• -Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat, Zitronensäure-Monohydrat, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.
• -Metronidazol enthält 318 mg Natrium pro 100-ml-Infusionsbeutel.
• +Dinatriumphosphat-Dihydrat, Zitronensäure-Monohydrat, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.
• +Metronidazol enthält 318 mg Natrium pro 100-ml-Beutel.
• -Metronidazole Sintetica eignet sich zur Behandlung von Infektionen, bei denen die Beteiligung anaerober Bakterien nachgewiesen oder vermutet wird, unter Berücksichtigung des angegebenen Wirkspektrums von Metronidazol.
• -Metronidazole Sintetica Infusionslösung wird bei Sepsis, Bakteriämie, Hirnabszess, nekrotischer Pneumonie, Osteomyelitis, Puerperalfieber, Beckenabszess, Parametritis, Peritonitis und postoperativen Wundinfektionen eingesetzt, aus denen Anaerober isoliert werden können.
• -Metronidazole Sintetica dient auch zur Verhütung und Behandlung postoperativer Infektionen durch anaerobe Bakterien, speziell Bacteroidesarten.
• -Da Metronidazol gegen aerobe Bakterien unwirksam ist, sollte bei aerob-anaeroben Mischinfektionen zusätzlich ein geeignetes Chemotherapeutikum eingesetzt werden.
• -Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.
• +Metronidazol Sintetica ist unter Berücksichtigung des Wirkungsspektrums von Metronidazol zur Behandlung von Infektionen indiziert, die durch anaerobe Keime verursacht oder darauf zurückzuführen sind.
• +Metronidazole Sintetica-Infusionslösung wird bei septischen Erkrankungen, Bakteriämie, Hirnabszessen, nekrotisierender Pneumonie, Osteomyelitis, Wochenbettfieber, Beckenabszessen, Parametritis, Peritonitis und postoperativen Wundinfektionen angewendet, bei denen anaerobe Organismen isoliert werden könnten.
• +Metronidazol Sintetica kann auch zur Prophylaxe und Behandlung postoperativer Infektionen mit anaeroben Bakterien, insbesondere Bacteroides, verabreicht werden.
• +Da Metronidazol gegen aerobe Bakterien inaktiv ist, sollte bei gemischten aeroben und anaeroben Infektionen zusätzlich eine geeignete Antibiotikabehandlung durchgeführt werden.
• -Die intravenöse Verabreichung soll sich auf Patienten, bei denen keine orale Applikation möglich ist, beschränken. Sobald als möglich soll die Infusion durch eine orale Medikation ersetzt werden.
• +Die intravenöse Anwendung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen eine orale Verabreichung nicht möglich ist. Die Infusion sollte schnellstmöglich durch eine orale Medikation ersetzt werden.
• +Metronidazole Sintetica wird mit einer Geschwindigkeit von 5 ml pro Minute intravenös infundiert.
• +Das in isotonischer Natriumchloridlösung oder 5 %iger Glucoselösung verdünnte Produkt kann auch infundiert werden.
• -Behandlung von Anaerobier-Infektionen
• -Erwachsene und Kinder über 12 Jahren: Initialdosis 15 mg Metronidazol (entspricht genau 3 ml Metronidazole Sintetica) pro kg KG, dann Erhaltungsdosis von 7,5 mg (entspricht genau 1,5 ml Metronidazole Sintetica) pro kg KG alle 6 Stunden während 3 Tagen, dann alle 12 Stunden.
• -Tägliche Höchstdosis: 4 g Metronidazol; übliche Therapiedauer 7-10 Tage; ernsthafte Anaerobier-Infektionen können eine 2-3wöchige Therapie erfordern.
• -Kinder unter 12 Jahren: 7,5 mg Metronidazol (entspricht genau 1,5 ml Metronidazole Sintetica) pro kg KG alle 8 Stunden während 3 Tagen, dann alle 12 Stunden.
• -Prophylaxe von postoperativen Anaerobier-Infektionen
• -Erwachsene und Kinder über 12 Jahren: 15 mg Metronidazol (entspricht genau 3 ml Metronidazole Sintetica) pro kg KG intravenös über 30-60 Min. Die Infusion sollte 1 Stunde vor Operation beendet sein. Falls nötig können 6 (-8) und 12 (-16) Stunden nachher nochmals 7,5 mg (entspricht genau 1,5 ml Metronidazole Sintetica) pro kg KG gegeben werden.
• -Kinder unter 12 Jahren: wie bei Erwachsenen; die Dosis beträgt 7,5 mg Metronidazol (entspricht genau 1,5 ml Metronidazole Sintetica) pro kg KG.
• -Therapiedauer
• -Der Behandlungszeitraum erstreckt sich im Allgemeinen auf 5-7 Tage. Die Behandlung darf in der Regel 10 Tage nicht überschreiten. Nur im begründeten Einzelfall kann die Therapiedauer verlängert werden.
• +Behandlung anaerober Infektionen
• +Beginn der Behandlung
• +Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren
• +Anfangsdosis von 15 mg Metronidazol (= 3 ml Metronidazole Sintetica) pro kg Körpergewicht.
• +Kinder unter 12 Jahren
• +7,5 mg Metronidazol (= 1,5 ml Metronidazole Sintetica) pro kg Körpergewicht alle 8 Stunden für 3 Tage, dann alle 12 Stunden.
• +Erhaltungsbehandlung
• +Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren
• +Erhaltungsdosis von 7,5 mg (= 1,5 ml Metronidazole Sintetica) pro kg Körpergewicht alle 6 Stunden für 3 Tage, dann alle 12 Stunden.
• +Kinder unter 12 Jahren
• +7,5 mg Metronidazol (= 1,5 ml Metronidazole Sintetica) pro kg Körpergewicht alle 8 Stunden für 3 Tage, dann alle 12 Stunden.
• +Dauer der Behandlung
• +Die Behandlungsdauer beträgt in der Regel 5 bis 7 Tage. Im Allgemeinen sollte die Behandlungsdauer 10 Tage nicht überschreiten. Die Behandlungsdauer darf nur in begründeten Einzelfällen verlängert werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Maximale Tagesdosis
• +4 g Metronidazol; übliche Behandlungsdauer 7-10 Tage; bei schweren anaeroben Infektionen kann eine Behandlung über einen Zeitraum von 2 bis 3 Wochen erforderlich sein.
• +Prävention postoperativer anaerober Infektionen
• +Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren
• +15 mg Metronidazol (= 3 ml Metronidazole Sintetica) pro kg Körpergewicht intravenös über 30-60 Minuten; die Infusion sollte 1 Stunde vor dem Eingriff abgeschlossen sein. Bei Bedarf können 7,5 (=1,5 ml Metronidazole Sintetica) pro kg Körpergewicht nach 6 (-8) Stunden und 12 (-16) Stunden später verabreicht werden.
