mg Oseltamivir, entspricht 98.5 mg Oseltamivirphosphat.
• +Tamiflu 30 mg: hellgelb-opake Kapsel zu 30 mg Oseltamivir, entspricht 39,4 mg Oseltamivirphosphat.
• +Tamiflu 45 mg: grau-opake Kapsel zu 45 mg Oseltamivir, entspricht 59,1 mg Oseltamivirphosphat.
• +Tamiflu 75 mg: Kapsel, grauer Körper und hellgelb-opake Kappe zu 75 mg Oseltamivir, entspricht 98,5 mg Oseltamivirphosphat.
• -Therapie der Grippe
• -Die Therapie soll während des ersten oder zweiten Tages (idealerweise innerhalb von 36 Stunden) nach Auftreten der Symptome einer Influenza begonnen werden.
• +Behandlung der Influenza
• +Die Behandlung soll während des ersten oder zweiten Tages (idealerweise innerhalb von 36 Stunden) nach Auftreten der Symptome einer Influenza begonnen werden.
• -Die empfohlene orale Dosis von Tamiflu Kapseln bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren beträgt 2× täglich 75 mg während 5 Tagen. Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Kapseln haben, kann auch eine Dosis von 75 mg Tamiflu in Form der Suspension (6 mg/ml entsprechend 12,5 ml Suspension) 2× täglich während 5 Tagen verabreicht werden.
• +Die empfohlene orale Dosis von Tamiflu Kapseln bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren beträgt 2 x täglich 75 mg während 5 Tagen. Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Kapseln haben, kann auch eine Dosis von 75 mg Tamiflu in Form der Suspension (6 mg/ml entsprechend 12,5 ml Suspension) 2 x täglich während 5 Tagen verabreicht werden.
• ->15 kg bis 23 kg 45 mg 2× täglich 7.5 ml 2× täglich
• +>15 kg bis 23 kg 45 mg 2× täglich 7,5 ml 2× täglich
• ->40 kg 75 mg 2× täglich 12.5 ml 2× täglich
• +>40 kg 75 mg 2× täglich 12,5 ml 2× täglich
• -Kinder mit einem Gewicht von >40 kg oder im Alter ≥8 Jahren, die in der Lage sind, Kapseln zu schlucken, können auch 75 mg Tamiflu Kapseln 2× täglich oder eine 30 mg Kapsel und eine 45 mg Kapsel je 2× täglich während 5 Tagen erhalten (siehe oben).
• +Kinder mit einem Gewicht von >40 kg oder im Alter ≥8 Jahren, die in der Lage sind, Kapseln zu schlucken, können auch 75 mg Tamiflu Kapseln 2 x täglich oder eine 30 mg Kapsel und eine 45 mg Kapsel je 2 x täglich während 5 Tagen erhalten (siehe oben).
• -Tamiflu kann dennoch, auf der Basis begrenzter Pharmakokinetik- und Sicherheitsdaten, während eines pandemischen Influenzaausbruchs zur Behandlung von Kindern im Alter von 6 bis 12 Monaten eingesetzt werden. Der behandelnde Arzt sollte die Pathogenität des zirkulierenden Stammes und den zugrunde liegenden Gesundheitszustand des Patienten berücksichtigen, um einen potentiellen Nutzen für das Kind sicherzustellen.
• +Tamiflu kann dennoch, auf der Basis begrenzter Pharmakokinetik- und Sicherheitsdaten, während eines pandemischen Influenzaausbruchs zur Behandlung von Kindern im Alter von 6 bis 12 Monaten eingesetzt werden. Der behandelnde Arzt sollte die Pathogenität des zirkulierenden Stammes und den zugrundeliegenden Gesundheitszustand des Patienten berücksichtigen, um einen potentiellen Nutzen für das Kind sicherzustellen.
• -Zur Behandlung der Grippe bei Kindern von 6 bis 12 Monaten soll eine aus Tamiflu Kapseln in der Apotheke hergestellte Magistralrezeptur (Suspension zu 10 mg/ml) verwendet werden. Zur Zubereitung dieser Magistralrezeptur sowie zu deren volumetrischen Dosierung siehe «Sonstige Hinweise».
• -Grippeprophylaxe
• +Zur Behandlung der Influenza bei Kindern von 6 bis 12 Monaten soll eine aus Tamiflu Kapseln in der Apotheke hergestellte Magistralrezeptur (Suspension zu 10 mg/ml) verwendet werden. Zur Zubereitung dieser Magistralrezeptur sowie zu deren volumetrischen Dosierung siehe «Sonstige Hinweise».
• +Prophylaxe der Influenza
• -Die empfohlene orale Dosis von Tamiflu zur Grippeprophylaxe nach engem Kontakt mit einer influenzainfizierten Person beträgt 1× täglich 75 mg während 10 Tagen. Mit der Behandlung sollte innerhalb von zwei Tagen nach dem Kontakt begonnen werden. Die empfohlene Dosierung für die Prophylaxe während einer Grippewelle beträgt 1× täglich 75 mg. Die Sicherheit und die Wirksamkeit sind bis zu einer Dauer von sechs Wochen aufgezeigt worden. Die Schutzwirkung bleibt erhalten, solange das Arzneimittel eingenommen wird.
• +Die empfohlene orale Dosis von Tamiflu zur Prophylaxe der Influenza nach engem Kontakt mit einer influenzainfizierten Person beträgt 1 x täglich 75 mg während 10 Tagen. Mit der Behandlung sollte innerhalb von zwei Tagen nach dem Kontakt begonnen werden. Die empfohlene Dosierung für die Prophylaxe während einer Grippewelle beträgt 1 x täglich 75 mg. Die Sicherheit und die Wirksamkeit sind bis zu einer Dauer von sechs Wochen aufgezeigt worden. Die Schutzwirkung bleibt erhalten, solange das Arzneimittel eingenommen wird.
• ->15 kg bis 23 kg 45 mg 1× täglich 7.5 ml 1× täglich
• +>15 kg bis 23 kg 45 mg 1× täglich 7,5 ml 1× täglich
• ->40 kg 75 mg 1× täglich 12.5 ml 1× täglich
• +>40 kg 75 mg 1× täglich 12,5 ml 1× täglich
• -Kinder mit einem Gewicht von >40 kg oder im Alter ≥8 Jahren, die in der Lage sind, Kapseln zu schlucken, können auch 75 mg Tamiflu Kapseln 1× täglich oder eine 30 mg Kapsel und eine 45 mg Kapsel je 1× täglich während 10 Tagen erhalten (siehe oben).
• +Kinder mit einem Gewicht von >40 kg oder im Alter ≥8 Jahren, die in der Lage sind, Kapseln zu schlucken, können auch 75 mg Tamiflu Kapseln 1 x täglich oder eine 30 mg Kapsel und eine 45 mg Kapsel je 1 x täglich während 10 Tagen erhalten (siehe oben).
• -Grippetherapie
• -Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 60 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen >30 bis 60 ml/min wird empfohlen, für die Therapie die Dosis auf 30 mg Tamiflu 2× täglich während 5 Tagen zu reduzieren, bzw. bei einer Kreatinin-Clearance zwischen 10 und 30 ml/min auf 30 mg Tamiflu 1× täglich während 5 Tagen zu reduzieren. Patienten, die unter regelmässiger Hämodialyse stehen, kann vor Beginn der Dialyse eine Initialdosis von 30 mg Tamiflu verabreicht werden, wenn während der 48 Stunden zwischen zwei Dialysesitzungen Symptome einer Influenza auftreten. Zur Aufrechterhaltung therapeutischer Plasmakonzentrationen sollte nach jeder erfolgten Hämodialyse eine Dosis von 30 mg verabreicht werden. Bei Patienten unter Peritonealdialyse wird zur Therapie eine Dosis von 30 mg Tamiflu empfohlen, verabreicht vor Beginn der Dialyse und gefolgt von weiteren Dosen von 30 mg alle 5 Tage (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»). Die Pharmakokinetik von Oseltamivir wurde nicht untersucht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (d.h. Kreatinin-Clearance <10 ml/min), die nicht unter Hämodialyse stehen. Daher kann für diese Patientengruppe keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Es gibt keine Dosierungsempfehlungen für Kinder mit Niereninsuffizienz (siehe «Pharmakokinetik» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Grippeprophylaxe
• +Behandlung der Influenza
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 60 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen >30 bis 60 ml/min wird empfohlen, für die Behandlung die Dosis auf 30 mg Tamiflu 2 x täglich während 5 Tagen zu reduzieren, bzw. bei einer Kreatinin-Clearance zwischen 10 und 30 ml/min auf 30 mg Tamiflu 1 x täglich während 5 Tagen zu reduzieren. Patienten, die unter regelmässiger Hämodialyse stehen, kann vor Beginn der Dialyse eine Initialdosis von 30 mg Tamiflu verabreicht werden, wenn während der 48 Stunden zwischen zwei Dialysesitzungen Symptome einer Influenza auftreten. Zur Aufrechterhaltung therapeutischer Plasmakonzentrationen sollte nach jeder erfolgten Hämodialyse eine Dosis von 30 mg verabreicht werden. Bei Patienten unter Peritonealdialyse wird zur Behandlung eine Dosis von 30 mg Tamiflu empfohlen, verabreicht vor Beginn der Dialyse und gefolgt von weiteren Dosen von 30 mg alle 5 Tage (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»). Die Pharmakokinetik von Oseltamivir wurde nicht untersucht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (d.h. Kreatinin-Clearance <10 ml/min), die nicht unter Hämodialyse stehen. Daher kann für diese Patientengruppe keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Es gibt keine Dosierungsempfehlungen für Kinder mit Niereninsuffizienz (siehe «Pharmakokinetik» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Prophylaxe der Influenza
• -Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Produkts.
