• -- mit Metformin nur bei Patienten angewendet werden, die trotz einer Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt sind.
• -- mit einem Sulfonylharnstoff nur bei Patienten angewendet werden, die eine Metformin-Unverträglichkeit aufweisen oder bei denen Metformin kontraindiziert ist, und die trotz einer Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen eines Sulfonylharnstoffes unzureichend eingestellt sind.
• +·mit Metformin nur bei Patienten angewendet werden, die trotz einer Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt sind.
• +·mit einem Sulfonylharnstoff nur bei Patienten angewendet werden, die eine Metformin-Unverträglichkeit aufweisen oder bei denen Metformin kontraindiziert ist, und die trotz einer Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen eines Sulfonylharnstoffes unzureichend eingestellt sind.
• -Drei bis sechs Monate nach Beginn einer Pioglitazon-Behandlung sollten Patienten nochmals untersucht werden um zu beurteilen, ob diese angemessen auf die Therapie ansprechen (z.B. Senkung des HbA1c). Bei Patienten, die nicht adäquat auf die Therapie ansprechen, sollte Pioglitazon abgesetzt werden. Im Hinblick auf die potentiellen Risiken bei verlängerter Therapie sollten die verschreibenden Ärzte bei den nachfolgenden Routine-Untersuchungen bestätigen, dass der Nutzen von Pioglitazon weiterhin fortbesteht (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -Die Behandlungsdauer soll auf maximal zwei Jahre eingeschränkt werden, es sei denn, eine Reevaluation nach dieser Zeit ergibt, dass eine längere Dauer überwiegenden Nutzen im Verhältnis zum Blasenkrebsrisiko aufweist.
• +Drei bis sechs Monate nach Beginn einer Pioglitazon-Behandlung sollten Patienten nochmals untersucht werden um zu beurteilen, ob diese angemessen auf die Therapie ansprechen (z.B. Senkung des HbA1c). Bei Patienten, die nicht adäquat auf die Therapie ansprechen, sollte Pioglitazon abgesetzt werden. Im Hinblick auf die potentiellen Risiken bei verlängerter Therapie sollten die verschreibenden Ärzte bei den nachfolgenden Routine-Untersuchungen bestätigen, dass der Nutzen von Pioglitazon weiterhin fortbesteht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Behandlungsdauer soll auf maximal zwei Jahre eingeschränkt werden, es sei denn, eine Re-Evaluation nach dieser Zeit ergibt, dass eine längere Dauer überwiegenden Nutzen im Verhältnis zum Blasenkrebsrisiko aufweist.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 4 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Dialysepatienten liegen keine Angaben vor.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >4 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Dialysepatienten liegen keine Angaben vor.
• -Aufgrund des veränderten pharmakokinetischen Profils soll Pioglitazon bei Patienten mit mittlerer und schwerer Leberinsuffizienz nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen").
• +Aufgrund des veränderten pharmakokinetischen Profils soll Pioglitazon bei Patienten mit mittlerer und schwerer Leberinsuffizienz nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn Pioglitazon bei älteren Patienten angewendet wird, sollten Ärzte mit der niedrigsten zur Verfügung stehenden Dosierung beginnen und diese schrittweise erhöhen, insbesondere bei der Kombination mit Insulin (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, unter „Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz“).
• -Kinder und Jungendliche:
• +Wenn Pioglitazon bei älteren Patienten angewendet wird, sollten Ärzte mit der niedrigsten zur Verfügung stehenden Dosierung beginnen und diese schrittweise erhöhen, insbesondere bei der Kombination mit Insulin (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», unter «Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz»).
• +Kinder und Jugendliche:
• -·Bestehendem Blasenkrebs oder Blasenkrebs in der Vergangenheit
• -·Ungeklärter Hämaturie
• +·Bestehendem Blasenkrebs oder Blasenkrebs in der Vergangenheit.
• +·Ungeklärter Hämaturie.
• -Da nichtsteroidale Antirheumatika und Pioglitazon mit einer Flüssigkeitsretention assoziiert sind, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko, Ödeme, Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz zu entwickeln, erhöhen.
• +Da nicht-steroidale Antirheumatika und Pioglitazon mit einer Flüssigkeitsretention assoziiert sind, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko, Ödeme, Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz zu entwickeln, erhöhen.
