• -Die Verordnung eines CHC sollte grundsätzlich unter Beachtung der jeweils aktuellen Richtlinien der Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe erfolgen (SGGG).
• -Die Filmtabletten sind in der auf der Packung angegebenen Reihenfolge jeweils möglichst zur gleichen Tageszeit vorzugsweise mit Flüssigkeit einzunehmen. Es wird an 28 aufeinanderfolgenden Tagen täglich eine Filmtablette eingenommen. Zuerst werden alle 24 gelben (aktiven), dann alle 4 weissen (Placebo) Filmtabletten eingenommen. Die Tabletten-Einnahme erfolgt kontinuierlich, das heisst, die nachfolgende Packung wird am Tag nach der letzten Placebo-Tablette (weiss) der vorangehenden Packung begonnen. Die Entzugsblutung tritt normalerweise 2–3 Tage nach Einnahme der letzten aktiven (gelben) Filmtablette ein und kann noch andauern, wenn bereits die nächste Packung begonnen wird.
• +Die Verordnung eines CHC sollte grundsätzlich unter Beachtung der jeweils aktuellen Richtlinien der Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe erfolgen.
• +Die Filmtabletten sind in der auf der Packung angegebenen Reihenfolge (Beginn beim Feld mit der Bezeichnung «1/Start») jeweils möglichst zur gleichen Tageszeit vorzugsweise mit Flüssigkeit einzunehmen. Es wird an 28 aufeinanderfolgenden Tagen täglich eine Filmtablette eingenommen. Zuerst werden alle 24 gelben (aktiven), dann alle 4 weissen (inaktiven) Filmtabletten eingenommen. Nach Einnahme der letzten Filmtablette wird ohne Unterbruch mit der nächsten Packung Mirelle fortgefahren. Eine Entzugsblutung setzt üblicherweise am 2. oder 3. Tag nach Einnahme der letzten gelben Filmtablette ein und kann noch andauern, wenn bereits die nächste Packung begonnen wird.
• -Mit der Tabletten-Einnahme ist am 1. Zyklustag (= 1. Tag der Blutung) zu beginnen. Ein Beginn ist auch vom 2.–5. Tag möglich, wobei dann während der ersten 7 Tage der Tabletten-Einnahme im 1. Zyklus die zusätzliche Anwendung nicht-hormonaler Methoden der Kontrazeption (z.B. Kondome, nicht jedoch die Kalendermethode nach Knaus-Ogino oder die Temperaturmethode) empfohlen wird.
• -Wechsel von einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (COC), Vaginalring oder transdermalen Pflaster
• -Mit der Einnahme von Mirelle ist vorzugsweise am Tag nach der Einnahme der/s letzten wirkstoffhaltigen Tablette/Dragées des bisherigen CHC, spätestens jedoch am Tag nach dem üblichen einnahmefreien Intervall bzw. der Placebophase zu beginnen. Falls bisher ein Vaginalring oder ein transdermales Pflaster angewendet wurde, sollte vorzugsweise am Tag der Entfernung des letzten Rings oder des letzten Patches oder spätestens, wenn die nächste Applikation fällig wäre, mit Mirelle angefangen werden.
• -Wechsel von einem Gestagen-Monopräparat (Minipille, Injektion, Implantat, Gestagen-abgebendes Intrauterinsystem [IUS])
• -Die Umstellung von der Minipille kann an jedem beliebigen Tag erfolgen, von einem Implantat bzw. Gestagen-abgebenden IUS frühestens am Tag der Entfernung und von einem Injektionspräparat zum Zeitpunkt, an dem die nächste Injektion fällig wäre. In all diesen Fällen sind während der ersten 7 Tage der Tabletten-Einnahme zusätzliche nicht-hormonale Methoden der Kontrazeption anzuwenden.
• -Nach einem Abort im 1. Trimenon
• -Mit der Einnahme von Mirelle kann sofort begonnen werden. Zusätzliche Kontrazeptionsmassnahmen sind dann nicht erforderlich.
• -Nach einem Abort im 2. Trimenon oder einer Geburt
• +Mit der Filmtabletten-Einnahme ist am 1. Zyklustag (= 1. Tag der Blutung) zu beginnen. Ein Beginn ist auch vom 2.–5. Tag möglich, wobei dann während der ersten 7 Tage der Filmtabletten-Einnahme im 1. Zyklus die zusätzliche Anwendung nicht-hormonaler Methoden der Kontrazeption (mit Ausnahme der Kalendermethode nach Knaus-Ogino und der Temperaturmethode) empfohlen wird.
• +Umstellung von einem anderen kombinierten hormonalen Kontrazeptivum (CHC, einschliesslich Vaginalring oder transdermalem Patch) auf Mirelle
• +Mit der Einnahme von Mirelle ist vorzugsweise am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette des bisherigen CHC, spätestens jedoch am Tag nach dem üblichen einnahmefreien Intervall bzw. der Placebophase zu beginnen.
• +Im Falle eines transdermalen Patches oder eines Vaginalrings sollte mit der Einnahme von Mirelle am Tag der Entfernung des letzten Rings bzw. des letzten Patches begonnen werden, spätestens aber an jenem Tag, an welchem die nächste Anwendung des Patches bzw. des Vaginalrings fällig gewesen wäre.
• +Umstellung von einem Gestagenmonopräparat (Minipille, Injektion, Implantat, gestagenabgebendes Intrauterinsystem (IUS)) auf Mirelle
• +Die Umstellung von der Minipille kann an jedem beliebigen Tag ohne Einnahmepause erfolgen, von einem Implantat bzw. Gestagen-abgebenden IUS frühestens am Tag der Entfernung und von einem Injektionspräparat zum Zeitpunkt, an dem die nächste Injektion fällig wäre. In all diesen Fällen sind während der ersten 7 Tage der Filmtabletten-Einnahme zusätzliche nichthormonale Methoden der Kontrazeption (mit Ausnahme der Kalendermethode nach Knaus-Ogino und der Temperaturmethode) anzuwenden.
• +Nach einem Abort im 1. Trimester
• +Mit der Einnahme von Mirelle kann sofort begonnen werden. Zusätzliche Verhütungsmassnahmen sind dann nicht erforderlich.