• +Tamiflu ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Produkts.
• -Bei der Verabreichung von Tamiflu zur Therapie der Influenza wurden insbesondere bei Kindern und Jugendlichen neuropsychiatrische Störungen wie Konvulsionen und Delirium beobachtet. In seltenen Fällen führten diese Störungen zu ungewollten Verletzungen, in sehr seltenen Fällen mit tödlichem Ausgang. Es ist nicht bekannt, inwiefern Tamiflu direkt dazu beiträgt, denn solche Störungen wurden auch bei Grippepatienten beobachtet, die kein Tamiflu eingenommen haben (s. Abschnitt «Erfahrungen nach der Zulassung»).
• +Bei der Verabreichung von Tamiflu zur Behandlung der Influenza wurden insbesondere bei Kindern und Jugendlichen neuropsychiatrische Störungen wie Konvulsionen und Delirium beobachtet. In seltenen Fällen führten diese Störungen zu ungewollten Verletzungen, in sehr seltenen Fällen mit tödlichem Ausgang. Es ist nicht bekannt, inwiefern Tamiflu direkt dazu beiträgt, denn solche Störungen wurden auch bei Influenzapatienten beobachtet, die kein Tamiflu eingenommen haben (s. Abschnitt «Erfahrungen nach der Zulassung»).
• -Die Wirksamkeit von Oseltamivir zur Therapie bei Patienten mit chronischen kardialen und/oder respiratorischen Erkrankungen ist noch nicht gesichert. Es wurde kein Unterschied in der Inzidenz von Komplikationen zwischen Behandlungs- und Placebogruppe in dieser Population beobachtet.
• -Tamiflu ist kein Ersatz für eine Grippeschutzimpfung. Die Anwendung von Tamiflu darf die individuelle Erwägung einer jährlichen Grippeschutzimpfung nicht beeinflussen. Der Schutz gegenüber Influenza dauert nur so lange wie Tamiflu angewendet wird. Tamiflu darf nur dann zur Therapie und Prophylaxe der Influenza angewendet werden, wenn verlässliche epidemiologische Daten darauf hindeuten, dass das Influenzavirus in der Bevölkerung auftritt.
• +Die Wirksamkeit von Oseltamivir zur Behandlung bei Patienten mit chronischen kardialen und/oder respiratorischen Erkrankungen ist noch nicht gesichert. Es wurde kein Unterschied in der Inzidenz von Komplikationen zwischen Behandlungs- und Placebogruppe in dieser Population beobachtet.
• +Tamiflu ist kein Ersatz für eine Grippeschutzimpfung. Die Anwendung von Tamiflu darf die individuelle Erwägung einer jährlichen Grippeschutzimpfung nicht beeinflussen. Der Schutz gegenüber Influenza dauert nur so lange wie Tamiflu angewendet wird. Tamiflu darf nur dann zur Behandlung und Prophylaxe der Influenza angewendet werden, wenn verlässliche epidemiologische Daten darauf hindeuten, dass das Influenzavirus in der Bevölkerung auftritt.
• -Eine Flasche Tamiflu zu 13 g Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen 6 mg/ml enthält 11.142 g Sorbit. Die zweimal tägliche Gabe einer Dosis von 45 mg Oseltamivir entspricht einer Zufuhr von 2.6 g Sorbit. Für Personen mit erheblicher Fructoseintoleranz liegt diese über der Höchstgrenze der empfohlenen täglichen Sorbitzufuhr.
• +Eine Flasche Tamiflu zu 13 g Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen 6 mg/ml enthält 11,142 g Sorbit. Die zweimal tägliche Gabe einer Dosis von 45 mg Oseltamivir entspricht einer Zufuhr von 2,6 g Sorbit. Für Personen mit erheblicher Fructoseintoleranz liegt diese über der Höchstgrenze der empfohlenen täglichen Sorbitzufuhr.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Oseltamivir (2× täglich 75 mg während 4 Tage) und einer Einzeldosis von 900 mg Aspirin wurden keine relevanten Veränderungen der PK-Parameter von Oseltamivir, seines aktiven Metaboliten (Oseltamivircarboxylat) und von Acetylsalicylsäure festgestellt.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis von 150 mg Oseltamivir und einer Einzeldosis eines Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid-haltigen Antazidums, eines Calciumcarbonat-haltigen Antazidums, von Paracetamol, von Acetylsalicylsäure, von Cimetidin, von Warfarin (in der Schweiz nicht zugelassen) von Rimantadin (in der Schweiz nicht zugelassen) oder von Amantadin wurde keine relevante Veränderung der PK-Parameter von Oseltamivir bzw. seines aktiven Metaboliten festgestellt.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Oseltamivir (2 x täglich 75 mg während 4 Tage) und einer Einzeldosis von 900 mg Aspirin wurden keine relevanten Veränderungen der PK-Parameter von Oseltamivir, seines aktiven Metaboliten (Oseltamivircarboxylat) und von Acetylsalicylsäure festgestellt.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis von 150 mg Oseltamivir und einer Einzeldosis eines Aluminiumhydroxid-/Magnesiumhydroxid-haltigen Antazidums, eines Calciumcarbonat-haltigen Antazidums, von Paracetamol, von Acetylsalicylsäure, von Cimetidin, von Warfarin (in der Schweiz nicht zugelassen) von Rimantadin (in der Schweiz nicht zugelassen) oder von Amantadin wurde keine relevante Veränderung der PK-Parameter von Oseltamivir bzw. seines aktiven Metaboliten festgestellt.
• -Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Oseltamivir bei schwangeren Frauen durchgeführt. Es sind Ergebnisse verfügbar aus Untersuchungen nach der Markteinführung und aus Beobachtungsstudien, die ein Nutzenniveau des aktuellen Dosierungsschemas bei dieser Patientengruppe zeigen, welches sehr variabel ist. Wegen der variablen Ergebnisse sowie der verminderten Aussagekraft unkontrollierter Studien allgemein ist derzeit keine verlässliche Aussage über das Ausmass eines Nutzens möglich. Ergebnisse aus pharmakokinetischen Analysen zeigen eine niedrigere Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»). Es werden jedoch keine Dosisanpassungen bei der Therapie oder der Prophylaxe der Influenza bei schwangeren Frauen empfohlen. Diese Daten weisen in Verbindung mit tierexperimentellen Studien weder auf direkte noch auf indirekte schädliche Wirkungen bezüglich der Schwangerschaft oder der embryonalen/fötalen beziehungsweise postnatalen Entwicklung hin (siehe «Präklinische Daten»). Schwangere Frauen können Tamiflu erhalten nachdem die verfügbaren Sicherheitsinformationen, die Pathogenität des zirkulierenden Influenza-Virusstammes und die zugrundeliegende Erkrankung der schwangeren Frau in Betracht gezogen wurden. Tamiflu sollte daher nur dann während der Schwangerschaft verwendet werden, wenn es eindeutig erforderlich ist.
• +Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Oseltamivir bei schwangeren Frauen durchgeführt. Es sind Ergebnisse verfügbar aus Untersuchungen nach der Markteinführung und aus Beobachtungsstudien, die ein Nutzenniveau des aktuellen Dosierungsschemas bei dieser Patientengruppe zeigen, welches sehr variabel ist. Wegen der variablen Ergebnisse sowie der verminderten Aussagekraft unkontrollierter Studien allgemein ist derzeit keine verlässliche Aussage über das Ausmass eines Nutzens möglich. Ergebnisse aus pharmakokinetischen Analysen zeigen eine niedrigere Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»). Es werden jedoch keine Dosisanpassungen bei der Behandlung oder der Prophylaxe der Influenza bei schwangeren Frauen empfohlen. Daten von schwangeren Frauen mit Exposition gegenüber Oseltamivir (mehr als 1'000 exponierte Frauen im ersten Trimenon) aus Untersuchungen nach der Markteinführung und Beobachtungsstudien weisen in Verbindung mit tierexperimentellen Studien weder auf direkte noch auf indirekte schädliche Wirkungen bezüglich der Schwangerschaft oder der embryonalen/fetalen beziehungsweise postnatalen Entwicklung hin (siehe «Präklinische Daten»). Schwangere Frauen können Tamiflu erhalten, nachdem die verfügbaren Informationen zu Sicherheit und Nutzen, die Pathogenität des zirkulierenden Influenza-Virusstammes und die zugrundeliegende Erkrankung der schwangeren Frau in Betracht gezogen wurden. Tamiflu sollte daher nur dann während der Schwangerschaft verwendet werden, wenn es eindeutig erforderlich ist.
• +Die Sicherheit von Oseltamivir während der Wehen und Entbindung wurde nicht untersucht.
• +
• -Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beobachtet, allerdings sind die Beeinträchtigungen durch Influenza zu beachten.
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die pharmakologische Wirkung und die bis jetzt berichteten unerwünschten Ereignisse lassen derartige Auswirkungen nicht als wahrscheinlich erscheinen.
• -Das Gesamtsicherheitsprofil von Tamiflu basiert auf Daten von 2647 erwachsenen/jugendlichen Patienten und 858 pädiatrischen Patienten mit Influenza sowie auf Daten von 1945 erwachsenen/jugendlichen Patienten und 148 pädiatrischen Patienten, die Tamiflu in klinischen Studien zur Prophylaxe von Influenza erhielten. In den Therapiestudien bei Erwachsenen und Jugendlichen waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen. In den Prophylaxestudien bei Erwachsenen und Jugendlichen waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schmerzen. Bei Kindern war die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung Erbrechen. Bei den meisten Patienten führten diese Ereignisse nicht zu einem Absetzen von Tamiflu.