• -Fälle von Blasenkarzinomen wurden in einer Meta-Analyse von kontrollierten klinischen Studien unter Pioglitazon häufiger berichtet (19 Fälle bei 12506 Patienten, 0,15%) als in den Kontrollgruppen (7 Fälle von 10212 Patienten, 0,07%) HR=2,64 (95% KI 1,11-6,31, p=0,029). Nach Ausschluss von Patienten, die der Studienmedikation zum Zeitpunkt der Blasenkarzinom-Diagnose weniger als 1 Jahr exponiert waren, gab es 7 Fälle (0,06%) unter Pioglitazon und 2 Fälle (0,02%) in den Kontrollgruppen. Zur Verfügung stehende epidemiologische Daten deuten ebenfalls auf ein leicht erhöhtes Risiko von Blasenkarzinomen bei Diabetes-Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, hin. Dies trifft insbesondere für Patienten, die über den längsten Zeitraum und mit der höchsten kumulativen Dosierung behandelt wurden, zu. Ein mögliches Risiko nach einer kurzzeitigen Behandlung kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Bei der Indikationsstellung ist zu berücksichtigen, dass Pioglitazon mit einem gering erhöhten Risiko von Blasenkrebs in Verbindung gebracht wird. Fälle von Blasenkarzinomen wurden in einer Meta-Analyse von kontrollierten klinischen Studien unter Pioglitazon häufiger berichtet (19 Fälle bei 12506 Patienten, 0,15%) als in den Kontrollgruppen (7 Fälle von 10212 Patienten, 0,07%) HR=2,64 (95% KI 1,11-6,31, p=0,029). Nach Ausschluss von Patienten, die der Studienmedikation zum Zeitpunkt der Blasenkarzinom-Diagnose weniger als 1 Jahr exponiert waren, gab es 7 Fälle (0,06%) unter Pioglitazon und 2 Fälle (0,02%) in den Kontrollgruppen.
• +Epidemiologische Studien deuten ebenfalls auf ein erhöhtes Risiko für Blasenkrebs bei Diabetes-Patienten hin, wobei nicht alle Studien ein signifikant erhöhtes Risiko identifiziert haben. Eine Assoziation zwischen der kumulierten Expositionsdauer und erhöhtem Blasenkrebsrisiko wurde in einigen Studien nicht belegt, in anderen schon. Die inkonsistenten Ergebnisse und die inhärenten Beschränkungen in einigen dieser Studien schliessen eine endgültige Bewertung der Beobachtungsdaten aus.
• -Die Leberenzyme sollten bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Pioglitazon überprüft werden. Bei Patienten mit erhöhten Ausgangswerten (ALT >2,5 x höher als der obere Normalwert) oder mit klinischen Anzeichen von aktiven Leberfunktionsstörungen sollte die Therapie mit Pioglitazon nicht durchgeführt werden.
• +Die Leberenzyme sollten bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Pioglitazon überprüft werden. Bei Patienten mit erhöhten Ausgangswerten (ALT >2,5× höher als der obere Normalwert) oder mit klinischen Anzeichen von aktiven Leberfunktionsstörungen sollte die Therapie mit Pioglitazon nicht durchgeführt werden.
• -In kontrollierten Studien betrug die mittlere Gewichtszunahme innerhalb eines Jahres unter Pioglitazon als Monotherapie 2 - 3 kg. Dies ist vergleichbar mit der Gewichtszunahme, die in der Vergleichsgruppe unter Sulfonylharnstoff beobachtet wurde. In Kombinationsstudien führte die Gabe von Pioglitazon zusätzlich zu Metformin zu einer mittleren Gewichtszunahme von 1,5 kg und von Pioglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zu einer Gewichtszunahme von 2,8 kg innerhalb eines Jahres. In Vergleichsgruppen, in denen Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegeben wurde, betrug die mittlere Gewichtszunahme 1,3 kg. Bei Gabe von Metformin zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zeigte sich eine Gewichtsreduktion um 1,0 kg.