• +Kinder unter 12 Jahren
• +Wie für Erwachsene; die Dosis beträgt 7,5 mg Metronidazol (= 1,5 ml Metronidazole Sintetica) pro kg Körpergewicht.
• +Spezielle Dosierungshinweise
• -Bei schwerer Leberinsuffizienz ist die Dosis zu reduzieren und die Plasmakonzentration zu überwachen.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Niereninsuffizienz kann Metronidazole Sintetica in normaler Dosierung angewendet werden. Bei gleichzeitiger Hämodialyse ist allerdings die verkürzte Halbwertszeit von Metronidazol zu beachten. Eine zusätzliche Dosis nach Hämodialyse kann dadurch notwendig werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min ohne Hämodialyse kommt es zur Akkumulation von Metronidazol-Metaboliten. Diese können mit Hilfe von Hämodialyse rasch beseitigt werden; Peritonealdialyse ist nicht wirksam.
• -Art der Anwendung
• -Metronidazole Sintetica ist eine gebrauchsfertige Infusionslösung, sie kann falls nötig (z. B. bei Säuglingen) mit entsprechenden Mengen normaler physiologischer Kochsalzlösung, physiologischer Kochsalzlösung und Traubenzucker, Dextrose 5 % oder Kaliumchloridlösung (20 oder 40 mM) verdünnt werden. Metronidazole Sintetica kann allein oder gleichzeitig (aber nicht vermischt) mit anderen bakteriologisch geeigneten parenteral zu verabreichenden Chemotherapeutika gegeben werden. Metronidazole Sintetica wird mit einer Geschwindigkeit von 5 ml/Minute intravenös verabreicht.
• -Es dürfen nur klare Lösungen verwendet werden.
• +Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist es wichtig, den Serumspiegel von Metronidazol zu überwachen und gegebenenfalls die Dosis zu reduzieren.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• +Bei Niereninsuffizienz können normale Dosen Metronidazol Sintetica verabreicht werden. Bei gleichzeitiger Hämodialyse ist die verkürzte Halbwertszeit von Metronidazol zu berücksichtigen. Daher kann eine zusätzliche Dosis nach der Hämodialyse erforderlich sein. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min ohne Hämodialyse kann es zu einer Akkumulation von Metronidazol-Metaboliten kommen. Diese können durch Hämodialyse schnell entfernt werden. Eine Peritonealdialyse hat keine Wirkung.
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten sollte die Tagesdosis reduziert werden.
• -Überempfindlichkeit gegen Imidazolderivate.
• -Erstes Trimenon der Schwangerschaft.
• +Bei einer dennoch sehr seltenen Überempfindlichkeit gegen Metronidazol oder andere Nitroimidazol-Derivate sollte Metronidazole Sintetica nur bei Vorliegen einer lebensbedrohlichen Infektion und bei Unwirksamkeit anderer Präparate verabreicht werden.
• +Die Anwendung im ersten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert.
• +Bei schwerwiegenden Leberfunktionsstörungen, Störungen der Hämatopoese (z. B. Granulozytopenie) oder Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems sollte Metronidazol nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden.
• -Die Dauer der Behandlung mit Metronidazole Sintetica oder anderen nitroimidazolhaltigen Arzneimitteln darf in der Regel 10 Tage nicht überschreiten. Über diesen Zeitraum hinaus darf die Behandlung nur in Ausnahmefällen und nur bei genau festgelegten Indikationen fortgeführt werden. Ausserdem soll sie so selten wie möglich wiederholt werden. Die Begrenzung der Behandlungsdauer ist äusserst wichtig, da es nicht ausgeschlossen ist, dass die Behandlung die menschlichen Keimzellen schädigen kann. Darüber hinaus wurde in experimentellen Tierstudien ein Anstieg verschiedener Tumorerkrankungen beobachtet.
• -Bei Behandlung mit hohen Dosen und Blutbildanomalien ist eine regelmässige biologische und klinische Kontrolle angezeigt.
• -Falls aus zwingenden Gründen Metronidazole Sintetica länger als die empfohlene Dauer (Therapiedauer über 10 Tage) verabreicht werden muss, sollten in regelmässigen Abständen Blutbildkontrollen, insbesondere Zählung der Leukozyten, durchgeführt werden. Zudem soll der Patient beobachtet werden, ob unerwünschte Wirkungen, wie periphere und zentrale Neuropathien (z. B. Parästhesie, Ataxie, Schwindel, Krampfanfälle), auftreten.
• -Blutsystem: Bei Patienten mit Blutdyskrasien in der Anamnese ist vor und nach Behandlung, v.a. bei wiederholten Therapien, eine Kontrolle der Leukozytenzahl durchzuführen.
• -Niereninsuffizienz und Hämodialyse: siehe spezielle Dosierungsanweisungen im Kapitel «Dosierung/Anwendung».
• -Leberinsuffizienz: Bei schwerer Leberinsuffizienz ist die Dosis zu reduzieren und die Plasmakonzentration zu überwachen. Metronidazole Sintetica sollte mit Vorsicht bei Patienten mit einer hepatischen Enzephalopathie verabreicht werden.
• -Cockayne-Syndrom: Bei Patienten mit Cockayne-Syndrom wurde unter einer Metronidazol enthaltenden systemischen Behandlung über Fälle von schwerer Hepatotoxizität/akutem Leberversagen berichtet, einschliesslich Fällen mit tödlichem Ausgang. Diese waren kurz nach Beginn der Therapie aufgetreten. Bei dieser Population sollte Metronidazol nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und nur dann eingesetzt werden, wenn keine alternative Therapie verfügbar ist. Vor Beginn, während und nach Beendigung der Therapie müssen Leberfunktionstests durchgeführt werden, bis sich die Leberfunktion normalisiert hat oder die Zielwerte erreicht sind. Falls die Leberfunktionswerte während der Behandlung signifikant ansteigen, muss die Behandlung abgebrochen werden. Patienten mit Cockayne-Syndrom müssen angewiesen werden, bei jeglichen Anzeichen einer Lebererkrankung sofort ihren Arzt zu informieren und Metronidazol abzusetzen.
• -Unter Behandlung mit Metronidazol wurde über schwere bullöse Hautreaktionen berichtet, wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) oder akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Falls Symptome oder Anzeichen eines SJS, einer TEN oder AGEP auftreten, muss Metronidazole Sintetica sofort abgesetzt werden, und jegliche erneute Verabreichung von Metronidazol, allein oder in Kombination, ist kontraindiziert.
• -Nervensystem: Aktive und schwere Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems können sich unter Metronidazol verschlechtern, weshalb Metronidazol mit Vorsicht einzusetzen ist. Bei Auftreten von peripheren Neuropathien, Ataxie, Schwindel oder geistiger Verwirrung ist die Behandlung abzubrechen.