• -Grippetherapie und Grippeprophylaxe bei Erwachsenen und Jugendlichen
• -Die unerwünschten Wirkungen, die in Therapie- und Prophylaxestudien bei erwachsenen und jugendlichen Patienten unter der empfohlenen Dosierung (2× täglich 75 mg während 5 Tagen zur Therapie und 1× täglich 75 mg während bis zu 6 Wochen zur Prophylaxe), sind in Tabelle 1 dargestellt.
• -Tabelle 1: Anteil der Patienten mit unerwünschten Wirkungen, die bei Erwachsenen und Jugendlichen in Studien zur Untersuchung von Tamiflu zur Grippetherapie oder Grippeprophylaxe auftraten.
• -Unerwünschte Wirkung (Organklassen nach MEDDRA) Therapiestudien Prophylaxe
• -Oseltamivir n= 2647 Placebo n= 1977 Oseltamivir n= 1945 Placebo n= 1588
• -Infektionen
• -Bronchitis 3% 4% <1% <1%
• -Sinusitis 1% 1% <1% <1%
• -Herpes simplex 1% 1% <1% <1%
• -Nasopharyngitis <1% <1% 4% 4%
• -Infektionen der oberen Atemwege <1% <1% 3% 3%
• -Influenza – – 2% 3%
• +Das Gesamtsicherheitsprofil von Tamiflu basiert auf Daten von 2646 erwachsenen/jugendlichen Patienten und 859 pädiatrischen Patienten mit Influenza sowie auf Daten von 1943 erwachsenen/jugendlichen Patienten und 148 pädiatrischen Patienten, die Tamiflu in klinischen Studien zur Prophylaxe von Influenza erhielten. In den Studien zur Behandlung bei Erwachsenen und Jugendlichen waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen. In den Studien zur Prophylaxe bei Erwachsenen und Jugendlichen waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schmerzen. Bei Kindern war die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung Erbrechen. Bei den meisten Patienten führten diese Ereignisse nicht zu einem Absetzen von Tamiflu.
• +Tabellarische Zusammenfassung unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, sind nach MedDRA Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien der einzelnen unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• +Behandlung und Prophylaxe der Influenza bei Erwachsenen und Jugendlichen
• +Die unerwünschten Wirkungen, die in Studien zur Behandlung und Prophylaxe bei erwachsenen und jugendlichen Patienten unter der empfohlenen Dosierung (2 x täglich 75 mg während 5 Tagen zur Behandlung und 1 x täglich 75 mg während bis zu 6 Wochen zur Prophylaxe) beobachtet wurden, sind in nachfolgender Tabelle dargestellt.
• +Tabelle: Zusammenfassung unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei ≥1% der erwachsenen und jugendlichen Patienten, die in klinischen Studien Oseltamivir zur Behandlung oder Prophylaxe der Influenza erhielten
• +Unerwünschte Wirkung (Organklassen nach MedDRA) Therapiestudien Prophylaxe
• +Oseltamivir n=2646 Oseltamivir n=1943
• -Kopfschmerzen*** 2% 1% 17% 16%
• -Schlafstörungen 1% <1% 1% <1%
• -Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
• -Husten 2% 2% 5% 6%
• -nasale Kongestion 1% 1% 7% 7%
• -Halsschmerzen <1% <1% 5% 5%
• -Rhinorrhoe <1% <1% 1% 1%
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen 2% 17%
• -Übelkeit*** 10% 6% 8% 4%
• -Erbrechen*** 8% 3% 2% 1%
• -Durchfall 6% 7% 3% 4%
• -Bauchschmerzen (einschl. Oberbauch) 2% 3% 3% 3%
• -Oberbauchschmerzen 1% 2% 2% 2%
• -Dyspepsie <1% <1% 1% 1%
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• -Rückenschmerzen <1% <1% 2% 3%
• -Arthralgie <1% <1% 1% 2%
• -Myalgie <1% 0% 1% 1%
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• -Dysmenorrhoe <1% 0% 3% 3%
• +Sehr häufig: Übelkeit Häufig: Erbrechen 10% 8% 8% 2%
• -Schmerzen*** <1% <1% 4% 3%
• -Benommenheit (einschliesslich Schwindel) 2% 3% 1%1) 1%1)
• -Erschöpfung <1% <1% 7% 7%
• -Fieber <1% <1% 2% 2%
• -grippeartige Erkrankungen 0% 0% 1% 2%
• -Schmerzen in den Extremitäten <1% <1% 1% <1%
• +Häufig: Schmerzen <1% 4%
• -1) ohne Schwindel.
• -***) ADR’s = Unerwünschte Wirkungen, bei denen die Häufigkeit unter Oseltamivir um ≥1% grösser ist, als unter Placebo.
• -Grippeprophylaxe und Grippetherapie bei älteren Patienten
• -Es bestanden keine relevanten Unterschiede zwischen dem Sicherheitsprofil bei den 942 älteren Patienten, die Tamiflu bzw. Placebo erhielten, und demjenigen der jüngeren Population (im Alter bis zu 65 Jahren).
• -Grippeprophylaxe bei immunsupprimierten Patienten
• +Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien, in denen Tamiflu zur Behandlung und zur Prophylaxe der Influenza bei Erwachsenen und Jugendlichen untersucht wurde:
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Häufig: Bronchitis, Herpes simplex, Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Selten: Thrombozytopenie.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen.
• +Häufig: Schlaflosigkeit.
• +Gelegentlich: Veränderter Bewusstseinsgrad, Krampfanfälle.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Häufig: Husten, Halsentzündung, Rhinorrhö.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Übelkeit.
• +Häufig: Erbrechen, Bauchschmerzen (inkl. Schmerzen im Oberbauch), Dyspepsie.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Gelegentlich: Erhöhte Leberenzyme.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Gelegentlich: Ekzem, Dermatitis, Ausschlag, Urtikaria.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Schmerzen, Benommenheit (inkl. Schwindel), Abgeschlagenheit, Fieber, Gliederschmerzen.
• +Prophylaxe und Behandlung der Influenza bei geriatrischen Patienten
• +Es bestanden keine relevanten Unterschiede zwischen dem Sicherheitsprofil bei den 942 geriatrischen Patienten im Alter von ≥65 Jahren, die Tamiflu bzw. Placebo erhielten, und demjenigen bei der jüngeren Population (im Alter bis zu 65 Jahren).
• +Prophylaxe der Influenza bei immunsupprimierten Patienten
• -Grippetherapie und Grippeprophylaxe bei Kindern
• -Insgesamt nahmen 1480 Kinder (einschliesslich 698 ansonsten gesunder Kinder im Alter von 1-12 Jahren und Kindern mit Asthma im Alter von 6-12 Jahren) an klinischen Studien teil, in denen Oseltamivir zur Grippetherapie verabreicht wurde. Insgesamt 858 Kinder erhielten eine Therapie mit Oseltamivir Suspension.
• -Die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren auftraten, die Oseltamivir in den klinischen Studien zur Therapie einer natürlich erworbenen Grippe erhielten (n= 858), und deren Inzidenz unter Tamiflu mindestens 1% höher als unter Placebo (n= 622) war, waren Erbrechen (16% unter Oseltamivir vs. 8% unter Placebo). Bei den 148 Kindern, die Tamiflu in der empfohlenen Dosis einmal täglich in einer Postexpositionsprophylaxe-Studie in Haushalten (n= 99) und in einer separaten 6-wöchigen pädiatrischen Prophylaxestudie (n= 49) erhielten, war Erbrechen die häufigste unerwünschte Wirkung (8% unter Oseltamivir vs. 2% in der Gruppe ohne Prophylaxe). Tamiflu wurde in diesen Studien gut vertragen, und die beobachteten unerwünschten Ereignisse stimmten mit denjenigen überein, die zuvor in klinischen Therapiestudien beobachtet worden waren.
• -Unerwünschte Ereignisse, die bei Kindern unter Oseltamivir in den Therapiestudien oder in den Prophylaxestudien berichtet wurden, sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
• -Tabelle 2: Häufigste unerwünschte Wirkungen, die bei ≥1% der Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren in Phase III-Studien zur Behandlung einer natürlich erworbenen Grippe auftraten
• - Behandlunga Behandlungb Prophylaxeb
• -Unerwünschte Wirkung, (Organklassen nach MEDDRA) Placebo n= 517 Oseltamivir 2 mg/kg bid n= 515 Oseltamivir je nach Alter 30-75 mgc n= 158 Oseltamivir je nach Alter 30-75 mgc n= 99
• -Infektionen und Infestationen
• -Pneumonie 3.3% 1.9% – –
• -Sinusitis 2.5% 1.7% – –
• -Bronchitis 2.1% 1.6% 1.9% –
• -Blut- und Lymphsystem
• -Lymphadenopathie 1.5% 1.0% 0.6% –
• -Augenleiden
• -Konjunktivitis 0.4% 1.0% – –
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• -Otitis media 11.2% 8.7% 1.3% 2.0%
• -Ohrenbeschwerden 1.2% 1.7% – –
• -Störungen des Trommelfells 1.2% 1.0% – –
• -Atmungsorgane
• -Asthma 3.7% 3.5% – 1.0%
• -Epistaxis 2.5% 3.1% 1.3% 1.0%
• -Gastrointestinale Störungen
• -Erbrechen 9.3% 15.0% 19.6% 10.1%
• -Diarrhöe 10.6% 9.5% 3.2% 1.0%
• -Bauchschmerzen 3.9% 4.7% 1.9% 3.0%
• -Übelkeit 4.3% 3.3% 6.3% 4.0%
• -Funktionsstörungen der Haut
• -Dermatitis 1.9% 1.0% 0.6% –
• -
• -a Gepoolte Daten von Phase III-Studien zur Behandlung einer natürlich erworbenen Grippe.