• +Nach einem Abort im 2. Trimester oder einer Geburt
• -In jedem Fall sollte nach einer Geburt bzw. einem Abort im 2. Trimenon mit der Einnahme von Mirelle frühestens zwischen dem 21. und dem 28. Tag begonnen werden. Bei einem späteren Beginn wird an den ersten 7 Tagen der Einnahme die zusätzliche Anwendung nicht-hormonaler Kontrazeptionsmethoden empfohlen. Hat in der Zwischenzeit bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden, ist vor Beginn der Einnahme eine Schwangerschaft auszuschliessen oder die erste Monatsblutung abzuwarten.
• -Vorgehen bei vergessener Tabletten-Einnahme
• -Wird während des Placebo-Intervalls die Einnahme einer Filmtablette vergessen, so kann dieser Fehler ignoriert werden. Um unbeabsichtigte Verlängerungen der Placebo-Phase zu vermeiden, sollten übriggebliebene Placebo-Tabletten weggeworfen werden.
• -Die folgenden Angaben betreffen das Vorgehen bei vergessener Einnahme von aktiven (gelben) Filmabletten:
• -Wird innerhalb von 12 Stunden bemerkt, dass die Einnahme der Filmtablette zum üblichen Zeitpunkt vergessen wurde, soll die Filmtablette sofort eingenommen werden. Die folgenden Filmtabletten sind wieder zur gewohnten Tageszeit einzunehmen. Der kontrazeptive Schutz wird dann nicht beeinträchtigt.
• -Wird die Tabletten-Einnahme mehr als 12 Stunden über den üblichen Zeitpunkt hinaus vergessen, ist der Konzeptionsschutz möglicherweise reduziert. Für die versäumte Einnahme gelten die folgenden zwei Grundregeln:
• -1.Die Einnahme darf nie länger als 4 Tage unterbrochen werden.
• -2.Eine regelmässige Einnahme über mindestens 7 Tage ist erforderlich, um wirkungsvoll die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse zu unterdrücken.
• -Daraus ergibt sich in Abhängigkeit von der Einnahmewoche folgendes Vorgehen:
• -1. bis 7. Einnahmetag
• -Die vergessene Filmtablette soll sofort eingenommen werden, sobald die vergessene Einnahme bemerkt wird – auch dann, wenn dadurch an einem Tag 2 Filmtabletten einzunehmen sind. Die weiteren Filmtabletten sollen wieder zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Während der folgenden 7 Tage ist zusätzlich eine nicht-hormonale Methode der Kontrazeption anzuwenden. Hat in den vorangegangenen 7 Tagen Geschlechtsverkehr stattgefunden, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft berücksichtigt werden. Je mehr Filmtabletten vergessen wurden und je näher dies beim Placebo-Intervall liegt, desto grösser ist das Risiko einer Schwangerschaft.
• -8. bis 14. Einnahmetag
• -Die vergessene Filmtablette soll sofort eingenommen werden, sobald die vergessene Einnahme bemerkt wird – auch dann, wenn dadurch an einem Tag 2 Filmtabletten einzunehmen sind. Die weiteren Filmtabletten sollen zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Vorausgesetzt, dass an den 7 vorangegangenen Tagen eine regelmässige Einnahme erfolgte, ist keine zusätzliche kontrazeptive Massnahme erforderlich. War dies nicht der Fall oder wurde mehr als 1 Filmtablette vergessen, sind während der nächsten 7 Tage zusätzlich nicht-hormonale Methoden der Kontrazeption anzuwenden.
• -15. bis 24. Einnahmetag
• -Es besteht wegen des bevorstehenden Placebo-Intervalls ein erhöhtes Schwangerschaftsrisiko. Wird eine der beiden folgenden Einnahmemöglichkeiten angewendet, sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Massnahmen erforderlich, sofern die Einnahme an den vorangegangenen 7 Tagen regelmässig erfolgte. Andernfalls sollte die erste der beiden Einnahmemöglichkeiten befolgt und während der nächsten 7 Tage zusätzlich eine nicht-hormonale Methode der Kontrazeption angewendet werden.
• -a.Die vergessene Filmtablette soll sofort eingenommen werden, sobald die vergessene Einnahme bemerkt wird – auch dann, wenn dadurch an einem Tag 2 Filmtabletten einzunehmen sind. Die weiteren Filmtabletten sollen bis zur letzten aktiven Filmtablette zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Die Tabletten-Einnahme aus der nächsten Packung ist unmittelbar nach der letzten aktiven Filmtablette, d.h. ohne Einhaltung des Placebo-Intervalls, zu beginnen. Die 4 Placebo-Tabletten sind zu verwerfen. Es ist unwahrscheinlich, dass vor Ende der aktiven Filmtabletten der 2. Packung eine Entzugsblutung auftritt, jedoch kann es gehäuft zu Schmier- bzw. Durchbruchsblutungen kommen.
• -b.Die Einnahme der Filmtabletten aus der aktuellen Packung wird abgebrochen. Nach einem einnahmefreien Intervall von bis zu 4 Tagen (einschliesslich jener Tage, an denen die Einnahme vergessen wurde) soll die nächste Packung begonnen werden.
• -Sollte es im nächsten Placebo-Intervall zu keiner Entzugsblutung kommen, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.
• +In jedem Fall sollte nach einer Geburt bzw. einem Abort im 2. Trimenon mit der Einnahme von Mirelle frühestens zwischen dem 21. und dem 28. Tag begonnen werden. Bei einem späteren Beginn wird an den ersten 7 Tagen der Einnahme die zusätzliche Anwendung nicht-hormonaler Kontrazeptionsmethoden empfohlen. Hat in der Zwischenzeit bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden, ist vor dem Beginn der Einnahme eine Schwangerschaft auszuschliessen oder die erste Monatsblutung abzuwarten.
• +Vorgehen bei vergessener Filmtabletten-Einnahme
• +Der Konzeptionsschutz ist bei Vergessen einer oder mehrerer Filmtabletteneinnahmen (gelbe, aktive Filmtabletten) in Abhängigkeit des Einnahmeunterbruchs seit der letzten Filmtablette und speziell, wenn die vergessenen Filmtabletten das hormonfreie Intervall (weisse, inaktive Filmtabletten) verlängern, reduziert.