• -Lithiumtherapie: Über Lithiumretention begleitet von Anzeichen einer möglichen Nierenschädigung wurde berichtet bei Patienten, die gleichzeitig Lithium und Metronidazol erhielten. Eine Lithiumtherapie ist deshalb zu reduzieren oder abzusetzen, bevor mit Metronidazole Sintetica behandelt wird. Bei Patienten unter Lithiumtherapie sollten bei Gabe von Metronidazol die Lithium-Plasmakonzentration sowie die Kreatinin- und Elektrolytwerte überwacht werden.
• -Alkohol: Wegen des Antabus-Effektes (Flush, Erbrechen, Tachykardie) von Metronidazol ist der Patient anzuweisen, während der Therapie mit Metronidazole Sintetica und am Tag danach auf alkoholische Getränke und auf Medikamente, die Alkohol enthalten, zu verzichten.
• -Candidiasis: Unter Behandlung mit Metronidazole Sintetica kann sich eine bestehende Candidiasis verschlimmern.
• -Karzinogenese/Mutagenese: Aufgrund positiver Befunde von Metronidazol in Mutagenitäts- und Kanzerogenitätstests sollte eine Überschreitung der empfohlenen Therapiedauer sorgfältig überdacht werden (siehe Kapitel «Präklinische Daten»).
• -Metronidazol Sintetica enthält 318 mg Natrium pro 100-ml-Infusionsbeutel, entsprechend 15,9 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Im Falle einer schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion (z. B. anaphylaktischer Schock), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse, sollte die Behandlung mit Metronidazol Sintetica 5 mg/ml sofort abgebrochen und eine Notfallbehandlung muss on medizinischem Fachpersonal eingeleitet werden.
• +Bei einer Behandlung mit hohen Dosen oder einer Behandlungsdauer von mehr als 10 Tagen und/oder schweren Erkrankungen des Nervensystems sind biologische und klinische Parameter regelmäßig zu überwachen.
• +Wenn Metronidazole Sintetica aus zwingenden Gründen länger als die empfohlene Dauer verabreicht wird (Behandlungsdauer mehr als 10 Tage), sollten in regelmäßigen Abständen Hämatogrammkontrollen, insbesondere Leukozytenzahlen, durchgeführt werden. Darüber hinaus sollte beobachtet werden, ob beim Patienten unerwünschte Wirkungen wie periphere und zentrale Neuropathien (z. B. Parästhesien, Ataxie, Schwindel, Krämpfe) auftreten.
• +Blutsystem
• +Bei Patienten mit Blutdyskrasien in der Vorgeschichte sollten die Leukozytenzahlen vor und nach der Behandlung sowie bei wiederholten Behandlungen überwacht werden.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und Hämodialyse
• +Bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, muss die verkürzte Halbwertszeit von Metronidazol berücksichtigt werden. Daher kann nach einer Hämodialyse eine zusätzliche Dosis erforderlich sein. Beachten Sie die speziellen Dosierungsempfehlungen im Abschnitt „Dosierung/Anwendung“.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei schwerer Leberfunktionsstörung sollte die Dosis reduziert und die Plasmakonzentration überwacht werden. Metronidazole Sintetica sollte bei Patienten mit hepatischer Enzephalopathie mit Vorsicht angewendet werden.
• +Cockayne-Syndrom: Bei Patienten mit Cockayne-Syndrom wurden Fälle von schwerer Hepatotoxizität/akutem Leberversagen, einschliesslich Fällen mit tödlichem Ausgang und sehr schnellem Beginn nach Behandlungsbeginn, im Zusammenhang mit Metronidazol-haltigen Produkten zur systemischen Anwendung berichtet. In dieser Population sollte Metronidazol daher nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und nur dann eingesetzt werden, wenn keine alternative Behandlung verfügbar ist. Leberfunktionstests sollten unmittelbar vor Beginn der Behandlung, während der gesamten Behandlung und nach Ende der Behandlung durchgeführt werden, bis die Leberfunktion innerhalb normaler Grenzen liegt oder bis die Anfangswerte erreicht sind. Wenn die Leberfunktionswerte während der Behandlung deutlich ansteigen, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Patienten mit Cockayne-Syndrom sollten angewiesen werden, alle Symptome einer möglichen Leberschädigung unverzüglich ihrem Arzt zu melden und Metronidazol abzusetzen.
• +Das Nervensystem
• +Bestehende und schwere Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems können sich unter Metronidazol verschlimmern. Metronidazol sollte bei diesen Patienten nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken deutlich überwiegt. Wenn Krampfanfälle, Myoklonien, periphere Neuropathien, Ataxie, Schwindel oder geistige Verwirrung auftreten, muss die Behandlung unterbrochen werden. Patienten sollten über das mögliche Risiko schwerwiegender unerwünschter Wirkungen auf das Zentralnervensystem informiert werden.
• +Interaktionen mit anderen Substanzen
• +Interaktionen mit anderen, gleichzeitig verabreichten Wirkstoffen (z. B. Mycophenolat).
• +Mofatil, Tacrolimus, Amiodaron oder Lithium unter anderem) oder mit Nahrungsmitteln (z. B. Alkohol: Achtung: Disulfiram- (Antabus) Wirkung durch Metronidazol) sind bekannt. Sie können klinisch wichtig sein und erfordern möglicherweise eine klinische oder Laborüberwachung der Patienten und/oder eine Dosisanpassung. Siehe den Abschnitt „Interaktionen“.
• +Lithiumbehandlung
• +Bei Patienten, die gleichzeitig Lithium und Metronidazol erhielten, wurde eine Lithiumretention mit Symptomen einer möglichen Nierenschädigung beobachtet. Vor der Verabreichung von Metronidazol sollte die Lithiumbehandlung reduziert oder abgebrochen werden. Bei der Verabreichung von Metronidazol an Patienten, die eine Lithiumtherapie erhalten, sollten der Lithiumspiegel im Plasma sowie der Kreatinin- und Elektrolytspiegel überwacht werden.
• +Candidose
• +Während der Behandlung mit Metronidazol kann es zu einer Verschlimmerung einer bestehenden Candiose kommen.
• +Karzinogenese/Mutagenese
• +Aufgrund der Mutagenität und Karzinogenität von Metronidazol ist bei Überschreitung der empfohlenen Therapiedauer besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“).
• +Neugeborene im Alter < 40 Schwangerschaftswochen
• +In der ersten Lebenswoche kann es zu einer Akkumulation von Metronidazol kommen. Die Konzentration von Metronidazol im Serum muss daher nach einigen Therapietagen überwacht werden.
• +Pseudomembranöse Kolitis
• +Bei erneuter Infektion eine geeignete Behandlung einleiten.