• -b Unkontrollierte Studie zum Vergleich von Behandlung (2× täglich für 5 Tage) und Prophylaxe (1× täglich für 10 Tage).
• -c Einheitsdosis = altersabhängige Dosis (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Erfahrungen nach der Zulassung
• -Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden während der Anwendung von Tamiflu nach der Zulassung berichtet. Da diese Ereignisse freiwillig von einer Population ungewisser Grösse berichtet werden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig zu ermitteln und/oder einen ursächlichen Zusammenhang zur Exposition mit Tamiflu festzustellen.
• -Immunsystem
• +Behandlung und Prophylaxe der Influenza bei Kindern
• +Insgesamt nahmen 1481 Kinder (einschliesslich 698 ansonsten gesunder Kinder im Alter von 1-12 Jahren und Kindern mit Asthma im Alter von 6-12 Jahren) an klinischen Studien teil, in denen Oseltamivir zur Influenzabehandlung verabreicht wurde. Insgesamt 859 Kinder erhielten eine Behandlung mit Oseltamivir Suspension.
• +Die unerwünschte Wirkung, die bei ≥1% der Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren auftrat, die Oseltamivir in den klinischen Studien zur Behandlung einer natürlich erworbenen Influenza erhielten (n=859), und deren Inzidenz unter Tamiflu mindestens 1% höher als unter Placebo (n=622) war, war Erbrechen (16% unter Oseltamivir vs. 8% unter Placebo). Bei den 148 Kindern, die Tamiflu in der empfohlenen Dosis einmal täglich in einer Postexpositionsprophylaxe-Studie in Haushalten (n=99) und in einer separaten 6-wöchigen pädiatrischen Prophylaxestudie (n=49) erhielten, war Erbrechen die häufigste unerwünschte Wirkung (8% unter Oseltamivir vs. 2% in der Gruppe ohne Prophylaxe). Tamiflu wurde in diesen Studien gut vertragen, und die beobachteten unerwünschten Ereignisse stimmten mit denjenigen überein, die zuvor in klinischen Studien zur Behandlung beobachtet worden waren.
• +Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien, in denen Tamiflu zur Behandlung und zur Prophylaxe der Influenza bei Kindern untersucht wurde (alters-/gewichtsbasierte Dosierung [30 mg bis 75 mg einmal täglich])
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Häufig: Otitis media.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Kopfschmerzen.
• +Augenerkrankungen
• +Häufig: Konjunktivitis, (inkl. geröteter Augen, Ausfluss aus den Augen und Augenschmerzen).
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Häufig: Ohrenschmerzen.
• +Gelegentlich: Erkrankungen des Trommelfells.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig: Husten, verstopfte Nase.
• +Häufig: Rhinorrhö.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Erbrechen.
• +Häufig: Bauchschmerzen (inkl. Oberbauchschmerzen), Dyspepsie, Übelkeit.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Gelegentlich: Dermatitis (inkl. allergischer und atopischer Dermatitis).
• +Erfahrungen nach der Markteinführung
• +Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden während der Anwendung von Tamiflu nach der Markteinführung berichtet. Da diese Ereignisse freiwillig von einer Population ungewisser Grösse berichtet werden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig zu ermitteln und/oder einen ursächlichen Zusammenhang zur Exposition mit Tamiflu festzustellen.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Psychiatrische Störungen
• -Konvulsionen und Delirium (einschliesslich Anzeichen von verändertem Bewusstsein, Verwirrtheit, ungewohntem Verhalten, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Unruhe, Angstzustände, Albträume) wurden bei der Gabe von Tamiflu, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen beobachtet. In seltenen Fällen führten solche Fälle zu ungewollten Verletzungen. Ein direkter Zusammenhang zur Anwendung von Tamiflu ist nicht bekannt. Solche neuropsychiatrische Störungen wurden auch bei Grippepatienten beobachtet, die nicht Tamiflu eingenommen hatten.
• -Augen
• +Psychiatrische Erkrankungen/Erkrankungen des Nervensystems
• +Konvulsionen und Delirium (einschliesslich Anzeichen von verändertem Bewusstsein, Verwirrtheit, ungewohntem Verhalten, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Unruhe, Angstzustände, Albträume) wurden bei der Gabe von Tamiflu, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen berichtet. In seltenen Fällen führten solche Fälle zu ungewollten Verletzungen. Ein direkter Zusammenhang zur Anwendung von Tamiflu ist nicht bekannt. Solche neuropsychiatrische Störungen wurden auch bei Influenzapatienten beobachtet, die nicht Tamiflu eingenommen hatten.
• +Augenerkrankungen
• -Herz
• +Herzerkrankungen
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Leber und Galle
• -Bei Patienten mit grippalen Infekten wurden Fälle einer Hepatitis und eine Erhöhung der Leberenzyme gemeldet.
• -Haut
• -Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen wie zum Beispiel allergische Hautreaktionen einschliesslich Dermatitis, Hautausschlag, Ekzem, Urtikaria, Erythema multiforme, Allergie, anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen, Gesichtsödem, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet.
• -In Einzelfällen wurde Pankreatitis, Angioödem, Larynxödem, Bronchospasmus, Gesichtsödem, Eosinophilie, Leukopenie und Hämaturie gemeldet.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Bei Patienten mit grippalen Infekten wurden Fälle von Hepatitis und Erhöhung der Leberenzyme berichtet.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet wie zum Beispiel allergische Hautreaktionen einschliesslich Dermatitis, Hautausschlag, Ekzem, Urtikaria, Erythema multiforme, Allergie, anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen, Gesichtsödem, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse.
• +In Einzelfällen wurde Pankreatitis, Angioödem, Larynxödem, Bronchospasmus, Eosinophilie, Leukopenie und Hämaturie gemeldet.
• -Studien bei natürlich erworbener Grippe
• -Behandlung der Grippe bei Erwachsenen
• -In klinischen Studien der Phase III, die während der Grippewelle des Winters 1997-1998 in der nördlichen Hemisphäre durchgeführt wurden, begannen die Patienten bis zu 40 Stunden nach dem gemeldeten Auftreten der Symptome eine Behandlung mit Tamiflu. In diesen Studien waren 97% der Patienten mit Influenza A und 3% mit Influenza B infiziert. Die Therapie mit Tamiflu verringerte die Dauer der klinisch relevanten Grippesymptomatik signifikant um 32 Stunden. Auch der Schweregrad der Erkrankung nahm bei Patienten mit bestätigter Grippe, die Tamiflu einnahmen, gegenüber Placebo um 38% ab. Tamiflu senkte überdies die Inzidenz von Grippekomplikationen, die mit Antibiotika behandelt werden müssen, bei ansonsten gesunden jungen Erwachsenen um fast 50%. Zu diesen Komplikationen gehören Bronchitis, Pneumonie, Sinusitis und Otitis media. Diese Phase-III-Studien lieferten auch deutliche Hinweise auf eine Wirksamkeit bezüglich der sekundären Endpunkte für antivirale Aktivität, indem sowohl die Dauer der Virusausscheidung als auch die Fläche unter der Kurve (AUC) für die Virustiter abnahmen.
• -Daten aus einer Behandlungsstudie an betagten Patienten zeigen, dass die Einnahme von Tamiflu (2× täglich 75 mg während 5 Tagen) eine klinisch relevante Verkürzung der Krankheitsdauer (Median) bewirkt; diese Ergebnisse sind den Resultaten ähnlich, die in Behandlungsstudien an jüngeren Erwachsenen erzielt worden waren. In einer separaten Studie erhielten Patienten im Alter über 13 Jahren mit Grippe und einer gleichzeitig bestehenden chronischen Herz- und/oder Atemwegserkrankung dieselbe Therapie mit Tamiflu oder Placebo. Bei der Dauer (Median) bis zur Linderung sämtlicher Symptome wurde kein Unterschied zwischen den mit Tamiflu bzw. Placebo behandelten Patienten beobachtet, doch verkürzte sich unter Tamiflu die Dauer der Erkrankung mit Fieber um zirka einen Tag. Der Anteil der Patienten, die am zweiten und vierten Tag Viren ausschieden, wurde durch die Verumtherapie ebenfalls stark reduziert. Das Sicherheitsprofil von Tamiflu zeigte keinen Unterschied zwischen den Risikopopulationen und der allgemeinen erwachsenen Population.
• -Behandlung der Grippe bei Kindern
• +Studien bei natürlich erworbener Influenza
• +Behandlung der Influenza bei Erwachsenen
• +In klinischen Studien der Phase III, die während der Grippewelle des Winters 1997-1998 in der nördlichen Hemisphäre durchgeführt wurden, begannen die Patienten bis zu 40 Stunden nach dem gemeldeten Auftreten der Symptome eine Behandlung mit Tamiflu. In diesen Studien waren 97% der Patienten mit Influenza A und 3% mit Influenza B infiziert. Die Therapie mit Tamiflu verringerte die Dauer der klinisch relevanten Grippesymptomatik signifikant um 32 Stunden. Auch der Schweregrad der Erkrankung nahm bei Patienten mit bestätigter Influenza, die Tamiflu einnahmen, gegenüber Placebo um 38% ab. Tamiflu senkte überdies die Inzidenz von Influenzakomplikationen, die mit Antibiotika behandelt werden müssen, bei ansonsten gesunden jungen Erwachsenen um fast 50%. Zu diesen Komplikationen gehören Bronchitis, Pneumonie, Sinusitis und Otitis media. Diese Phase-III-Studien lieferten auch deutliche Hinweise auf eine Wirksamkeit bezüglich der sekundären Endpunkte für antivirale Aktivität, indem sowohl die Dauer der Virusausscheidung als auch die Fläche unter der Kurve (AUC) für die Virustiter abnahmen.