• +In kontrollierten Studien betrug die mittlere Gewichtszunahme innerhalb eines Jahres unter Pioglitazon als Monotherapie 2-3 kg. Dies ist vergleichbar mit der Gewichtszunahme, die in der Vergleichsgruppe unter Sulfonylharnstoff beobachtet wurde. In Kombinationsstudien führte die Gabe von Pioglitazon zusätzlich zu Metformin zu einer mittleren Gewichtszunahme von 1,5 kg und von Pioglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zu einer Gewichtszunahme von 2,8 kg innerhalb eines Jahres. In Vergleichsgruppen, in denen Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegeben wurde, betrug die mittlere Gewichtszunahme 1,3 kg. Bei Gabe von Metformin zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zeigte sich eine Gewichtsreduktion um 1,0 kg.
• -Als Folge einer Hämodilution trat unter der Therapie mit Pioglitazon eine geringfügige Reduktion der mittleren Hämoglobinwerte (relative Reduktion um 4%) und des Hämatokrits (relative Reduktion um 4,1%) auf. Ähnliche Veränderungen wurden unter Metformin (relative Reduktion des Hämoglobins um 3 – 4% und des Hämatokrits um 3,6 – 4,1%) und zu einem geringeren Ausmass auch unter Sulfonylharnstoffen (relative Reduktion des Hämoglobins um 1 – 2% und des Hämatokrits um 1 – 3,2%) bei Patienten in kontrollierten Studien mit Pioglitazon beobachtet.
• +Als Folge einer Hämodilution trat unter der Therapie mit Pioglitazon eine geringfügige Reduktion der mittleren Hämoglobinwerte (relative Reduktion um 4%) und des Hämatokrits (relative Reduktion um 4,1%) auf. Ähnliche Veränderungen wurden unter Metformin (relative Reduktion des Hämoglobins um 3–4% und des Hämatokrits um 3,6–4,1%) und zu einem geringeren Ausmass auch unter Sulfonylharnstoffen (relative Reduktion des Hämoglobins um 1–2% und des Hämatokrits um 1–3,2%) bei Patienten in kontrollierten Studien mit Pioglitazon beobachtet.
• -Weiteres
• -Durch die verbesserte Insulinwirkung kann die Behandlung mit Pioglitazon bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom zum Wiedereinsetzen der Ovulation führen. Bei diesen Patientinnen besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft. Die Patientinnen sind entsprechend zu informieren. Falls eine Patientin eine Schwangerschaft wünscht oder diese eintritt, ist die Behandlung abzusetzen (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit").
• +Ovulation
• +Durch die verbesserte Insulinwirkung kann die Behandlung mit Pioglitazon bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom zum Wiedereinsetzen der Ovulation führen. Bei diesen Patientinnen besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft. Die Patientinnen sind entsprechend zu informieren. Falls eine Patientin eine Schwangerschaft wünscht oder diese eintritt, ist die Behandlung abzusetzen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Da nichtsteroidale Antirheumatika und Pioglitazon mit einer Flüssigkeitsretention assoziiert sind, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko erhöhen, Ödeme und Herzinsuffizienz zu erleiden.
• +Da nicht-steroidale Antirheumatika und Pioglitazon mit einer Flüssigkeitsretention assoziiert sind, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko erhöhen, Ödeme und Herzinsuffizienz zu erleiden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Foeten gezeigt (verzögertes Wachstum), aber es existieren keine kontrollierten Humanstudien. Das verzögerte Wachstum des Föten ist darauf zurückzuführen, dass Pioglitazon die Hyperinsulinämie der Mutter verringerte und die in der Schwangerschaft erhöhte Insulinresistenz erniedrigte, wodurch sich die Verfügbarkeit der metabolischen Substrate für das fötale Wachstum verringerte. Die Bedeutung dieses Wirkmechanismus für Frauen mit nicht-insulinpflichtigem Diabetes mellitus ist noch unklar. Pioglitazon soll in der Schwangerschaft nicht eingenommen werden (siehe "Kontraindikationen").
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• +Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Foeten gezeigt (verzögertes Wachstum), aber es existieren keine kontrollierten Humanstudien. Das verzögerte Wachstum des Föten ist darauf zurückzuführen, dass Pioglitazon die Hyperinsulinämie der Mutter verringerte und die in der Schwangerschaft erhöhte Insulinresistenz erniedrigte, wodurch sich die Verfügbarkeit der metabolischen Substrate für das fötale Wachstum verringerte. Die Bedeutung dieses Wirkmechanismus für Frauen mit nicht-insulinpflichtigem Diabetes mellitus ist noch unklar. Pioglitazon soll in der Schwangerschaft nicht eingenommen werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Durch die mögliche Verstärkung hypoglykämischer Wirkungen von Sulfonylharnstoffen und Insulin bei einer Kombinationstherapie mit Actos kann die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu lenken oder eine Maschine zu bedienen, beeinträchtigt werden.