• +Bei anhaltendem Durchfall, wahrscheinlich aufgrund einer pseudomembranösen Kolitis (in den meisten Fällen verursacht durch Clostridium difficile), sollte die Behandlung abgebrochen und durch eine geeignete Therapie (z. B. Vancomycin) ersetzt werden. Medikamente, die die Peristaltik hemmen, sind in diesem Fall kontraindiziert.
• +Metronidazol Sintetica enthält 318 mg Natrium pro 100-ml-Beutel, was 15,9 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Nahrungsaufnahme von 2 g Natrium pro Erwachsenem entspricht.
• -Metronidazol kann die Wirkung oraler Gerinnungshemmer (wie Warfarin) verstärken. Gegebenenfalls sollte die Thromboplastinzeit kontrolliert und die Dosierung des oralen Antikoagulans angepasst werden.
• -Gleichzeitige Gabe von Disulfiram (Antabus) kann psychotische Reaktionen hervorrufen (siehe auch unter «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Gleichzeitige Gabe von Phenobarbital oder Phenytoin und von anderen Enzyminduktoren senkt die Serumhalbwertszeit von Metronidazol.
• -Enzyminhibitoren (z. B. Cimetidin) erhöhen die Serumhalbwertszeit von Metronidazol.
• -Lithium-Plasmaspiegel können durch Metronidazol erhöht werden. Über Interaktionen zwischen Metronidazole Sintetica und Lithiumtherapie resp. Alkohol siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Metronidazol und Cyclosporin besteht das Risiko von erhöhten Cyclosporin-Serumspiegeln. Falls eine Kombination dieser beiden Arzneimittel notwendig ist, sollten der Serumspiegel von Cyclosporin und das Serumkreatinin überwacht werden.
• -Metronidazol reduziert die Clearance von 5-Fluorouracil und erhöht so dessen Toxizität.
• -In Kombination mit Busulfan wurde eine erhöhte Toxizität von Busulfan berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Busulfan und Metronidazol wird daher nicht empfohlen.
• +Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Metronidazol
• +Die gleichzeitige Gabe von Enzyminduktoren (z. B. Phenobarbital oder Phenytoin) beschleunigt den Metabolismus von Metronidazol (= Verkürzung der Serumhalbwertszeit, für Phenobarbital verkürzt sich die Zeit auf 3 Stunden).
• +Enzyminhibitoren (z. B. Cimetidin) hemmen den Abbau von Metronidazol (= Verlängerung der Serumhalbwertszeit).
• +Bei Interaktionen zwischen Metronidazol und Lithiumbehandlung (Risiko einer Lithiumretention) bzw. mit Alkohol (Gefahr einer Antabuse-Wirkung mit Hitzewallungen, Erbrechen, Tachykardie), siehe unter „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“.
• +Einfluss von Metronidazol auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• +Bei gleichzeitiger Gabe von Metronidazol und Ciclosporin besteht das Risiko eines Anstiegs des Serum-Cyclosporinspiegels. Wenn eine Kombination dieser beiden Arzneimittel erforderlich ist, sollten die Serumspiegel von Ciclosporin und Kreatinin überwacht werden.
• +Metronidazol verringert die Clearance von 5-Fluorouracil und erhöht dadurch dessen Toxizität.
• +In Kombination mit Busulfan wurde aufgrund erhöhter Busulfan-Plasmakonzentrationen über eine erhöhte Toxizität berichtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Busulfan und Metronidazol wird daher nicht empfohlen.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Bei gleichzeitiger Gabe von Disulfiram (Antabus) kann es zu psychotischen Reaktionen kommen (siehe unter „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Der Plasma-Lithiumspiegel kann durch Metronidazol erhöht werden. Metronidazol kann den Metabolismus von Carbamazepin und Phenytoin hemmen und dadurch deren Plasmakonzentration erhöhen.
• +Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mycophenolatmofatil
• +Antibiotika (z. B. Metronidazol) können die Magen-Darm-Flora verändern und dadurch die orale Bioverfügbarkeit von Mycophenolsäureprodukten verringern. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Antiinfektiva wird eine engmaschige klinische und labortechnische Überwachung auf Anzeichen einer verminderten immunsuppressiven Wirkung von Mycophenolsäure empfohlen. (Siehe auch „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus
• +Die gleichzeitige Anwendung mit Metronidazol kann die Blutkonzentration von Tacrolimus erhöhen. Der vorgeschlagene Mechanismus ist die Hemmung des Leberstoffwechsels durch CYP 3A4. Der Tacrolimus-Blutspiegel und die Nierenfunktion sollten häufig überwacht und die Dosierung entsprechend angepasst werden, insbesondere nach Beginn oder Absetzen der Metronidazol-Therapie bei Patienten, deren Tracrolimus-Therapie stabil ist (siehe auch „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amiodaron
• +Während der gleichzeitigen Anwendung von Metronidazol und Amiodaron wurde über eine Verlängerung des QT-Intervalls und Torsades de Pointes berichtet, da die Hemmung von CYP4A3 die Plasmakonzentration von Amiodaron erhöhen kann. Es kann sinnvoll sein, das QT-Intervall mit einem EKG zu überwachen, wenn Amiodaron in Kombination mit Metronidazol angewendet wird. Patienten, die ambulant behandelt werden, sollten darauf hingewiesen werden, besonders auf Symptome zu achten, die auf Torsade de Pointes hinweisen könnten, wie Schwindel, Herzklopfen und Synkope (siehe auch „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lithium
• +Der Lithiumspiegel im Plasma kann unter Metronidazol ansteigen.
• +Bei Patienten, die gleichzeitig Lithium und Metronidazol erhielten, wurde über eine Lithiumretention, begleitet von möglichen Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung, berichtet. Daher muss die Lithiumtherapie vor Beginn der Behandlung mit Metronidazol reduziert oder beendet werden. Bei Patienten unter Lithiumtherapie sollten die Lithiumkonzentration im Plasma sowie der Kreatinin- und Elektrolytspiegel während der Verabreichung von Metronidazol überwacht werden (siehe auch „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alkohol (Metaboliten)
• +Aufgrund der Disulfiram (Antabus)-Wirkung von Metronidazol (Flush, Erbrechen, Tachykardie) durch Hemmung der Acetaldehyddehydrogenase mit Anreicherung des toxischen Alkoholmetaboliten Acetaldehyd sollte der Patient angewiesen werden, während der Behandlung mit Metronidazol und am folgenden Tag auf den Konsum alkoholischer Getränke und alkoholhaltiger Arzneimittel zu verzichten (siehe auch
• +„Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Metronidazol, ein CYP4A3-Inhibitor, kann die antagonistische Wirkung auf Vitamin K (Cumarin-Derivate) verstärken, indem es die Plasmakonzentration dieser CYP4A3-Substrate erhöht. Bei Bedarf sollte die Prothrobinzeit gemessen und die gerinnungshemmende Dosierung angepasst werden.