• +Daten aus einer Behandlungsstudie an betagten Patienten zeigen, dass die Einnahme von Tamiflu (2 x täglich 75 mg während 5 Tagen) eine klinisch relevante Verkürzung der Krankheitsdauer (Median) bewirkt; diese Ergebnisse sind den Resultaten ähnlich, die in Behandlungsstudien an jüngeren Erwachsenen erzielt worden waren. In einer separaten Studie erhielten Patienten im Alter über 13 Jahren mit Influenza und einer gleichzeitig bestehenden chronischen Herz- und/oder Atemwegserkrankung dieselbe Therapie mit Tamiflu oder Placebo. Bei der Dauer (Median) bis zur Linderung sämtlicher Symptome wurde kein Unterschied zwischen den mit Tamiflu bzw. Placebo behandelten Patienten beobachtet, doch verkürzte sich unter Tamiflu die Dauer der Erkrankung mit Fieber um zirka einen Tag. Der Anteil der Patienten, die am zweiten und vierten Tag Viren ausschieden, wurde durch die Verumtherapie ebenfalls stark reduziert. Das Sicherheitsprofil von Tamiflu zeigte keinen Unterschied zwischen den Risikopopulationen und der allgemeinen erwachsenen Population.
• +Behandlung der Influenza bei Kindern
• -Eine zweite Studie wurde mit 334 asthmatischen Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren durchgeführt. Bei 53.6% lag ein positiver Grippebefund vor. In der mit Oseltamivir behandelten Gruppe konnte die mittlere Dauer der Krankheit nicht signifikant verkürzt werden.
• +Eine zweite Studie wurde mit 334 asthmatischen Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren durchgeführt. Bei 53,6% lag ein positiver Influenzabefund vor. In der mit Oseltamivir behandelten Gruppe konnte die mittlere Dauer der Krankheit nicht signifikant verkürzt werden.
• -In einer Studie wurde Oseltamivir 75 mg 1× täglich an Personen (davon 12,6% gegen Influenza geimpft), die in Kontakt mit einem Influenzafall (Indexfall) standen, beginnend innerhalb von 2 Tagen nach Auftreten der Symptome beim Indexfall und über einen Zeitraum von 7 Tagen angewendet. Die Influenza-Diagnose konnte bei 163 von 377 Erstfällen bestätigt werden. Oseltamivir senkte signifikant die Inzidenz der klinischen Influenza-Erkrankung bei den Kontaktpersonen der bestätigten Influenzaindexfälle von 24/200 (12%) in der Placebo-Gruppe auf 2/205 (1%) in der Oseltamivir-Gruppe (92% Reduktion, (95% Konfidenzintervall 6-16), p ≤0,0001). Die «number needed to treat» NNT bei Kontaktpersonen echter Influenzafälle betrug 10 (95% Konfidenzintervall 9-12) und 16 (95% Konfidenzintervall 15-19) innerhalb der gesamten Population (ITT), unabhängig vom Infektionsstatus des Indexfalles.
• -Die Wirksamkeit von Oseltamivir bei der Verhinderung der natürlich auftretenden Influenzaerkrankung wurde in einer Postexpositionsprophylaxe-Studie in Haushalten gezeigt, die Erwachsene, Jugendliche und Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren sowohl als Indexfälle, als auch als familiäre Kontaktpersonen einschloss. Der primäre Wirksamkeitsparameter in dieser Studie war die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza in den Haushalten. Die Oseltamivir-Prophylaxe dauerte 10 Tage*. In der Gesamtpopulation zeigte sich eine Reduktion der Inzidenz von laborbestätigter klinischer Influenza in den Haushalten von 20% (27/136) in der Gruppe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 7% (10/135) in der Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt (62,7% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 26,0–81,2]; p= 0,0042). In Haushalten mit Influenza-infizierten Indexfällen reduzierte sich die Inzidenz der Influenza von 26% (23/89) in der Gruppe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 11% (9/84) in der Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt (58,5% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 15,6 – 79,6]; p= 0,0114).
• -Gemäss einer Subgruppenanalyse bei Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren, war die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza bei Kindern signifikant reduziert und zwar von 19% (21/111) in der Gruppe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 7% (7/104) in der Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt (64.4% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 15,8–85,0]; p= 0,0188). Bei Kindern, die bei Baseline noch keine Viren ausschieden, war die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza von 21% (15/70) in der Gruppe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 4% (2/47) in der Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt, reduziert (80,1% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 22,0–94,9]; p= 0,0206). Die NNT für die totale pädiatrische Bevölkerung lag bei 9 (95% Konfidenzintervall 7-24) und 8 (95% Konfidenzintervall 6, Obergrenze nicht bestimmbar) in der Gesamtpopulation (ITT), beziehungsweise bei den pädiatrischen Kontakten infizierter Indexfälle (ITTII).
• -* Altersabhängige Dosierung: 1-2 Jahre: 30 mg tägl., 3-5 Jahre: 45 mg tägl., 6-12 Jahre: 60 mg tägl., >12 Jahre: 75 mg tägl.
• +In einer Studie wurde Oseltamivir 75 mg 1 x täglich an Personen (davon 12,6% gegen Influenza geimpft), die in Kontakt mit einem Influenzafall (Indexfall) standen, beginnend innerhalb von 2 Tagen nach Auftreten der Symptome beim Indexfall und über einen Zeitraum von 7 Tagen angewendet. Die Influenza-Diagnose konnte bei 163 von 377 Erstfällen bestätigt werden. Oseltamivir senkte signifikant die Inzidenz der klinischen Influenza-Erkrankung bei den Kontaktpersonen der bestätigten Influenzaindexfälle von 24/200 (12%) in der Placebo-Gruppe auf 2/205 (1%) in der Oseltamivir-Gruppe (92% Reduktion, (95% Konfidenzintervall 6 - 16), p ≤ 0,0001). Die «number needed to treat» NNT bei Kontaktpersonen echter Influenzafälle betrug 10 (95% Konfidenzintervall 9 - 12) und 16 (95% Konfidenzintervall 15 - 19) innerhalb der gesamten Population (ITT), unabhängig vom Infektionsstatus des Indexfalles.
• +Die Wirksamkeit von Oseltamivir bei der Verhinderung der natürlich auftretenden Influenzaerkrankung wurde in einer Postexpositionsprophylaxe-Studie in Haushalten gezeigt, die Erwachsene, Jugendliche und Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren sowohl als Indexfälle, als auch als familiäre Kontaktpersonen einschloss. Der primäre Wirksamkeitsparameter in dieser Studie war die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza in den Haushalten. Die Oseltamivir-Prophylaxe dauerte 10 Tage*. In der Gesamtpopulation zeigte sich eine Reduktion der Inzidenz von laborbestätigter klinischer Influenza in den Haushalten von 20% (27/136) in der Gruppe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 7% (10/135) in der Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt (62,7% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 26,0 – 81,2]; p = 0,0042). In Haushalten mit Influenza-infizierten Indexfällen reduzierte sich die Inzidenz der Influenza von 26% (23/89) in der Gruppe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 11% (9/84) in der Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt (58,5% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 15,6 – 79,6]; p = 0,0114).
• +Gemäss einer Subgruppenanalyse bei Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren, war die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza bei Kindern signifikant reduziert und zwar von 19% (21/111) in der Gruppe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 7% (7/104) in der Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt (64.4% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 15,8 – 85,0]; p = 0,0188). Bei Kindern, die bei Baseline noch keine Viren ausschieden, war die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza von 21% (15/70) in der Gruppe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 4% (2/47) in der Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt, reduziert (80,1% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 22,0 – 94,9]; p = 0,0206). Die NNT für die totale pädiatrische Bevölkerung lag bei 9 (95% Konfidenzintervall 7 - 24) und 8 (95% Konfidenzintervall 6, Obergrenze nicht bestimmbar) in der Gesamtpopulation (ITT), beziehungsweise bei den pädiatrischen Kontakten infizierter Indexfälle (ITTII).
• +* Altersabhängige Dosierung: 1-2 Jahre: 30 mg tägl., 3-5 Jahre: 45 mg tägl., 6-12 Jahre: 60 mg tägl.,>12 Jahre: 75 mg tägl.
• -In einer gepoolten Analyse von zwei weiteren Studien, welche mit ungeimpften, ansonsten gesunden Erwachsenen durchgeführt wurden, reduzierte Oseltamivir 75 mg 1× täglich, angewendet während 6 Wochen, signifikant die Inzidenz klinischer Influenza-Erkrankung von 25/519 (4,8%) in der Placebo-Gruppe auf 6/520 (1,2%) in der Oseltamivir-Gruppe (76% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 1,6–5,7]; p= 0,0006) während eines Influenzaausbruchs in der Bevölkerung. Die NNT in dieser Studie betrug 28 (95% Konfidenzintervall 24–50).
• -In einer Studie mit älteren Bewohnern von Pflegeheimen, von denen 80% in der betreffenden Saison geimpft worden waren, senkte Oseltamivir 75 mg 1× täglich während 6 Wochen angewendet signifikant die Inzidenz der klinischen Influenza-Erkrankung von 12/272 (4,4%) in der Placebo-Gruppe auf 1/276 (0,4%) in der Oseltamivir-Gruppe (92% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 1,5–6,6]; p= 0,0015). Die NNT in dieser Studie betrug 25 (95% Konfidenzintervall 23–62).