• +Durch die mögliche Verstärkung der hypoglykämischen Wirkung von Sulfonylharnstoffen und Insulin bei einer Kombinationstherapie mit Actos kann die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu lenken oder eine Maschine zu bedienen, beeinträchtigt werden.
• -Bei Verabreichung von Actos als Monotherapie oder in Kombination mit Sulfonylharnstoffen, Metformin oder Insulin wurden unerwünschte Ereignisse in 50 – 70% der Patienten festgestellt. Diese waren meist leichter Natur. Im Vordergrund standen Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Arthralgien, periphere Ödeme und Gewichtszunahme.
• +Bei Verabreichung von Actos als Monotherapie oder in Kombination mit Sulfonylharnstoffen, Metformin oder Insulin wurden unerwünschte Ereignisse in 50–70% der Patienten festgestellt. Diese waren meist leichter Natur. Im Vordergrund standen Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Arthralgien, periphere Ödeme und Gewichtszunahme.
• -Infektionen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Neoplasmen
• -Gelegentlich: Blasenkrebs
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Gelegentlich: Blasenkrebs.
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augen
• +Augenerkrankungen
• -Herz, Gefässe
• -Häufig: Ödeme, periphere Ödeme.
• +Herzerkrankungen
• -Gastrointestinale Störungen
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Ödeme, periphere Ödeme.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Leber und Galle
• -Sehr selten: Erhöhung der Transaminasen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Muskelskelettsystem
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Sehr selten: Erhöhung der Transaminasen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Atemwege
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Über das Auftreten von Makulaödem wurde berichtet. Die Häufigkeit von Makulaödem lässt sich aufgrund der vorhandenen Daten jedoch nicht bestimmen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Bei retrospektiven Analysen von klinischen Studien wurde ein erhöhtes Frakturrisiko bei Frauen festgestellt (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Über das Auftreten von Makulaödem wurde berichtet. Die Häufigkeit von Makulaödem lässt sich aufgrund der vorhandenen Daten jedoch nicht bestimmen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei retrospektiven Analysen von klinischen Studien wurde ein erhöhtes Frakturrisiko bei Frauen festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Pioglitazon gehört zur Gruppe der Thiazolidindione und scheint über eine Aktivierung spezifischer Kernrezeptoren (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor g, PPARg) zu wirken, was zu einer erhöhten Insulinsensitivität von Leber-, Fett- und Skelettmuskelzellen führt. Es konnte gezeigt werden, dass Pioglitazon die Fähigkeit von Insulin zur Unterdrückung der Glucoseproduktion der Leber und zur Erhöhung des peripheren Glucoseverbrauchs im Fall einer Insulinresistenz wiederherstellt.
• -Die nüchterne und postprandiale Blutzuckerkontrolle von Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2 wird verbessert. Diese verbesserte Blutzuckerkontrolle geht mit einer Senkung der nüchternen und postprandialen Plasmainsulinkonzentrationen einher.
• +Pioglitazon gehört zur Gruppe der Thiazolidindione und scheint über eine Aktivierung spezifischer Kernrezeptoren (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor γ, PPARγ) zu wirken, was zu einer erhöhten Insulinsensitivität von Leber-, Fett- und Skelettmuskelzellen führt. Es konnte gezeigt werden, dass Pioglitazon die Fähigkeit von Insulin zur Unterdrückung der Glukoseproduktion der Leber und zur Erhöhung des peripheren Glukoseverbrauchs im Fall einer Insulinresistenz wiederherstellt.
• +Die nüchterne und post-prandiale Blutzuckerkontrolle von Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2 wird verbessert. Diese verbesserte Blutzuckerkontrolle geht mit einer Senkung der nüchternen und post-prandialen Plasmainsulinkonzentrationen einher.
• -Pioglitazon senkt die Gesamttriglyzeride und die freien Fettsäuren und erhöht die HDL-Cholesterinspiegel. LDL-Cholesterinspiegel bleiben unverändert.