• +Einige Antibiotika können die Wirkung oraler Kontrazeptiva verringern, indem sie deren Plasmakonzentration verringern. In Einzelfällen wurde über eine unzureichende Wirksamkeit von Metronidazol berichtet.
• +Da Metronidazol leicht Gewebe durchdringt, stellt die Plazenta keine Barriere dar. Der Gehalt in der Muttermilch ist hoch (mehr als 50 % der Serumkonzentration).
• +Bei uneingeschränkter Anwendung von Nitroimidazolen durch die Mutter besteht für das ungeborene Kind bzw. Neugeborene das Risiko einer Krebserkrankung oder einer Chromosomenschädigung. Bisher gibt es keine verlässliche Meinung, die auf eine schädliche Wirkung auf den Embryo oder Fötus hinweist.
• -Metronidazol besitzt eine gute Gewebegängigkeit, so dass die Placenta keine Schranke darstellt. Die Sicherheit einer Anwendung von Metronidazol in der Schwangerschaft ist nicht ausreichend belegt.
• -Insbesondere für die Frühschwangerschaft liegen widersprüchliche Berichte vor.
• -Einige Studien haben Hinweise auf eine erhöhte Fehlbildungsrate ergeben. Das Risiko möglicher Spätfolgen, einschliesslich des kanzerogenen Risikos, ist bisher nicht geklärt. Die Anwendung im ersten Trimenon ist kontraindiziert. Im zweiten und dritten Trimenon ist Metronidazol nur anzuwenden, wenn dies klar erforderlich ist.
• -Im Falle einer uneingeschränkten Anwendung von Nitroimidazolen durch die Mutter besteht für das Ungeborene bzw. Neugeborene das Risiko einer Krebsauslösung oder Erbgutschädigung. Gesicherte Hinweise für eine Schädigung des Embryos oder Feten gibt es bislang nicht.
• -Stillzeit
• -Der Gehalt in der Muttermilch ist hoch (mehr als 50 % des Serumwertes). Während der Anwendung von Metronidazole Sintetica darf nicht gestillt werden (bis zu 24 Stunden nach der letzten Einnahme).
• +Die Sicherheit der Anwendung von Metronidazol während der Schwangerschaft wurde nicht ausreichend nachgewiesen. Insbesondere zum Beginn der Schwangerschaft gibt es widersprüchliche Angaben. Einige Studien haben eine höhere Rate an Fehlbildungen festgestellt. Das Risiko möglicher Spätfolgen, einschliesslich einer kanzerogenen Gefahr, ist bislang nicht bekannt.
• +Erstes Trimester
• +Die Anwendung während des ersten Schwangerschaftstrimesters ist kontraindiziert.
• +Zweites und drittes Trimester
• +Im zweiten und dritten Trimester sollte Metronidazol nur bei strenger Indikation eingesetzt werden.
• +Stillen
• +Während der Verabreichung von Metronidazole Sintetica sollte das Stillen unterbrochen werden. Am Ende der Behandlung sollten Sie mindestens 2 bis 3 Tage (entsprechend 5 Halbwertszeiten von Metronidazol) warten, bevor Sie mit dem Stillen wieder beginnen.
• -Da Metronidazol verschiedene Störungen des Nervensystems und der Augen bewirken kann (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»), hat Metronidazole Sintetica einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• +Da Metronidazol Sintetica verschiedene Erkrankungen des Nervensystems und der Augen hervorrufen kann (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“), kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein.
• -Unerwünschte Wirkungen von Metronidazole Sintetica sind in der Regel dosisabhängig.
• -Es wurden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: «sehr häufig» (≥ 1/10), «häufig» (≥ 1/100, < 1/10), «gelegentlich» (≥ 1/1‘000, < 1/100), «selten» (≥ 1/10‘000, < 1/1‘000), «sehr selten» (< 1/10‘000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufigkeit nicht bekannt: hämatologische Störungen wie Leukopenie, Agranulozytose, Neutropenie, Thrombozytopenie, Knochenmarkdepression. In diesen Fällen soll die Therapie abgesetzt werden.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufigkeit nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Angioödem und anaphylaktischer Schock.
• +Unerwünschte Wirkungen von Metronidazol sind im Allgemeinen dosisabhängig.
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Folgende Häufigkeiten wurden verwendet: „sehr häufig“ (≥1/10), „häufig“ (≥1/100, <1/10), „gelegentlich“ (≥1/1000, <1/100), „selten » (≥1/10.000, <1/1000), „sehr selten“ (<1/10.000), „nicht bekannt“ (Häufigkeit kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Sehr selten: Granulozytopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Knochenmarkdepression. In diesen Fällen muss die Behandlung unterbrochen werden.
• +Nicht bekannt: Leukopenie, aplastische Anämie.
• +Störungen des Immunsystems
• +Überempfindlichkeitsreaktionen wurden wie folgt gemeldet:
• +Gelegentlich: Hautausschlag.
• +Selten: Anaphylaxie bis hin zum anaphylaktischen Schock (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Nicht bekannt: Angioödem.
• -Häufigkeit nicht bekannt: psychotische Störungen einschliesslich Verwirrtheit und Halluzinationen, depressive Verstimmung.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.
• -Häufigkeit nicht bekannt: periphere Neuropathien (z. B. Sensibilitätsstörungen), Depression, Schlaflosigkeit, Schwächegefühl, Ataxie, Konvulsionen, aseptische Meningitis.
• -Patienten sollten auf die mögliche Gefahr von schwerwiegenden zentralnervösen Nebenwirkungen aufmerksam gemacht werden und sie sollten angewiesen werden, die Therapie abzubrechen und den Arzt aufzusuchen.
• -Enzephalopathie (z. B. Verwirrtheit, Fieber, Kopfschmerzen, Halluzinationen, Lähmungen, Lichtempfindlichkeit, Nackensteifigkeit) und subakutes Kleinhirnsyndrom (z. B. Ataxie, Dysarthrie, Gangschwäche, Tremor, Nystagmus), die nach Abbruch der Therapie reversibel sein können.
• +Sehr selten: psychiatrische Störungen einschliesslich Verwirrtheit und Halluzinationen
• +Nicht bekannt: Depression.
• +Störungen des Nervensystems
• +Sehr selten: Enzephalopathie, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Schwindel , Seh- und Bewegungsstörungen, Ataxie, Dysarthrie, Krämpfe.