• +Vorausgesetzt, dass die Anwenderin innerhalb von 12 Stunden bemerkt, dass die Einnahme der gelben Filmtablette zum üblichen Zeitpunkt vergessen wurde, sollte sie die Filmtablette sofort nach Bemerken einnehmen und die weiteren Filmtabletten sind wieder zur gewohnten Tageszeit einzunehmen. Der kontrazeptive Schutz ist dann nicht beeinträchtigt.
• +Wird die Einnahme der gelben Filmtablette mehr als 12 Stunden über den üblichen Zeitpunkt hinaus vergessen oder werden mehr als eine gelbe Filmtablette vergessen, ist der Konzeptionsschutz reduziert. Die letzte vergessene Filmtablette ist dabei einzunehmen, sobald sich die Anwenderin daran erinnert, auch wenn dies bedeutet, dass sie an diesem Tag 2 Filmtabletten einnimmt. Die nächsten Filmtabletten werden wieder zur gewohnten Zeit eingenommen. Zusätzlich sind während der nächsten 7 Tage zusätzliche nichthormonale Methoden der Kontrazeption (mit Ausnahme der Kalendermethode nach Knaus-Ogino und der Temperaturmethode) anzuwenden.
• +Falls in diesen 7 Tagen mit der Einnahme der weissen (inaktiven) Filmtabletten begonnen werden sollte, muss die Anwenderin nach der Einnahme der letzten gelben (aktiven) Filmtablette mit einer neuen Packung beginnen, d.h. die weissen Filmtabletten werden nicht eingenommen und sollten entsorgt werden. Dies vermeidet einen zu langen Unterbruch der Hormoneinnahme, welcher möglicherweise das Risiko eines Eisprungs erhöhen kann. Es ist unwahrscheinlich, dass vor Ende der gelben Filmtabletten der zweiten Packung eine Entzugsblutung auftritt, jedoch kann es zu Schmier- oder Durchbruchblutungen kommen.
• +Falls die Anwenderin nach Einnahme der letzten gelben Filmtablette der zweiten Packung keine Entzugsblutung hat, muss vor Beginn der Filmtabletteneinnahme der nächsten Packung eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
• +Einnahmefehler der weissen Filmtabletten können vernachlässigt werden, vorausgesetzt es wird mit der Einnahme der neuen Packung am richtigen Tag begonnen.
• -Im Falle von schweren gastrointestinalen Störungen – unabhängig von deren Ursache (d.h. auch bei Arzneimittel-induzierter Diarrhoe etc.) – ist die Resorption möglicherweise unvollständig, und zusätzliche kontrazeptive Methoden sollten angewendet werden.
• -Bei Erbrechen innerhalb von 3–4 Stunden nach der Einnahme einer aktiven (gelben) Filmtablette sind die Grundregeln der Rubrik «Vorgehen bei vergessener Tabletten-Einnahme» zu beachten. Damit das gewohnte Einnahmeschema beibehalten werden kann, muss die zusätzlich einzunehmende Filmtablette einer Reservepackung entnommen werden.
• +Im Falle von schweren gastrointestinalen Störungen – unabhängig von deren Ursache (d.h. auch bei Arzneimittel-induzierter Diarrhoe etc.) – ist die Resorption möglicherweise unvollständig, und zusätzliche kontrazeptive Methoden sollten angewendet werden. Bei Erbrechen innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme einer gelben Filmtablette sind die Grundregeln des Abschnitts «Vorgehen bei vergessener Tabletten-Einnahme» zu beachten. Damit das gewohnte Einnahmeschema beibehalten werden kann, muss die zusätzlich einzunehmende gelbe Filmtablette aus einer Reservepackung entnommen werden.
• -Um die Menstruation hinauszuschieben, sollte ohne Einnahme der 4 Placebo-Tabletten direkt mit der Einnahme der aktiven Filmtabletten aus einer neuen Packung Mirelle begonnen werden. Dabei kann die Menstruation so lange wie gewünscht (längstens bis zum Ende der aktiven Filmtabletten der zweiten Packung) hinausgezögert werden. Während dieser Zeit kann es zu Schmier- und Durchbruchsblutungen kommen. Die regelmässige Einnahme von Mirelle wird dann nach dem üblichen Placebo-Intervall fortgesetzt.
• +Es ist mit der nächsten Packung fortzusetzen ohne die 4 weissen Filmtabletten einzunehmen. Dabei kann die Menstruation so lange wie gewünscht (längstens bis zum Ende der gelben Filmtabletten der zweiten Packung) hinausgezögert werden. Während dieser Zeit kann es zu Schmier- und Durchbruchblutungen kommen. Die regelmässige Einnahme von Mirelle wird dann nach einem 4-tägigen tablettenfreien Intervall fortgesetzt.
• -Der Beginn der Menstruation kann auf einen anderen Wochentag verschoben werden, indem die Einnahmedauer der Placebo-Tabletten verkürzt wird. Je mehr Placebo-Tabletten ausgelassen werden, desto unwahrscheinlicher kommt es zu einer Entzugsblutung bzw. desto häufiger treten während der Einnahme der nächsten Packung Schmier- und Durchbruchsblutungen auf (ähnlich wie beim Hinausschieben der Menstruation).
• +Der Beginn der Menstruation kann auf einen anderen Wochentag verschoben werden, indem die Einnahmedauer der weissen Filmtabletten beliebig verkürzt wird. Je kürzer diese Dauer ist, desto unwahrscheinlicher kommt es zu einer Entzugsblutung bzw. desto häufiger treten während der Einnahme der nächsten Packung Schmier- und Durchbruchsblutungen auf (ähnlich wie beim Hinausschieben der Menstruation).
• -Bei allen CHC kann es, insbesondere in den ersten Monaten der Anwendung, zu unregelmässigen Blutungen (Schmier- bzw. Durchbruchsblutungen) kommen. Daher ist eine diagnostische Abklärung unregelmässiger Blutungen erst nach einer Anpassungsphase von ca. 3 Zyklen sinnvoll.