• +Pioglitazon senkt die Gesamt-Triglyzeride und die freien Fettsäuren und erhöht die HDL-Cholesterinspiegel. LDL-Cholesterinspiegel bleiben unverändert.
• -Nach oraler Verabreichung wird Pioglitazon schnell absorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Proportionale Anstiege der Plasmakonzentration wurden für Dosierungen im Bereich von 2 - 60 mg beobachtet. Der Steady-State wird 4 - 7 Tage nach Beginn der Einnahme erreicht.
• -Eine wiederholte Verabreichung führt nicht zur Akkumulation des Wirkstoffs und seiner Metaboliten. Die Absorption wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die absolute Bioverfügbarkeit ist > 80%.
• +Nach oraler Verabreichung wird Pioglitazon schnell absorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Proportionale Anstiege der Plasmakonzentration wurden für Dosierungen im Bereich von 2-60 mg beobachtet. Der Steady-State wird 4-7 Tage nach Beginn der Einnahme erreicht.
• +Eine wiederholte Verabreichung führt nicht zur Akkumulation des Wirkstoffs und seiner Metaboliten. Die Absorption wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die absolute Bioverfügbarkeit ist >80%.
• -Pioglitazon wird in der Leber durch Hydroxylierung der aliphatischen Methylengruppen metabolisiert. Hierbei sind CYP2A1, 3A4, 2C8 und 2C9 beteiligt. Drei der sechs identifizierten Metaboliten sind aktiv. Die beiden aktiven Hauptmetaboliten M-IV und M-III haben eine 3-mal längere Halbwertszeit und die Plasmaspiegel überschreiten nach 8 Stunden den der Muttersubstanz. Die Plasmaproteinbindung der Metaboliten M-II, M-III und M-IV ist vergleichbar mit derjenigen der Muttersubstanz.
• +Pioglitazon wird in der Leber durch Hydroxylierung der aliphatischen Methylengruppen metabolisiert. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über CYP2C8 und in geringerem Umfang über CYP3A4; ebenfalls beteiligt sind verschiedene andere Isoformen einschliesslich des überwiegend extrahepatischen CYP1A1. Drei der sechs identifizierten Metaboliten sind aktiv. Die beiden aktiven Hauptmetaboliten M-IV und M-III haben eine 3-mal längere Halbwertszeit und die Plasmaspiegel überschreiten nach 8 Stunden den der Muttersubstanz. Die Plasmaproteinbindung der Metaboliten M-II, M-III und M-IV ist vergleichbar mit derjenigen der Muttersubstanz.
• -Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit der Muttersubstanz beträgt 5 – 6 Stunden, diejenige der aktiven Metaboliten liegt bei 16 – 23 Stunden.
• +Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit der Muttersubstanz beträgt 5–6 Stunden, diejenige der aktiven Metaboliten liegt bei 16–23 Stunden.
• -In toxikologischen Studien traten bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen übereinstimmend nach wiederholter Verabreichung Plasmavolumen-Vergrösserung mit Hämodilution, Anämie und reversibler exzentrischer Herzhypertrophie auf. Zusätzlich wurden vermehrte Fettablagerungen und Infiltrationen beobachtet. Bei Plasmakonzentrationen, die dem 4-fachen und weniger des Plasmaspiegels bei klinischer Anwendung entsprechen, wurden diese Befunde bei allen Spezies gefunden.
• +In toxikologischen Studien trat bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen übereinstimmend nach wiederholter Verabreichung eine Plasmavolumen-Vergrösserung mit Hämodilution, Anämie und reversibler exzentrischer Herzhypertrophie auf. Zusätzlich wurden vermehrte Fettablagerungen und Infiltrationen beobachtet. Bei Plasmakonzentrationen, die dem 4-fachen und weniger des Plasmaspiegels bei klinischer Anwendung entsprechen, wurden diese Befunde bei allen Spezies gefunden.
• -55’378 (Swissmedic).
• +55378 (Swissmedic).
• -Tabletten zu 15 mg: 28 und 98 [B]
• -Tabletten zu 30 mg: 28 und 98 [B]
• -Tabletten zu 45 mg: 28 und 98 [B]
• +Tabletten zu 15 mg: 28 und 98. [B]
• +Tabletten zu 30 mg: 28 und 98. [B]
• +Tabletten zu 45 mg: 28 und 98. [B]
• -April 2012
• +November 2016.