• +Nicht bekannt: Schläfrigkeit oder Schlaflosigkeit, Myoklonus, Krämpfe, periphere Neuropathien wie Parästhesien, Schmerzen, Gefühl von zu Berge stehendem Haar, Kribbeln in den Extremitäten , aseptische Meningitis (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Häufigkeit nicht bekannt: vorübergehende Sehstörungen wie Diplopie, Myopie, verschwommenes Sehen, verringerte Sehschärfe, veränderte Farbwahrnehmung, Optikusneuropathie/Neuritis.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Einzelfälle: Hörverlust/-veränderung (auch neurosensibel), Tinnitus.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Geschmacksstörungen, Anorexie.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Oberbauchschmerzen, orale Schleimhautentzündung, pseudomembranöse Kolitis. Beim Auftreten andauernder Durchfälle ist das Präparat sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie (Vancomycin) einzuleiten. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind in diesem Fall kontraindiziert.
• -Pankreatitis (reversibel), Verfärbung der Zunge, pelzige Zunge (aufgrund eines Pilzbefalls).
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufigkeit nicht bekannt: erhöhte Leberenzymwerte (AST, ALT, alkalische Phosphatase) und cholestatische Hepatitis oder eine Mischform aus cholestatischer und zytolytischer Hepatitis sowie hepatozelluläre Schäden, bisweilen in Verbindung mit einem Ikterus.
• -Fälle von Leberinsuffizienz, die eine Lebertransplantation erforderlich machten, wurden bei Patienten beobachtet, die mit Metronidazol in Kombination mit anderen Antibiotika behandelt wurden.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Pruritus.
• -Häufigkeit nicht bekannt: vorübergehender Hautausschlag, Flush, Urtikaria und pustulöser Ausschlag, fixes Arzneimittelexanthem, akute generalisierte exanthematische Pustulose, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.
• +Sehr selten: Diplopie, Myopie
• +Nicht bekannt: Augenkrise, Optikusneuropathie/Neuritis.
• +Gastrointestinale Störungen
• +Selten: Pseudomembranöse Kolitis (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). In seltenen Fällen wurde über eine reversible Pankreatitis berichtet.
• +Nicht bekannt: Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Glossitis, Stomatitis, Aufstossen mit bitterem Geschmack, Oberbauchschmerzen, Geschmacksstörungen (metallischer Geschmack), bedeckte Zunge, Anorexie, Dysphagie.
• +Hepatobiliäre Störungen
• +Sehr selten: abnormale Leberfunktion und abnormale Leberfunktionstests.
• +Nicht bekannt: Hepatitis, Gelbsucht.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Sehr selten: toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Pruritus, Urtikaria (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Nicht bekannt: Erythema multiforme, Flush.
• +Erkrankungen der Skelettmuskulatur, des Bindegewebes und der Knochen
• +Sehr selten: Arthralgie, Myalgie.
• -Selten: Dysurie, Cystitis, Harninkontinenz.
• -Eine mögliche Dunkelfärbung des Urins wird durch einen Metronidazol-Metaboliten verursacht.
• +Häufig: Dysurie, Zystitis, Harninkontinenz und Candida-Superinfektion im Genitalbereich.
• +Gelegentlich: dunkle Farbe, verursacht durch einen Metaboliten von Metronidazol.
• -Reizung der Kapillaren (bis hin zur Thrombophlebitis).
• +Nicht bekannt: Reizung der Kapillaren (bis hin zur Thrombophlebitis), Schwäche, Fieber.
• -Nach Einmaldosen von bis zu 15 g Metronidazol wurden Übelkeit, Erbrechen, Hyperreflexie, Ataxie, Tachykardie, Atemnot und Desorientierung beobachtet. Todesfälle sind nicht beschrieben.
• +Die Hauptsymptome einer Überdosierung sind Störungen des zentralen Nervensystems, einschliesslich peripherer Neuropathien, Myalgie und Parästhesien. Die Symptome sind nach Unterbrechung der Metronidazol-Gabe reversibel.
• +Nach Überdosierungen mit Einzeldosen von bis zu 15 g Metronidazol wurden folgende Symptome beschrieben: Übelkeit, Erbrechen, Hyperreflexie, Ataxie, Tachykardie, Atemnot und Orientierungslosigkeit. Todesfälle wurden nicht beschrieben.
• -Es gibt kein spezifisches Antidot für Metronidazol. Bei akuter Überdosierung ist eine symptomatische Behandlung (Magenspülung, Aktivkohle, Hämodialyse) einzuleiten.
• +Für Metronidazol gibt es kein spezifisches Gegenmittel. Im Falle einer akuten Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung (Hämodialyse) durchgeführt werden. Bei einer chronischen Metronidazol-Intoxikation kann die Rückbildung der Störungen 2 bis 6 Monate dauern.
• -Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
• -Metronidazol, ein synthetisches Nitroimidazolderivat, ist aktiv gegen die meisten obligat anaeroben Bakterien und gegen Protozoen. Seine antibakterielle und antiparasitäre Wirkung entfaltet Metronidazol durch eine Synthesehemmung der Nukleinsäuren in empfindlichen Bakterien und Protozoen. Der bakterizide Effekt erstreckt sich auf folgende Bakterien und parasitäre Protozoen:
• -Empfindliche Keime: Bacteroides-Arten (inkl. B. fragilis), Fusobakterien, Peptokokken, Peptostreptokokken, Veillonella spp. sowie Clostridien und Eubakterien, Campylobacter fetus, Gardnerella vaginalis. Die MHK für empfindliche anaerobe Bakterien liegen zwischen 0,1 und 8 µg/ml.
• -Mässig empfindliche Keime: Actinomyceten, Propionibacterium (MHK 8–16 µg/ml).
• -Nicht empfindliche Keime: Aerobe und fakultativ anaerobe Erreger (MHK > 16 µg/ml).
• -Empfindliche Parasiten: Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis (MHK < 3 µg/ml); Giardia intestinalis (MHK 0,8–32 µg/ml); Balantidium coli.
• -Resistenzen: Innerhalb der Nitroimidazol-Gruppe herrscht komplette Kreuzresistenz. Selten sind resistente Stämme von Trichomonas vaginalis sowie – im Zusammenhang mit einer Langzeittherapie – resistente Stämme von Bact. fragilis und anderen anaeroben Bakterien aufgetreten.
• +Imidazol-Antiinfektivum
• +Wirkungsmechanismus
• +Metronidazol selbst ist nicht wirksam. Es handelt sich um eine stabile Komponente, die in der Lage ist, in Mikroorganismen einzudringen. Unter anaeroben Bedingungen werden auf die DNA wirkende Nitrosoradikale durch mikrobielles Pyruvat-Ferredoxin-Redox mit Oxidation von Ferredoxin und Flavodoxin gebildet. Diese Nitrosoradikale bilden Bindungen mit den Basenpaaren der DNA, was zum Bruch der DNA-Ketten und zum Tod der Zelle führt.
• +Pharmakodynamik
• +Metronidazol, ein synthetisches Nitroimidazol-Derivat, wirkt gegen die meisten streng anaeroben Bakterien und gegen Protozoen. Die bakterizide Wirkung umfasst folgende Bakterien und parasitäre Protozoen:
• +Empfindliche Keime: Bakteroides. fragilis, Fusobacterium spp., Peptoniphilus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp., Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Trichomonas vaginalis. Die MHK für empfindliche anaerobe Bakterien liegt zwischen 0,1 und 8 µg/ml.