• -Persistieren die Blutungsunregelmässigkeiten oder treten sie erstmals nach zuvor regelmässigen Zyklen auf, müssen auch nicht-hormonal bedingte Ursachen in Betracht gezogen werden. Demnach sind entsprechende diagnostische Massnahmen zum Ausschluss einer Schwangerschaft oder einer malignen Erkrankung angezeigt. Diese Abklärungen können eine Kürettage einschliessen.
• -Die Entzugsblutung kann während des Placebo-Intervalls ausbleiben. Falls das CHC entsprechend den Dosierungsanweisungen angewendet wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wurde das CHC allerdings vor der ersten ausgebliebenen Entzugsblutung nicht vorschriftsgemäss angewendet oder sind zwei Entzugsblutungen ausgeblieben, muss vor der weiteren Anwendung eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
• +Durchbruchblutungen und Schmierblutungen können bei allen CHC auftreten, vorwiegend während den ersten drei Anwendungsmonaten.
• +Wenn diese Blutungen andauern, das erste Mal nach zuvor regelmässigen Zyklen oder wiederholt auftreten, sollten nichthormonale Ursachen in Betracht gezogen werden. Demzufolge sind geeignete diagnostische Massnahmen angezeigt, um eine Schwangerschaft, eine Infektion, eine Malignität oder andere Umstände auszuschliessen.
• +Falls ein pathologischer Befund ausgeschlossen werden konnte, kann mit der Einnahme fortgefahren werden. Auch ein Wechsel zu einer anderen Formulierung kann eventuell das Problem lösen.
• +Bei manchen Frauen kann im Intervall der weissen Filmtabletten die Entzugsblutung ausbleiben. Wurde das CHC gemäss den Dosierungsanweisungen eingenommen, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Falls das CHC vor der ersten nicht eingetretenen Entzugsblutung nicht nach den Dosierungsanweisungen eingenommen wurde oder zwei aufeinanderfolgende Entzugsblutungen nicht eingetreten sind, sollte mit der Filmtabletten-Einnahme nicht fortgefahren und eine nichthormonale Verhütungsmethode angewendet werden, bis die eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden kann.
• +Bei manchen Frauen kann nach Absetzen des CHC eine Amenorrhö (möglicherweise mit Einhergehen einer Anovulation) oder Oligomenorrhö eintreten, insbesondere wenn dies schon vor oder während der Anwendung des CHC der Fall war.
• -Mirelle ist erst nach der Menarche indiziert. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mirelle wurden an Frauen ab einem Alter von 18 Jahren untersucht. Für Jugendliche wird, falls indiziert, die gleiche Dosierung wie bei Erwachsenen empfohlen.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mirellee wurde an Frauen ab einem Alter von 18 Jahren untersucht. Für Jugendliche wird, falls indiziert, die gleiche Dosierung wie bei Erwachsenen empfohlen. Die Anwendung von Mirelle vor der ersten Menstruation ist nicht indiziert.
• -Nach der Menopause besteht keine Indikation.
• +Mirelle ist nach der Menopause nicht indiziert.
• -Mirelle wurde bei Frauen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.
• +Mirelle wurde bei Frauen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht, und es können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
• -·venöse Thromboembolie – bestehende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Anamnese (z.B. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie);
• +·Venöse Thromboembolie – bestehende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Anamnese (z.B. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie);
• -·bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange abnorme Leberfunktionsparameter bestehen;
• -·gleichzeitige Anwendung zusammen mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir (Arzneimittel zur Therapie der Hepatitis C). Frühestens 2 Wochen nach Absetzen dieser Arzneimittel kann wieder mit der Einnahme begonnen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»);
• +·bestehende oder vorausgegangene Lebererkrankungen, solange abnormale Leberfunktionsparameter bestehen;
• +·gleichzeitige Anwendung zusammen mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir, Glecaprevir/Pibrentasvir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (Arzneimittel zur Therapie der Hepatitis C) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»);
• +·bestehende oder vorausgegangene Pankreatitis, falls diese mit einer schweren Hypertriglyceridämie assoziiert ist bzw. war;
• +
• -·Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe von Mirelle.
• +·Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile von Mirelle.
• -Medizinische Untersuchung
• -·erstmaliges Auftreten oder Exacerbation migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;
• +·erstmaliges Auftreten oder Exazerbation migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;
• -·Mirelle ist ein Arzneimittel. Im Falle eines Unfalls oder eines operativen Eingriffs muss die Anwenderin die behandelnden Ärzte darüber informieren, dass sie Mirelle einnimmt.
• +·Mirelle ist ein Arzneimittel. Im Falle eines Unfalls oder eines operativen Eingriffs muss die Anwenderin die behandelnden Ärzte darüber informieren, dass sie Mirelle anwendet.
• -Aufgrund der vorliegenden epidemiologischen Daten wird geschätzt, dass im Verlauf eines Jahres 9-12 von 10'000 Frauen, die ein Gestoden-haltiges CHC anwenden, eine VTE erleiden; im Vergleich hierzu kommt es pro Jahr bei 5-7 von 10'000 Frauen, die ein Levonorgestrel-haltiges CHC anwenden, zu einer VTE.
• -In beiden Fällen ist die Anzahl an VTE pro Jahr geringer als die erwartete Anzahl während einer Schwangerschaft oder in der postpartalen Phase.
• +Aufgrund der vorliegenden epidemiologischen Daten wird geschätzt, dass im Verlauf eines Jahres 9-12 von 10'000 Frauen, die ein Gestoden-haltiges CHC anwenden, eine VTE erleiden; im Vergleich hierzu kommt es pro Jahr bei 5-7 von 10'000 Frauen, die ein Levonorgestrel-haltiges CHC anwenden, zu einer VTE. In beiden Fällen ist die Anzahl an VTE pro Jahr geringer als die erwartete Anzahl während einer Schwangerschaft oder in der postpartalen Phase.
• -Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von CHC kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, vor allem wenn mehrere Risikofaktoren gleichzeitig vorliegen (siehe Tabelle). Insbesondere ist bei der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen, dass das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Mirelle ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen.
• +Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von CHC kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, vor allem wenn mehrere Risikofaktoren gleichzeitig vorliegen (siehe Tabelle). Insbesondere ist bei der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen, dass das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt.
• +In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden.
• +Mirelle ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen.