• +In einer gepoolten Analyse von zwei weiteren Studien, welche mit ungeimpften, ansonsten gesunden Erwachsenen durchgeführt wurden, reduzierte Oseltamivir 75 mg 1 x täglich, angewendet während 6 Wochen, signifikant die Inzidenz klinischer Influenza-Erkrankung von 25/519 (4,8%) in der Placebo-Gruppe auf 6/520 (1,2%) in der Oseltamivir-Gruppe (76% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 1,6 – 5,7]; p = 0,0006) während eines Influenzaausbruchs in der Bevölkerung. Die NNT in dieser Studie betrug 28 (95% Konfidenzintervall 24 – 50).
• +In einer Studie mit älteren Bewohnern von Pflegeheimen, von denen 80% in der betreffenden Saison geimpft worden waren, senkte Oseltamivir 75 mg 1 x täglich während 6 Wochen angewendet signifikant die Inzidenz der klinischen Influenza-Erkrankung von 12/272 (4,4%) in der Placebo-Gruppe auf 1/276 (0,4%) in der Oseltamivir-Gruppe (92% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 1,5 – 6,6]; p = 0,0015). Die NNT in dieser Studie betrug 25 (95% Konfidenzintervall 23 – 62).
• -Die mediane Erkrankungsdauer der Influenza wurde bei älteren Patienten (≥65 Jahre) und bei Patienten mit chronischen kardialen und/oder respiratorischen Erkrankungen, die Oseltamivir (2× täglich 75 mg während 5 Tagen) erhielten, nicht signifikant verkürzt. Die Gesamtdauer des Fiebers wurde in den mit Oseltamivir behandelten Gruppen um einen Tag verkürzt. Bei älteren Influenza-positiven Patienten reduzierte Oseltamivir signifikant die Inzidenz bestimmter Komplikationen der unteren Atemwege (hauptsächlich Bronchitis), die mit Antibiotika behandelt wurden, und zwar von 19% (52/268) in der Placebogruppe auf 12% (29/250) in der mit Oseltamivir behandelten Patientengruppe (p= 0.0156).
• -Bei Influenza-positiven Patienten mit chronischer kardialer und/oder respiratorischer Erkrankung betrug die kombinierte Inzidenz von Komplikationen der unteren Atemwege (hauptsächlich Bronchitis), die mit Antibiotika behandelt wurden, 17% (22/133) in der Placebogruppe und 14% (16/118) in der mit Oseltamivir behandelten Gruppe (p= 0.5976).
• +Die mediane Erkrankungsdauer der Influenza wurde bei älteren Patienten (≥65 Jahre) und bei Patienten mit chronischen kardialen und/oder respiratorischen Erkrankungen, die Oseltamivir (2 x täglich 75 mg während 5 Tagen) erhielten, nicht signifikant verkürzt. Die Gesamtdauer des Fiebers wurde in den mit Oseltamivir behandelten Gruppen um einen Tag verkürzt. Bei älteren Influenza-positiven Patienten reduzierte Oseltamivir signifikant die Inzidenz bestimmter Komplikationen der unteren Atemwege (hauptsächlich Bronchitis), die mit Antibiotika behandelt wurden, und zwar von 19% (52 / 268) in der Placebogruppe auf 12% (29 / 250) in der mit Oseltamivir behandelten Patientengruppe (p = 0,0156).
• +Bei Influenza-positiven Patienten mit chronischer kardialer und/oder respiratorischer Erkrankung betrug die kombinierte Inzidenz von Komplikationen der unteren Atemwege (hauptsächlich Bronchitis), die mit Antibiotika behandelt wurden, 17% (22 / 133) in der Placebogruppe und 14% (16 / 118) in der mit Oseltamivir behandelten Gruppe (p = 0,5976).
• -Bei 475 immungeschwächten Patienten, einschliesslich 18 Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren, wurde eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studie zur saisonalen Prophylaxe der Influenza durchgeführt. Der primäre Endpunkt in dieser Studie war die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza, die durch Virenkultur und/oder dem 4-fachen Titeranstieg der HAI Antikörper bestimmt wurde. Die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza wurde von 7/238 (2.9%) in der Placebo-Gruppe auf 5/237 (2.1%) in der Oseltamivir-Gruppe gesenkt (28.3% Reduktion, [95% Konfidenzintervall -2.3–4.1; p= 0.772]).
• -Die Auswertung der durch RT-PCR Analyse laborbestätigten klinischen Influenza zeigt, dass die Inzidenz von 7/238 (2.9%) in der Placebo-Gruppe auf 2/237 (0.8%) in der Oseltamivir-Gruppe reduziert wurde (71.3% Reduktion, [95% Konfidenzintervall -0.6–5.2; p= 0.176]). Bei Studienteilnehmern, die bei der Baseline noch keine Viren ausschieden, wurde die Inzidenz von 7/231 (3.0%) in der Placebo-Gruppe auf 1/232 (0.4%) in der Oseltamivir-Gruppe reduziert (85.8% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 0.1–5.7; p= 0.037]).
• +Bei 475 immungeschwächten Patienten, einschliesslich 18 Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren, wurde eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studie zur saisonalen Prophylaxe der Influenza durchgeführt. Der primäre Endpunkt in dieser Studie war die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza, die durch Virenkultur und/oder dem 4-fachen Titeranstieg der HAI Antikörper bestimmt wurde. Die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza wurde von 7/238 (2,9%) in der Placebo-Gruppe auf 5/237 (2,1%) in der Oseltamivir-Gruppe gesenkt (28.3% Reduktion, [95% Konfidenzintervall -2,3 – 4,1; p = 0,772]).
• +Die Auswertung der durch RT-PCR Analyse laborbestätigten klinischen Influenza zeigt, dass die Inzidenz von 7/238 (2,9%) in der Placebo-Gruppe auf 2/237 (0,8%) in der Oseltamivir-Gruppe reduziert wurde (71,3% Reduktion, [95% Konfidenzintervall -0,6 – 5,2; p = 0,176]). Bei Studienteilnehmern, die bei der Baseline noch keine Viren ausschieden, wurde die Inzidenz von 7/231 (3,0%) in der Placebo-Gruppe auf 1/232 (0,4%) in der Oseltamivir-Gruppe reduziert (85.8% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 0,1 – 5,7; p = 0,037]).
• -Klinische Studien: Das Risiko des Auftretens von Influenzaviren mit reduzierter Sensitivität oder Resistenz gegenüber Oseltamivir wurde während der Roche gesponserten klinischen Studien untersucht. Patienten, bei denen das Oseltamivir-resistente Virus im Allgemeinen gefunden wurde, trugen dieses Virus vorübergehend und zeigten keine Verschlimmerung der zugrundeliegenden Symptome. Bei einigen pädiatrischen Patienten war Oseltamivir-resistentes Virus länger nachweisbar als bei Patienten mit Oseltamivir-sensiblem Virus; die Dauer der Influenzasymptome war bei diesen Patienten jedoch nicht verlängert.
• +Behandlung der Influenza
• +Klinische Studien: Das Risiko des Auftretens von Influenzaviren mit reduzierter Sensitivität oder Resistenz gegenüber Oseltamivir wurde während der Roche gesponserten klinischen Studien untersucht. Patienten, bei denen das Oseltamivir-resistente Virus im Allgemeinen gefunden wurde, trugen dieses Virus vorübergehend und zeigten keine Verschlimmerung der zugrundeliegenden Symptome. Bei einigen pädiatrischen Patienten war Oseltamivir-resistentes Virus länger nachweisbar als bei Patienten mit Oseltamivir-sensiblem Virus; die Dauer der Influenzasymptome war bei diesen Patienten jedoch nicht verlängert.
• -In den bisher durchgeführten klinischen Studien zur Grippeprophylaxe bei immunkompetenten Patienten nach Exposition (7 Tage), nach Exposition innerhalb Haushaltsgruppen (10 Tage) sowie während der Grippesaison (42 Tage) ergaben sich keine Hinweise auf das Auftreten einer Medikamentenresistenz in Zusammenhang mit der Anwendung von Tamiflu. Während einer 12-wöchigen Prophylaxestudie mit immunsupprimierten Patienten wurden keine Resistenzen beobachtet.
• +Prophylaxe der Influenza
• +In den bisher durchgeführten klinischen Studien zur Prophylaxe der Influenza bei immunkompetenten Patienten nach Exposition (7 Tage), nach Exposition innerhalb Haushaltsgruppen (10 Tage) sowie während der Grippesaison (42 Tage) ergaben sich keine Hinweise auf das Auftreten einer Medikamentenresistenz in Zusammenhang mit der Anwendung von Tamiflu. Während einer 12-wöchigen Prophylaxestudie mit immunsupprimierten Patienten wurden keine Resistenzen beobachtet.
• -Der aktive Metabolit wird vollständig (zu über 99%) über die Nieren ausgeschieden. Die renale Clearance (18.8 l/h) übertrifft die glomeruläre Filtrationsrate (7.5 l/h), was darauf hinweist, dass zusätzlich zur glomerulären Filtration eine tubuläre Sekretion stattfindet. Weniger als 20% einer oral verabreichten, radioaktiv markierten Dosis wird mit den Fäzes ausgeschieden.
• +Der aktive Metabolit wird vollständig (zu über 99%) über die Nieren ausgeschieden. Die renale Clearance (18,8 l/h) übertrifft die glomeruläre Filtrationsrate (7,5 l/h), was darauf hinweist, dass zusätzlich zur glomerulären Filtration eine tubuläre Sekretion stattfindet. Weniger als 20% einer oral verabreichten, radioaktiv markierten Dosis wird mit den Fäzes ausgeschieden.
• -Die Verabreichung von 2× täglich 100 mg Tamiflu während fünf Tagen an Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlichen Schweregrades zeigte, dass sich die systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten (Oseltamivircarboxylat) umgekehrt proportional zur Verminderung der Nierenfunktion verhält.