• +Gelegentlich empfindliche Keime: Actinomyces, Propionibacterium (MHK 8–16 µg/ml).
• +Resistente Keime: Aerobe und fakultativ anaerobe Keime (MHK >16 µg/ml).
• +Empfindliche Parasiten: Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis (MHK < 3 µg/ml), Giardia lablia (MHK 0,8–32 µg/ml), Balantidium coli.
• +PK/PD-Verhältnis
• +Die Wirksamkeit von Metronidazol hängt im Wesentlichen vom Quotienten aus der maximalen Serumkonzentration (cmax) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) ab, die für den betreffenden Mikroorganismus relevant ist.
• +Haltepunkte
• +Zur Prüfung von Metronidazol werden übliche Verdünnungsreihen verwendet. Um empfindliche von resistenten Mikroorganismen zu unterscheiden, wurden folgende minimale Hemmkonzentrationen festgelegt:
• +Grampositive Anaerobier (S: ≤ 4 mg/l R > 4 mg/l)
• +Gramnegative Anaerobier (S: ≤ 4 mg/l R > 4 mg/l)
• +Helicobacter pylori (S: ≤ 8 mg/l R > 8 mg/l)
• +Widerstände
• +Innerhalb der Gruppe der Nitroimidazole besteht eine vollständige Kreuzresistenz. Resistente Stämme von Trichomonas vaginalis sowie – dies im Zusammenhang mit einer Langzeitbehandlung – resistente Stämme von Bact. fragilis und andere anaerobe Bakterien traten selten auf. Die Prävalenz erworbener Resistenzen bei bestimmten einzelnen Bevölkerungsgruppen kann je nach Region und Zeit variieren. Daher müssen insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen lokal spezifische Informationen zu Resistenzen verfügbar sein. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Verschlechterung der Behandlung ist eine mikrobiologische Diagnostik einschliesslich der Bestimmung der Mikroorganismenarten und ihrer Empfindlichkeit gegenüber Metronidazol unerlässlich.
• -Es liegen keine Daten vor.
• +Keine Daten verfügbar.
• -Die Bioverfügbarkeit von Metronidazol nach intravenöser Infusion beläuft sich auf 100 %. Die Plasmakonzentration verhält sich proportional zur verabreichten Dosis.
• -Nach i.v.-Infusion von 500 mg Metronidazol innert 20 Minuten liegt die mittlere Serumkonzentration bei 18 µg/ml. Bei i.v. Applikation von 500 mg Metronidazol alle 8 Stunden wird ein mittlerer Serumspiegel von 14 µg/ml erreicht, gemessene Minimalspiegel liegen über der minimalen Hemm- bzw. Abtötungskonzentration für empfindliche Keime.
• +Die Bioverfügbarkeit von Metronidazol nach intravenöser Infusion beträgt 100 %. Die Plasmakonzentrationen sind proportional zu den verabreichten Dosen.
• +Bei iv-Gabe von 500 mg Metronidazol über 20 Minuten wurde eine mittlere Serumkonzentration von etwa 18 µg/ml ermittelt. Bei Gabe von 500 mg Metronidazol iv alle 8 Stunden wird eine mittlere Serumkonzentration von 14 µg/ml erreicht. Die minimalen Serumspiegel liegen über der minimalen Hemmkonzentration für empfindliche Organismen.
• -Die Plasmaproteinbindung ist gering (unter 20 %), das Distributionsvolumen beträgt 0,8 l/kg. Metronidazol diffundiert rasch in fast alle Gewebe und findet sich vor allem in Lungen, Nieren, Leber, Haut, Galle, Zerebrospinalflüssigkeit, Speichel, Samenflüssigkeit und Vaginalsekret.
• -Metronidazol passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über. Die fetalen Serum- und Gewebespiegel können dem maternalen Serumspiegel entsprechen.
• +Die Plasmaproteinbindung ist gering (weniger als 20 %), das Verteilungsvolumen beträgt 0,64–0,71 l/kg bei Neugeborenen und 0,51–1,1 l/lg bei Erwachsenen. Metronidazol diffundiert schnell in fast alle Gewebe und Körperflüssigkeiten und kommt hauptsächlich in der Lunge, den Nieren, der Leber, der Haut, den Knochen, der Galle, dem Gehirnabszess, der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit, dem Speichel, der Samenflüssigkeit und den Vaginalsekreten in Konzentrationen vor, die denen von Serum entsprechen.
• +Metronidazol passiert die Plazentawand und gelangt in die Muttermilch. Die Serum- und Gewebespiegel des Fötus können den Serumspiegeln der Mutter entsprechen. Die Proteinbindung beträgt weniger als 20 %.
• -Metronidazol wird in der Leber durch Glucurokonjugation verstoffwechselt.
• -Die Halbwertszeit im Plasma beträgt 6–8 Stunden. 30-60 % einer oralen oder i.v.-Dosis werden in der Leber metabolisiert; der Hauptmetabolit besitzt ebenfalls eine gewisse Wirkung gegen Bakterien und Protozoen. Der Hauptmetabolit im Serum ist der hydroxylierte Metabolit, der noch etwa 30 % der chemotherapeutischen (antiparasitären bzw. antibakteriellen) Aktivität von Metronidazol besitzt. Der Hauptmetabolit im Urin ist der saure Metabolit, der keine antimikrobielle Aktivität mehr aufweist.
• +Metronidazol wird in der Leber durch Glucuronidierung metabolisiert.
• +Die Plasmahalbwertszeit beträgt 6–10 Stunden. 30–60 % einer intravenösen Dosis werden in der Leber metabolisiert; Der Hauptmetabolit im Serum ist der hydroxylierte Metabolit, der immer noch etwa 30 % der chemotherapeutischen (antiparasitären bzw. antibakteriellen) Aktivität von Metronidazol aufweist. Der Hauptmetabolit im Urin ist der Säuremetabolit, der keine antimikrobielle Aktivität mehr aufweist.
• -Die Ausscheidung erfolgt zur Hauptsache über die Niere (bis 80 % innert 48 Stunden), vor allem als Metaboliten. Sehr geringe Mengen (6–15 %) liegen auch in den Fäzes vor. Die Eliminationshalbwertszeit von Metronidazol beträgt ca. 8 Stunden, die der hydroxylierten Metaboliten fällt etwas länger aus.
• +Der Grossteil (60–80 % innerhalb von 48 Stunden) von Metronidazol wird hauptsächlich renal in Form von Metaboliten ausgeschieden. Auch im Kot sind geringe Mengen (6–15 %) vorhanden. Die Eliminationshalbwertszeit von Metronidazol beträgt etwa 8 Stunden, die der hydroxylierten Metaboliten ist etwas länger.