• +Cervixkarzinom
• +
• -Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ergeben, dass das relative Risiko (RR) der Diagnosestellung eines Mammakarzinoms bei Frauen, die CHC anwenden, geringfügig erhöht ist (RR = 1.24). Nach Absetzen der CHC sinkt das erhöhte Risiko kontinuierlich ab und ist nach 10 Jahren nicht mehr nachweisbar. Da Mammakarzinome vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist bei Frauen, die ein CHC anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, die zusätzlich diagnostizierte Anzahl an Mammakarzinomen im Verhältnis zum Mammakarzinom-Gesamtrisiko gering. Diese Studien liefern keine Hinweise auf eine Kausalität. Die beobachtete Risikoerhöhung kann sowohl auf eine bei Anwenderinnen von CHC frühzeitigere Erkennung als auch auf biologische Wirkungen von CHC oder auf beide Faktoren gemeinsam zurückzuführen sein. Mammakarzinome bei Frauen, die ein CHC angewendet haben, waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung tendenziell weniger weit fortgeschritten als bei Frauen, die nie ein CHC angewendet hatten.
• -In seltenen Fällen sind unter Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie Mirelle enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet worden, zu deren möglichen Komplikationen lebensbedrohliche intraabdominale Blutungen gehören. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Hinweise auf intraabdominale Blutungen auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen miteinbezogen werden.
• +Mammakarzinom
• +Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ergeben, dass das relative Risiko (RR) der Diagnosestellung eines Mammakarzinoms bei Frauen, die CHC anwenden, im Vergleich zu Nicht-Anwenderinnen geringfügig erhöht ist (RR = 1.24). Nach Absetzen der CHC nimmt das erhöhte Risiko graduell ab und ist nach 10 Jahren nicht mehr nachweisbar. Da Mammakarzinome vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist bei Frauen, die ein CHC anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, die zusätzlich diagnostizierte Anzahl an Mammakarzinomen im Verhältnis zum Lebensrisiko, ein Mammakarzinom zu entwickeln, gering. Diese Studien liefern keine Hinweise auf eine Kausalität. Die beobachtete Risikoerhöhung kann sowohl auf eine bei Anwenderinnen von CHC frühzeitigere Erkennung (aufgrund der regelmässigen klinischen Überwachung) als auch auf biologische Wirkungen von CHC oder auf beide Faktoren gemeinsam zurückzuführen sein. Mammakarzinome bei Frauen, die ein CHC angewendet haben, waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung tendenziell weniger weit fortgeschritten als bei Frauen, die nie ein CHC angewendet haben.
• +Hepatische Neoplasien
• +Bei Frauen, die hormonale Kontrazeptiva einnehmen, können selten Leberzelladenome oder eine fokal-noduläre Hyperplasie und äusserst selten hepatozelluläre Karzinome auftreten. Das Risiko scheint mit zunehmender Einnahmedauer anzusteigen. Die Ruptur eines Leberzelladenoms kann durch intra-abdominale Hämorrhagie zum Tod führen. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Hinweise auf eine intra-abdominale Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen miteinbezogen werden.
• -Frauen, die ein hormonales Kontrazeptivum anwenden, sollen nicht gleichzeitig mit Johanniskrautpräparaten (Hypericum) behandelt werden, da die kontrazeptive Wirkung beeinträchtigt sein kann. Über Zwischenblutungen und Einzelfälle ungewollter Schwangerschaften wurde berichtet (vgl. auch «Interaktionen»).
• -Bei Frauen mit bestehender oder familiärer Hypertriglyzeridämie ist unter der Anwendung von CHC möglicherweise mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko zu rechnen.
• -Obwohl unter der Anwendung von CHC relativ häufig über einen geringfügigen Blutdruckanstieg berichtet wird, sind klinisch relevant erhöhte Blutdruckwerte selten. Kommt es unter Anwendung eines CHC zu einer klinisch signifikanten Blutdruckerhöhung (bei wiederholter Messung), sollte das CHC abgesetzt werden. Wo es angezeigt erscheint, kann die erneute Anwendung eines CHC erwogen werden, wenn sich die Blutdruckwerte (unter Behandlung) normalisiert haben.
• +Frauen, die ein hormonales Kontrazeptivum anwenden, sollen nicht gleichzeitig mit Johanniskrautpräparaten (Hypericum) behandelt werden, da die kontrazeptive Wirkung beeinträchtigt sein kann. Über Zwischenblutungen und Einzelfälle unerwünschter Schwangerschaften wurde berichtet (vgl. auch «Interaktionen»).
• +Bei Frauen mit Hypertriglyzeridämie, insbesondere bei familiären Formen, ist unter der Anwendung von CHC möglicherweise mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko zu rechnen.
• +Obwohl unter der Anwendung von CHC relativ häufig über einen geringfügigen Blutdruckanstieg berichtet wird, sind klinisch relevant erhöhte Blutdruckwerte selten. Kommt es unter der Anwendung eines CHC zu einer klinisch relevanten Blutdruckerhöhung (bei wiederholter Messung), sollte das CHC abgesetzt werden. Wo es angezeigt erscheint, kann die erneute Anwendung eines CHC erwogen werden, wenn sich die Blutdruckwerte (unter Behandlung) normalisiert haben.
• -Akute oder chronische Störungen der Leberfunktion können das Absetzen des CHC erforderlich machen, bis sich die Leberfunktionswerte normalisiert haben.
• +Unter der Anwendung von CHC wurde über hepatozelluläre Schädigungen berichtet. In einem solchen Fall sollte die Einnahme von Mirelle unterbrochen und eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode angewendet werden, bis sich die Leberfunktionswerte normalisiert haben. Bei frühzeitiger Erkennung und Absetzen des Arzneimittels kann der Schweregrad der Leberzellschädigung reduziert werden.