• -Ein populationspharmakokinetisches Modell, welches die Auswirkung der Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik von Oseltamivir und Oseltamivircarboxylat beschreibt, wurde zur Simulation bei achtzig Probanden mit und ohne Niereninsuffizienz unterschiedlichen Schweregrads entwickelt und qualifiziert. Die Probanden hatten engmaschige pharmakokinetische Profile und wurden aus drei klinischen Studien ermittelt; einer Studie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter, mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (WP15648) und zwei Studien bei gesunden Probanden, die einen Bereich an Einzeldosen (WP15517) oder wiederholten Dosen (WP15525) von Oseltamivir erhielten. Es wurden Simulationen durchgeführt und geeignete Dosierungsschemata unter Verwendung erhältlicher Kapselzubereitungen mit der Massgabe ausgewählt, Expositionen gegenüber Oseltamivircarboxylat zu gewährleisten, die in Phase 3-Studien als sicher und wirksam erachtet wurden (siehe Tabellen 3 und 4). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10-30 ml/min) wird zur Grippetherapie eine Dosierung von 30 mg einmal täglich und zur Grippeprophylaxe eine Dosierung von 30 mg jeden zweiten Tag empfohlen. Bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) wird zur Grippetherapie eine Dosierung von 30 mg zweimal täglich und zur Grippeprophylaxe eine Dosierung von 30 mg einmal täglich empfohlen. Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance >60 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Tabelle 3: Simulierte mediane (5. und 95. Perzentil) Messwerte der therapeutischen Exposition gegenüber Oseltamivircarboxylat bei Probanden mit normaler Nierenfunktion und mit Nierenfunktionsstörung (N= 100)
• - Normale Nierenfunktion Kreatinin Clearance >60-90 ml/min Kreatinin- Clearance >30-60 ml/min Kreatinin- Clearance >10-30 ml/min
• -Pharmakokinetischer Expositionsparameter 75 mg zweimal täglich 150 mg zweimal täglich 450 mg zweimal täglich 75 mg zweimal täglich 30 mg zweimal täglich 30 mg einmal täglich
• -AUC0-48 (ng*h/ml) 11760 (6560-18760) 22680 (11920-37360) 62160 (36640-136520) 18968 (9996-31752) 14838 (7206-29146) 20900 (9140-101440)
• -Cmin (ng/ml) 160 (74-261) 298 (123-576) 810 (450-1903) 266 (127-474) 229 (110-500) 280 (105-1429)
• -Cmax (ng/ml) 320 (184-503) 629 (329-1042) 1770 (926-3732) 499 (261-852) 354 (183-675) 553 (280-1953)
• -
• -Tabelle 4: Simulierte mediane (5. und 95. Perzentil) Messwerte der prophylaktischen Exposition gegenüber Oseltamivircarboxylat bei Probanden mit normaler Nierenfunktion und mit Nierenfunktionsstörung (N= 100)
• - Normale Nierenfunktion Kreatinin- Clearance >60-90 ml/min Kreatinin- Clearance >30-60 ml/min Kreatinin- Clearance >10-30 ml/min
• -Pharmakokinetischer Expositionsparameter 75 mg einmal täglich 75 mg einmal täglich 30 mg einmal täglich 30 mg jeden zweiten Tag
• -AUC0-48 (ng*h/ml) 5780 (3200-10640) 9000 (5020-15440) 7280 (3660-14980) 10830 (4090-49060)
• -Cmin (ng/ml) 40 (14-75) 69 (20-133) 68 (25-179) 88 (19-698)
• -Cmax (ng/ml) 231 (132-436) 342 (193-608) 244 (124-476) 446 (209-1280)
• +Die Verabreichung von 2 x täglich 100 mg Tamiflu während fünf Tagen an Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlichen Schweregrades zeigte, dass sich die systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten (Oseltamivircarboxylat) umgekehrt proportional zur Verminderung der Nierenfunktion verhält. Zu Dosierungsangaben siehe «Dosierung/Anwendung, spezielle Dosierungsanweisungen».
• +Ein populationspharmakokinetisches Modell, welches die Auswirkung der Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik von Oseltamivir und Oseltamivircarboxylat beschreibt, wurde zur Simulation bei achtzig Probanden mit und ohne Niereninsuffizienz unterschiedlichen Schweregrads entwickelt und qualifiziert. Die Probanden hatten engmaschige pharmakokinetische Profile und wurden aus drei klinischen Studien ermittelt; einer Studie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter, mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (WP15648) und zwei Studien bei gesunden Probanden, die einen Bereich an Einzeldosen (WP15517) oder wiederholten Dosen (WP15525) von Oseltamivir erhielten. Es wurden Simulationen durchgeführt und geeignete Dosierungsschemata unter Verwendung erhältlicher Kapselzubereitungen mit der Massgabe ausgewählt, Expositionen gegenüber Oseltamivircarboxylat zu gewährleisten, die in Phase 3-Studien als sicher und wirksam erachtet wurden (siehe Tabellen 3 und 4). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10-30 ml/min) wird zur Behandlung der Influenza eine Dosierung von 30 mg einmal täglich und zur Prophylaxe der Influenza eine Dosierung von 30 mg jeden zweiten Tag empfohlen. Bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) wird zur Behandlung der Influenza eine Dosierung von 30 mg zweimal täglich und zur Prophylaxe der Influenza eine Dosierung von 30 mg einmal täglich empfohlen. Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance >60 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Tabelle 3: Simulierte mediane (5. und 95. Perzentil) Messwerte der therapeutischen Exposition gegenüber Oseltamivircarboxylat bei Probanden mit normaler Nierenfunktion und mit Nierenfunktionsstörung (N=100)
• + Normale Nierenfunktion Kreatinin-Clearance >60-90 ml/min Kreatinin-Clearance >30-60 ml/min Kreatinin-Clearance >10-30 ml/min
• +Pharmakokinetischer Expositionsparameter 75 mg zweimal täglich 150 mg zweimal täglich 450 mg zweimal täglich 75 mg zweimal täglich 30 mg zweimal täglich 30 mg einmal täglich
• +AUC0-48 (ng*h/ml) 11760 (6560-18760) 22680 (11920-37360) 62160 (36640-136520) 18968 (9996-31752) 14838 (7206-29146) 20900 (9140-101440)
• +Cmin (ng/ml) 160 (74-261) 298 123-576) 810 (450-1903) 266 (127-474) 229 (110-500) 280 (105-1429)
• +Cmax (ng/ml) 320 (184-503) 629 (329-1042) 1770 (926-3732) 499 (261-852) 354 (183-675) 553 (280-1953)
• +
• +Tabelle 4: Simulierte mediane (5. und 95. Perzentil) Messwerte der prophylaktischen Exposition gegenüber Oseltamivircarboxylat bei Probanden mit normaler Nierenfunktion und mit Nierenfunktionsstörung (N=100)
• + Normale Nierenfunktion Kreatinin-Clearance >60-90 ml/min Kreatinin-Clearance >30-60 ml/min Kreatinin-Clearance >10-30 ml/min
• +Pharmakokinetischer Expositionsparameter 75 mg einmal täglich 75 mg einmal täglich 30 mg einmal täglich 30 mg jeden zweiten Tag
• +AUC0-48 (ng*h/ml) 5780 (3200-10640) 9000 (5020-15440) 7280 (3660-14980) 10830 (4090-49060)
• +Cmin (ng/ml) 40 (14-75) 69 (20-133) 68 (25-179) 88 (19-698)
• +Cmax (ng/ml) 231 (132-436) 342 (193-608) 244 (124-476) 446 (209-1280)
• -Zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit von Oseltamivir und Oseltamivircarboxylat bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse (HD) und kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) wurden zwei klinische Studien durchgeführt. In Studie PP15974 erhielten Patienten unter CAPD oder HD eine einzelne Kapsel mit 75 mg Oseltamivir; in Studie NP16472 erhielten die Patienten dagegen 30 mg als orale Suspension während 6,5 Wochen, wobei Patienten unter CAPD eine Einzeldosis pro Woche und Patienten unter HD eine Dosis nach jeder zweiten Dialysesitzung erhielten. Zur Unterstützung der Festlegung geeigneter Dosierungsempfehlungen bei HD wurde ein populationspharmakokinetisches Modell zur Simulation bei HD erstellt und qualifiziert. Geeignete Dosierungsschemata unter Verwendung erhältlicher Kapselzubereitungen wurden mit der Massgabe ausgewählt, Plasma-Talspiegel von Oseltamivircarboxylat von Personen mit normaler Nierenfunktion bei Gabe von 75 mg Oseltamivir zweimal täglich zur Grippetherapie oder 75 mg Oseltamivir einmal täglich oral zur Grippeprophylaxe zu erreichen. Bei HD wird zur Grippetherapie eine Dosierung von 30 mg nach jeder Dialysesitzung und zur Grippeprophylaxe eine Dosierung von 30 mg nach jeder zweiten Dialysesitzung empfohlen. Bei CAPD wird zur Grippetherapie eine einzelne Dosis von 30 mg verabreicht vor Beginn der Dialyse und gefolgt von weiteren Dosen von 30 mg alle 5 Tage empfohlen und zur Grippeprophylaxe 30 mg verabreicht vor Beginn der Dialyse und gefolgt von weiteren Dosen von 30 mg alle 7 Tage empfohlen.