• +Kinetik in spezifischen klinischen Situationen
• -Niereninsuffizienz: Die Plasmahalbwertszeit bleibt unverändert. Unter Hämodialyse ist sie auf 2½ Stunden verkürzt. Mit zunehmendem Alter sinkt die renale Ausscheidung. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min ohne Hämodialyse kommt es zu einer Akkumulation von Metronidazol-Metaboliten. Diese können mittels Hämodialyse schnell supprimiert werden.
• -Leberinsuffizienz: Die Plasmahalbwertszeit kann verlängert sein. Eine schwere Leberinsuffizienz führt zu einer verzögerten Clearance aus dem Plasma.
• -Dialyse: Metronidazol und seine Metaboliten sind leicht dialysierbar. Eine Peritonealdialyse hat keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Metronidazol.
• -Neugeborene: Bei Neugeborenen sind die Halbwertszeiten verlängert.
• +Niereninsuffizienz: Die Plasmahalbwertszeit von 6–8 Stunden bleibt bei Niereninsuffizienz unverändert. Bei leichter Niereninsuffizienz ist die Elimination nur geringfügig verlängert. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min ohne Hämodialyse kommt es zu einer Akkumulation von Metronidazol-Metaboliten. Diese können mittels Hämodialyse schnell entfernt werden.
• +Leberfunktionsstörung: Die Plasmahalbwertszeit von 6–8 Stunden kann bei Leberfunktionsstörung verlängert sein. Bei Hämodialysepatienten verkürzt sich die Dauer auf 2 ½ Stunden. Eine schwere Leberfunktionsstörung führt zu einer Verzögerung der Plasmaclearance.
• +Dialyse: Metronidazol und seine Metaboliten sind leicht dialysierbar. Die Peritonealdialyse hat keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Metronidazol.
• +Geriatrie: Bei älteren Patienten ist die renale Elimination verzögert.
• +Neugeborene: Bei Neugeborenen ist die Halbwertszeit verlängert.
• -Mutagenität
• -In In-vitro-Tests an Bakterien hat Metronidazol mutagene Effekte gezeigt.
• -Im Hinblick auf genotoxische Effekte liegen widersprüchliche Ergebnisse aus In-vitro-Studien an Säugetierzellen und In- vivo-Studien bei Nagern sowie Menschen vor.
• -Kanzerogenität
• -Metronidazol wies eine karzinogene Wirkung bei Mäusen und Ratten auf. Ähnliche Studien bei Hamstern jedoch zeigten negative Resultate.
• -Die Begrenzung der Behandlungsdauer ist äusserst wichtig, da es nicht ausgeschlossen ist, dass die Behandlung die menschlichen Keimzellen schädigen kann. Darüber hinaus wurde in experimentellen Tierstudien ein Anstieg verschiedener Tumorerkrankungen beobachtet.
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +Bei Hunden äusserten sich toxische Wirkungen bei wiederholter Gabe in Form von Nystagmus, Ataxie und Zittern. Nach mehr als einjähriger Untersuchung an Affen wurde ein dosisabhängiger Anstieg der hepatozellulären Degeneration nachgewiesen.
• +Karzinogenität
• +Metronidazol hat sich bei Mäusen und Ratten als krebserregend erwiesen. Ähnliche Studien an Hamstern zeigten jedoch negative Ergebnisse, und grosse epidemiologische Studien am Menschen lieferten keine Hinweise auf ein hohes krebserzeugendes Risiko.
• +Darüber hinaus zeigte Metronidazol in In-vitro-Tests an Bakterien eine mutagene Wirkung. Allerdings haben In-vitro-Studien an Säugetierzellen sowie In-vivo-Studien an Nagetieren und Menschen keine ausreichenden Beweise für den Schluss geliefert, dass Metronidazol eine mutagene Wirkung hat.
• -Tierversuche haben bei Ratten bis zu Dosen von 200 mg/kg Körpergewicht und bei Kaninchen bis zu 150 mg/kg Körpergewicht pro Tag keine teratogenen Effekte oder andere embryotoxischen Wirkungen ergeben.
• -Ab 350 mg/kg wurden nach wiederholter Verabreichung an Ratten und Mäuse unerwünschte Wirkungen auf die männlichen Geschlechtsorgane festgestellt.
• +Tierversuche an Ratten mit Dosen bis zu 200 mg/kg Körpergewicht und an Kaninchen mit Dosen bis zu 150 mg/kg Körpergewicht pro Tag haben keine teratogenen oder anderen embryotoxischen Wirkungen gezeigt.
• -Gleichzeitig verordnete Antibiotika müssen getrennt verabreicht werden.
• +Kombinierte Therapie
• +Metronidazol Sintetica kann allein oder gleichzeitig (aber nicht gemischt) mit anderen bakteriologisch geeigneten, parenteral verabreichten Chemotherapeutika verabreicht werden.
• -Metronidazol beeinflusst SGOT- und SGPT-Bestimmungen, welche auf einer UV-Absorptionsabnahme aufgrund der Oxidation von NADH zu NAD beruhen. Es resultieren zu tiefe SGOT- und SGPT-Werte.
• +Metronidazol stört die spektrophotometrische enzymatische Bestimmung von AST, ALT, LDH, Triglyceriden und Hexokinase-Glukose, was zu verringerten Werten (einschliesslich Nullwerten) führt.
• +Metronidazol zeigt eine starke Absorption in dem Wellenlängenbereich, in dem NADH bestimmt wird. Infolgedessen können erhöhte Leberenzymkonzentrationen maskiert werden, wenn kontinuierliche Flussverfahren verwendet werden, die auf der Bestimmung des NADH-Abfalls am Endpunkt basieren. Es wurde über ungewöhnlich niedrige Leberenzymwerte, einschliesslich Nullwerten, berichtet.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Angebrochene Verpackungen dürfen nicht aufbewahrt werden. Restmengen müssen verworfen werden.
• +Das Arzneimittel sollte nicht über das Datum hinaus verwendet werden, das hinter dem Wort „EXP“ auf dem Behältnis angegeben ist.
• +Haltbarkeit nach dem Öffnen
• +Bewahren Sie geöffnete Behälter nicht auf und werfen Sie unbenutztes Produkt weg.
• -Bis zur Anwendung bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der Originalverpackung, vor Licht geschützt aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Bis zur Verwendung lichtgeschützt in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern. Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nur klare Lösungen und unbeschädigte Verpackungen verwenden.
• +Geöffnete Behälter sollten nicht aufbewahrt werden; restliche Lösung entsorgen.
• -Polypropylenbeutel 10 × 100 ml [B]
• +PP-Beutel 1, 10 × 100 ml [B]
• -September 2019.
• +Mai 2023