• -Bei Patientinnen mit Hepatitis C, welche gleichzeitig ein Ethinylestradiol-haltiges CHC anwendeten, wurde unter Anwendung der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir signifikant häufiger ein Anstieg der ALT (einschliesslich Fällen einer Erhöhung auf über das Fünffache, in Einzelfällen auf über das 20-Fache der Obergrenze des Normbereiches) beobachtet als bei Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden (siehe «Interaktionen»). Mirelle muss daher vor Beginn einer Therapie mit dieser Wirkstoffkombination abgesetzt werden. Unter der Voraussetzung, dass normale Leberwerte vorliegen, kann frühestens 2 Wochen, besser jedoch 4 Wochen nach dem Absetzen der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir wieder mit der Einnahme von Mirelle begonnen werden. Hierbei ist allerdings zu beachten, dass bei einem Intervall von weniger als 4 Wochen aufgrund der enzyminduzierenden Eigenschaften von Ritonavir die Wirksamkeit des CHC noch beeinträchtigt sein kann und daher zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden sollte (siehe Rubrik «Interaktionen/Enzyminduktoren»).
• -Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Über eine Cholelithiasis und andere Erkrankungen der Gallenblase (z.B. Cholezystitis) wurde im Zusammenhang mit der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva berichtet.
• +Bei Patientinnen mit Hepatitis C, welche gleichzeitig ein Ethinylestradiol-haltiges CHC anwendeten, wurde unter Anwendung der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir signifikant häufiger ein Anstieg der ALT (einschliesslich Fälle einer Erhöhung auf über das 5-Fache, in Einzelfällen auf über das 20-Fache der Obergrenze des Normbereiches) beobachtet als bei Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden (siehe «Interaktionen»). Ähnliche ALT-Erhöhungen wurden auch unter Anti-HCV-Arzneimitteln beobachtet, die Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir enthielten. Mirelle muss daher vor Beginn einer Therapie mit diesen Wirkstoffkombinationen abgesetzt werden. Unter der Voraussetzung, dass normale Leberwerte vorliegen, kann frühestens 2 Wochen, besser jedoch 4 Wochen nach dem Absetzen der Wirkstoffkombinationen Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir, Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir wieder mit der Einnahme von Mirelle begonnen werden. Hierbei ist allerdings zu beachten, dass bei einem Intervall von weniger als 4 Wochen aufgrund der enzyminduzierenden Eigenschaften von Ritonavir die Wirksamkeit des CHC noch beeinträchtigt sein kann und daher zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden sollte (siehe Rubrik «Interaktionen/Enzyminduktoren»).
• +Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Mehrere epidemiologische Studien fanden unter Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva ein erhöhtes Risiko für Erkrankungen der Gallenblase (z.B. Cholelithiasis, Cholezystitis; einschliesslich der Notwendigkeit einer Cholezystekomie).
• -Es soll darüber aufgeklärt werden, dass CHC keinen Schutz vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten bieten.
• -Es ist erwiesen, dass die regelmässige Einnahme von Folsäure vor und während einer Schwangerschaft zur Verhinderung von Neuralrohrdefekten (Spina bifida, Anencephalie) beiträgt. Deshalb wird bei Absetzen der hormonalen Kontrazeption für alle Frauen, welche schwanger werden möchten oder könnten, zusätzlich zu einer folsäurereichen Ernährung die kontinuierliche Einnahme von 0.4 mg Folsäure pro Tag (z.B. in Form eines Multivitaminpräparates) empfohlen.
• -Mirelle enthält Laktose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose Malabsorption, sollten diese Menge an Laktose (siehe Zusammensetzung) beachten.
• +Es soll darüber aufgeklärt werden, dass CHC keinen Schutz vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragenen Krankheiten bieten.
• +Hinweis zu den Hilfsstoffen
• +Mirelle Filmtabletten enthalten Laktose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik hormonaler Kontrazeptiva
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik hormonaler Kontrazeptiva
• -Interaktionen zwischen hormonalen Kontrazeptiva und Arzneimitteln, die mikrosomale Enzyme induzieren und dadurch eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen verursachen können, können zu einer Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie zu Durchbruchsblutungen führen. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
• -Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen beobachtet werden. Die maximale Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2-3 Wochen erreicht und kann während 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern. Frauen, welche kurzfristig mit einem dieser Arzneimittel behandelt werden, sollten dazu aufgefordert werden, vorübergehend zusätzlich zum CHC eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode anzuwenden oder eine andere Art der Kontrazeption zu wählen. Die Barrieremethode sollte während der gleichzeitigen Anwendung der Arzneimittel sowie für weitere 28 Tage nach deren Absetzen verwendet werden. Wird die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminduktors über das Ende der aktuellen Packung des CHC hinaus fortgesetzt, sollte unmittelbar im Anschluss an die Einnahme der wirkstoffhaltigen Filmtabletten mit der nächsten Packung begonnen werden, d.h. unter Auslassen der Placebo-Tabletten.
• +Interaktionen zwischen hormonalen Kontrazeptiva und Arzneimitteln, die mikrosomale Enzyme induzieren und dadurch eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen verursachen können, können zu einer Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie zu Durchbruchblutungen führen. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Griseofulvin (in der Schweiz nicht zugelassen), Modafinil, Oxcarbazepin, Phenylbutazon, Phenytoin (und andere Hydantoine), Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
• +Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen beobachtet werden. Die maximale Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2-3 Wochen beobachtet und kann während mindestens 4 Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern. Frauen, welche kurzfristig mit einem dieser Arzneimittel behandelt werden, sollten dazu aufgefordert werden, vorübergehend zusätzlich zum CHC eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode anzuwenden oder eine andere Art der Kontrazeption zu wählen. Die Barrieremethode sollte während der gleichzeitigen Anwendung eines Enzyminduktors sowie für weitere 28 Tage nach Absetzen der Behandlung verwendet werden. Wird die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminduktors über das Ende der aktuellen Packung des CHC hinaus fortgesetzt, sollte unmittelbar im Anschluss an die Einnahme der wirkstoffhaltigen Tabletten mit der nächsten Packung begonnen werden, d.h. unter Auslassen der Placebo-Tabletten. In diesem Fall ist eine Entzugsblutung nicht vor dem Ende der zweiten Packung zu erwarten. Kommt es während des anwendungsfreien Intervalls am Ende der zweiten Packung nicht zu einer Entzugsblutung, muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bevor die Anwendung mit der nächsten Packung fortgesetzt wird.
• -Darüber hinaus ist bekannt, dass verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease und der Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase zu einer Erniedrigung oder Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Östrogenen oder Gestagenen führen können. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.