• +Zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit von Oseltamivir und Oseltamivircarboxylat bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse (HD) und kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) wurden zwei klinische Studien durchgeführt. In Studie PP15974 erhielten Patienten unter CAPD oder HD eine einzelne Kapsel mit 75 mg Oseltamivir; in Studie NP16472 erhielten die Patienten dagegen 30 mg als orale Suspension während 6,5 Wochen, wobei Patienten unter CAPD eine Einzeldosis pro Woche und Patienten unter HD eine Dosis nach jeder zweiten Dialysesitzung erhielten. Zur Unterstützung der Festlegung geeigneter Dosierungsempfehlungen bei HD wurde ein populationspharmakokinetisches Modell zur Simulation bei HD erstellt und qualifiziert. Geeignete Dosierungsschemata unter Verwendung erhältlicher Kapselzubereitungen wurden mit der Massgabe ausgewählt, Plasma-Talspiegel von Oseltamivircarboxylat von Personen mit normaler Nierenfunktion bei Gabe von 75 mg Oseltamivir zweimal täglich zur Behandlung der Influenza oder 75 mg Oseltamivir einmal täglich oral zur Prophylaxe der Influenza zu erreichen. Bei HD wird zur Behandlung der Influenza eine Dosierung von 30 mg nach jeder Dialysesitzung und zur Prophylaxe der Influenza eine Dosierung von 30 mg nach jeder zweiten Dialysesitzung empfohlen. Bei CAPD wird zur Behandlung der Influenza eine einzelne Dosis von 30 mg verabreicht vor Beginn der Dialyse und gefolgt von weiteren Dosen von 30 mg alle 5 Tage empfohlen und zur Prophylaxe der Influenza 30 mg verabreicht vor Beginn der Dialyse und gefolgt von weiteren Dosen von 30 mg alle 7 Tage empfohlen.
• -Basierend auf in-vitro-Studien und Studien mit Tieren sind keine signifikante Zunahmen der Exposition gegenüber Oseltamivir oder den aktiven Metaboliten zu erwarten, und dies wurde in klinischen Studien bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörungen bestätigt (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Die Sicherheit und Pharmakokinetik bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wurden nicht untersucht.
• +Basierend auf in-vitro-Studien und Studien mit Tieren sind keine signifikanten Zunahmen der Exposition gegenüber Oseltamivir oder den aktiven Metaboliten zu erwarten, und dies wurde in klinischen Studien bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörungen bestätigt (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Die Sicherheit und Pharmakokinetik bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wurden nicht untersucht.
• -Insgesamt 15% der mit Influenza infizierten Population war mit Influenza B infiziert, der Anteil lag zwischen 1 und 33% in den einzelnen Studien. Die mediane Erkrankungsdauer bei mit Influenza B infizierten Patienten zeigte zwischen den Therapiegruppen in den einzelnen Studien keinen signifikanten Unterschied. Daten von 504 mit Influenza B infizierten Patienten wurden über alle Studien gepoolt analysiert. Oseltamivir reduzierte die Zeit bis zum Abklingen aller Symptome um 0.7 Tage (95% Konfidenzintervall 0.1-1.6 Tage; p= 0.022) und die Dauer des Fiebers (≥37.8 °C), Hustens und Schnupfens um einen Tag (95% Konfidenzintervall 0.4-1.7 Tage; p <0.001) im Vergleich zu Placebo.
• +Insgesamt 15% der mit Influenza infizierten Population war mit Influenza B infiziert, der Anteil lag zwischen 1 und 33% in den einzelnen Studien. Die mediane Erkrankungsdauer bei mit Influenza B infizierten Patienten zeigte zwischen den Therapiegruppen in den einzelnen Studien keinen signifikanten Unterschied. Daten von 504 mit Influenza B infizierten Patienten wurden über alle Studien gepoolt analysiert. Oseltamivir reduzierte die Zeit bis zum Abklingen aller Symptome um 0,7 Tage (95% Konfidenzintervall 0,1-1,6 Tage; p = 0,022) und die Dauer des Fiebers (≥37,8 °C), Hustens und Schnupfens um einen Tag (95% Konfidenzintervall 0,4-1,7 Tage; p <0,001) im Vergleich zu Placebo.
• -Mutagenität
• +Genotoxizität
• -Bei säugenden Rattenweibchen treten Oseltamivir und der aktive Metabolit (Oseltamivircarboxylat) in die Muttermilch über. Begrenzte Daten weisen darauf hin, dass Oseltamivir und der aktive Metabolit bei der Frau in die Muttermilch übertreten. Basierend auf den Daten bei Tieren ist mit Konzentrationen von 0.01 mg/Tag Oseltamivir beziehungsweise 0.3 mg/Tag des aktiven Metaboliten zu rechnen.
• +Bei säugenden Rattenweibchen treten Oseltamivir und der aktive Metabolit (Oseltamivircarboxylat) in die Muttermilch über. Begrenzte Daten weisen darauf hin, dass Oseltamivir und der aktive Metabolit bei der Frau in die Muttermilch übertreten. Basierend auf den Daten bei Tieren ist mit Konzentrationen von 0,01 mg/Tag Oseltamivir beziehungsweise 0,3 mg/Tag des aktiven Metaboliten zu rechnen.
• -Körpergewicht Anzahl der benötigten Kapseln, um die empfohlene Dosierung für eine 5-tägige Behandlung zu erhalten Anzahl der benötigten Kapseln, um die empfohlene Dosierung für die Prophylaxe zu erhalten (während 10 Tagen)
• -Weniger als oder gleich 15 kg Eine 30-mg-Kapsel zweimal täglich Eine 30-mg-Kapsel einmal täglich
• -Mehr als 15 kg und bis 23 kg Eine 45-mg-Kapsel zweimal täglich Eine 45-mg-Kapsel einmal täglich
• -Mehr als 23 kg und bis 40 kg Zwei 30-mg-Kapseln zweimal täglich Zwei 30-mg-Kapseln einmal täglich
• +Körpergewicht Anzahl der benötigten Kapseln, um die empfohlene Dosierung für eine 5-tägige Behandlung zu erhalten Anzahl der benötigten Kapseln, um die empfohlene Dosierung für die Prophylaxe zu erhalten (während 10 Tagen)
• +Weniger als oder gleich 15 kg Eine 30-mg-Kapsel zweimal täglich Eine 30-mg-Kapsel einmal täglich
• +Mehr als 15 kg und bis 23 kg Eine 45-mg-Kapsel zweimal täglich Eine 45-mg-Kapsel einmal täglich
• +Mehr als 23 kg und bis 40 kg Zwei 30-mg-Kapseln zweimal täglich Zwei 30-mg-Kapseln einmal täglich
• -1. Halten Sie eine 75-mg-Kapsel über eine kleine Schale. Öffnen Sie die Kapsel vorsichtig und schütten Sie das Pulver in die Schale
• +1. Halten Sie eine 75-mg-Kapsel über eine kleine Schale. Öffnen Sie die Kapsel vorsichtig und schütten Sie das Pulver in die Schale.
• -Der Apotheker bzw. die Apothekerin kann aus Tamiflu Kapseln zu 30 mg, 45 mg und 75 mg eine Suspension zu 10 mg/ml herstellen. Dazu wird das Tamiflu-Pulver aus den Kapseln in mit 0.1% (gew./vol.) Natriumbenzoat konserviertem Wasser suspendiert. Im Folgenden ist die Zubereitung einer Suspension zu 10 mg/ml beschrieben, um eine ausreichende Menge an Arzneimittel für einen 5-tägigen Behandlungszyklus für einen Patienten herzustellen.
• +Der Apotheker bzw. die Apothekerin kann aus Tamiflu Kapseln zu 30 mg, 45 mg und 75 mg eine Suspension zu 10 mg/ml herstellen. Dazu wird das Tamiflu-Pulver aus den Kapseln in mit 0,1% (gew./vol.) Natriumbenzoat konserviertem Wasser suspendiert. Im Folgenden ist die Zubereitung einer Suspension zu 10 mg/ml beschrieben, um eine ausreichende Menge an Arzneimittel für einen 5-tägigen Behandlungszyklus für einen Patienten herzustellen.
• -Körpergewicht (kg) Benötigtes Gesamtvolumen an Suspension Erforderliche Anzahl Tamiflu-Kapseln (mg Oseltamivir) Benötigtes Volumen an Wasser Benötigte Menge Natriumbenzoat
• +Körpergewicht (kg) Benötigtes Gesamtvolumen an Suspension Erforderliche Anzahl Tamiflu-Kapseln (mg Oseltamivir) Benötigtes Volumen an Wasser Benötigte Menge Natriumbenzoat
• -Bis zu 7 kg 30 ml 4 Kapseln (300 mg) Kapseln anderer Wirkstärke verwenden* 10 Kapseln (300 mg) 29,5 ml 29,5 mg
• +Bis zu 7 kg 30 ml 4 Kapseln (300 mg) Kapseln anderer Wirkstärke verwenden* 10 Kapseln (300 mg) 29,5 ml 29,5 mg
• -Hinweis: Diese Herstellvorschrift ergibt eine Suspension zu 10 mg/ml, die sich von dem handelsüblichen Tamiflu-Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen unterscheidet. Der in der handelsüblichen Packung von Tamiflu Pulver zur Herstellung einer Suspension enthaltene Dispenser ist für die Dosierungsempfehlung gemäss der unten aufgeführter Tabelle nicht geeignet.
• +Hinweis: Diese Herstellvorschrift ergibt eine Suspension zu 10 mg/ml, die sich von dem handelsüblichen Tamiflu-Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen unterscheidet. Der in der handelsüblichen Packung von Tamiflu Pulver zur Herstellung einer Suspension enthaltene Dispenser ist für die Dosierungsempfehlung gemäss unten aufgeführter Tabelle nicht geeignet.
• -≥ 10 kg 3,0 ml zweimal täglich
• +≥10 kg 3,0 ml zweimal täglich
• -November 2016.
• +August 2019.