• +Darüber hinaus ist bekannt, dass verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease (z.B. Boceprevir, Telaprevir) und der Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase (z.B. Efavirenz, Nevirapin) sowie deren Kombinationen zu einer Erniedrigung oder einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Östrogenen oder Gestagenen führen können. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.
• -Starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft können die Plasmaspiegel von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.
• -Etoricoxib-Dosen von 60 bis 120 mg/Tag bewirkten bei gleichzeitiger Einnahme eines kombinierten hormonalen Kontrazeptivums mit 0.035 mg Ethinylestradiol eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol auf das 1.4- bis 1.6-Fache. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist nicht bekannt.
• -Auch die HMG-CoA-Reduktasehemmer Atorvastatin und Rosuvastatin können die Plasmakonzentrationen der Sexualhormone erhöhen (jeweils etwa 20-30%ige Erhöhung der AUC von Östrogen- und Gestagenkomponente) und dadurch unter Umständen zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.
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• +Starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin), Cobicistat, Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft können die Plasmaspiegel von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.
• -Einfluss hormonaler Kontrazeptiva auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Hormonale Kontrazeptiva können – durch verschiedene Interaktionsmechanismen – auch die Pharmakokinetik einiger anderer Arzneimittel beeinflussen. Sie können die hepatischen mikrosomalen Enzyme hemmen oder die hepatische Konjugation, insbesondere die Glukuronidierung, induzieren. Entsprechend können die Plasma- und Gewebekonzentrationen anderer Arzneimittel entweder erhöht (z.B. Cyclosporin) oder erniedrigt (z.B. Lamotrigin, siehe unten) werden. Weiter kann auch die pharmakologische Wirkung ausgewählter Substanzen der folgenden Arzneimittelklassen beeinflusst werden: Analgetika, Antidepressiva, Antidiabetika, Antimalariamittel, einige Benzodiazepine, einige β-Blocker, Kortikosteroide, und orale Antikoagulantien. Nicht in allen Fällen sind die aus diesen Interaktionen resultierenden Veränderungen der Plasmaspiegel klinisch relevant.
• -In vitro zeigte Ethinylestradiol eine Hemmung von CYP1A1, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4/5 und CYP2C8. In klinischen Studien führte die Anwendung eines Ethinylestradiol-haltigen Kontrazeptivums zu einer mässigen (z.B. Melatonin und Tizanidin) bzw. geringfügigen (z.B. Theophyllin) Erhöhung der Plasmakonzentrationen von CYP1A2-Substraten sowie zu einer nur geringen oder fehlenden Erhöhung der Plasmakonzentrationen von CYP3A4-Substraten (z.B. Midazolam).
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• +Wirkung hormonaler Kontrazeptiva auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Hormonale Kontrazeptiva können – durch verschiedene Interaktionsmechanismen – auch die Pharmakokinetik einiger anderer Arzneimittel beeinflussen. Sie können die hepatischen mikrosomalen Enzyme hemmen oder die hepatische Konjugation, insbesondere die Glukuronidierung, induzieren. Entsprechend können die Plasma- und Gewebekonzentrationen anderer Arzneimittel entweder erhöht (z.B. Cyclosporin) oder erniedrigt (z.B. Lamotrigin, siehe unten) werden. Weiter kann auch die pharmakologische Wirkung ausgewählter Substanzen der folgenden Arzneimittelklassen beeinflusst werden: Analgetika, Antidepressiva, Antidiabetika, Antimalariamittel, einige Benzodiazepine, einige β-Blocker, Kortikosteroide, orale Antikoagulantien und Theophyllin. Nicht in allen Fällen sind die aus diesen Interaktionen resultierenden Veränderungen der Plasmaspiegel klinisch relevant.
• -Eine Interaktionsstudie mit dem Antiepileptikum Lamotrigin und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (0.03 mg Ethinylestradiol/0.15 mg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Es ist nicht bekannt, in wieweit diese Befunde auf andere kombinierte Kontrazeptiva mit anderer Gestagenkomponente und/oder anderer Östrogendosis übertragbar sind. Es ist jedoch davon auszugehen, dass diese Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen.
• +Eine Interaktionsstudie mit dem Antiepileptikum Lamotrigin und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Es ist nicht bekannt, in wieweit diese Befunde auf andere kombinierte Kontrazeptiva mit anderer Gestagenkomponente und/oder anderer Östrogendosis übertragbar sind. Es ist jedoch davon auszugehen, dass diese Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen.
• -In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Anwendung Ethinylestradiol-haltiger CHC zusammen mit der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einem Anstieg der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache, in Einzelfällen auf über das 20-Fache der oberen Grenze des Normbereiches [ULN]). Mirelle muss daher vor Beginn einer Therapie mit einer solchen antiviralen Kombination abgesetzt werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Anwendung Ethinylestradiol-haltiger CHC zusammen mit der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einem Anstieg der ALT (einschliesslich Fälle eines Anstiegs auf über das 5-Fache, in Einzelfällen auf über das 20-Fache der oberen Grenze des Normbereiches [ULN]). Ähnliche ALT-Erhöhungen wurden auch unter Anti-HCV-Arzneimitteln beobachtet, die Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir enthielten. Mirelle muss daher vor Beginn einer Therapie mit einer solchen antiviralen Kombination abgesetzt werden (siehe auch «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Einnahme von Mirelle ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Vor Beginn der Einnahme des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Tritt unter der Einnahme eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt/die Ärztin zu konsultieren.
• +Das Arzneimittel ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Vor Beginn der Einnahme des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Tritt unter der Einnahme eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt/die Ärztin zu konsultieren.
• -Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit eingenommen werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann und geringe Wirkstoffkonzentrationen in der Milch gemessen werden können. Wenn möglich, sollten bis zum vollständigen Abstillen des Kindes nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden angewendet werden.
• +Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit eingewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann und geringe Wirkstoffmengen in die Milch übergehen. Wenn möglich, sollten bis zum vollständigen Abstillen des Kindes nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden angewendet werden.
• -Es wurden keine Studien zu einem möglichen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• +Es sind keine Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen festgestellt worden.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen können unter der Anwendung von CHC auftreten. Die Häufigkeiten sind dabei definiert als häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen angegeben, welche unter der Anwendung von CHC beschrieben wurden. Die Häufigkeiten sind dabei definiert als «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000); «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Nicht bekannt: vulvovaginale Candidiasis.
• +Häufig: Vaginitis, einschliesslich Candidiasis.
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Häufig: intraepitheliale zervikale Neoplasie.
• +Gelegentlich: Zervixkarzinom, Mammakarzinom.
• +Sehr selten: hepatisches Adenom, hepatozelluläres Karzinom.
• +Nicht bekannt: fokale noduläre Hyperplasie.
• -Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.
• -Nicht bekannt: Angioödem.
• +Selten: Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen einschliesslich sehr seltener Fälle von Urtikaria, Angioödem und schweren Reaktionen mit respiratorischen und zirkulatorischen Symptomen.
• +Sehr selten: Exazerbation eines systemischen Lupus erythematodes.
• -Häufig: Gewichtszunahme.
• -Gelegentlich: Flüssigkeitsretention, Veränderung des Appetits.
• -Selten: Gewichtsabnahme.
• +Häufig: Gewichtsveränderungen.
• +Gelegentlich: Appetitsteigerung oder –verminderung, Veränderung des Serumlipidspiegels, einschliesslich Hypertriglyzeridämie.
• +Selten: verminderte Glukosetoleranz, Abnahme des Serumfolatspiegels (dies könnte bei Frauen, die kurz nach Absetzen des CHC schwanger werden, klinisch relevant sein).
• +Sehr selten: Exazerbation einer Porphyrie.
• -Häufig: Depressive Verstimmungen, veränderter Gemütszustand.
• -Gelegentlich: Abnahme der Libido.
• -Selten: Zunahme der Libido.
• +Häufig: Stimmungsschwankungen (einschliesslich Depression), Veränderungen der Libido.
• -Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.
• -Gelegentlich: Migräne.
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen, einschliesslich Migräne (20.3%).
• +Häufig: Nervosität, Schwindel.
• +Sehr selten: Exazerbation einer Chorea.
• -Selten: Beschwerden beim Tragen von Kontaktlinsen.
• -Herzerkrankungen/Gefässerkrankungen
• -Selten: venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, Myokardinfarkt), Blutdruckanstieg.
• +Selten: schlechte Verträglichkeit von Kontaktlinsen.
• +Sehr selten: Optikusneuritis
• +Gefässerkrankungen
• +Gelegentlich: erhöhter Blutdruck.
• +Selten: venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, Myokardinfarkt).
• +Sehr selten: Verschlechterung von Krampfadern, retinovaskuläre Thrombose.
• -Häufig: Übelkeit.
• -Gelegentlich: Erbrechen, Diarrhö.
• +Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen.
• +Gelegentlich: Bauchkrämpfe, Blähungen.
• +Sehr selten: Pankreatitis, ischämische Kolitis.
• +Nicht bekannt: chronisch entzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
• -Selten: Cholelithiasis, cholestatischer Ikterus, Lebertumore.
• +Selten: cholestatischer Ikterus.
• +Sehr selten: Beschwerden der Gallenblase (einschliesslich Gallensteine).
• +Nicht bekannt: hepatozelluläre Schädigungen (z.B. Leberfunktionsstörungen, Hepatitis).
• -Gelegentlich: Erythem, Urtikaria, generalisierter Pruritus.
• -Selten: Chloasma, Erythema nodosum, Erythema multiforme, Akne, Alopezie.
• +Häufig: Akne.
• +Gelegentlich: Hautausschlag, Chloasma (Melasma) (auch andauernd), Alopezie, Hirsutismus.
• +Selten: Erythema nodosum.
• +Sehr selten: Erythema multiforme.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Sehr selten: hämolytisch-urämisches Syndrom.
• -Häufig: Unterleibsschmerzen, Spannungsgefühl bzw. Schmerzen in der Brust, Zwischenblutungen.
• -Gelegentlich: Amenorrhö, Brustvergrösserung.
• -Selten: Galaktorrhoe, Fluor vaginalis bzw. Veränderungen des Vaginalsekrets.
• -Nicht bekannt: Vaginits, Zervizitis.
• +Sehr häufig: Durchbruchblutungen/Spotting (13%).
• +Häufig: Brustschmerzen, Empfindlichkeit und Vergrösserung der Brüste, Sekretion aus der Mamille, Dysmenorrhoe, Amenorrhoe, Veränderung des Blutungsmusters (Menorrhagie, Metrorrhagie), veränderte Zervixsekretion, Zervixektopie.
• -Gelegentlich: Ödeme.
• +Häufig: Ödeme, Flüssigkeitsretention.
• -Es liegen keine Meldungen über schwerwiegende Folgen einer Überdosierung vor. Symptome einer Überdosierung sind: Übelkeit, Erbrechen und vaginale Blutungen. Letztere können nach versehentlicher Einnahme des Präparates auch bei Mädchen vor der Menarche auftreten.
• +Anzeichen und Symptome
• +Im Falle einer Überdosierung kann es zum vermehrten Auftreten der unter «Unerwünschte Wirkungen» beschriebenen Symptome kommen, insbesondere zu Übelkeit, Erbrechen, Empfindlichkeit der Brüste, Schwindel, Bauchschmerzen, Benommenheit/Müdigkeit und Entzugsblutungen.
• +Behandlung
• +
• -Wie bei allen kombinierten hormonalen Kontrazeptiva (CHC) beruht die kontrazeptive Wirkung von Mirelle auf verschiedenen Faktoren, als deren wichtigste die Ovulationshemmung und die Veränderung des Zervixsekrets anzusehen sind. Darüber hinaus bietet das Endometrium infolge der morphologischen und enzymatischen Veränderungen ungünstige Verhältnisse für die Nidation. Ausserdem führen die durch das CHC induzierten hormonellen Veränderungen zu regelmässigeren Zyklen und einer geringeren Blutungsstärke.
• -Kombinierte hormonale Kontrazeptiva haben, sofern sie korrekt eingenommen werden, eine Versagerquote von weniger als 1% pro Jahr.
• -
• +Mirelle ist ein niedrig dosiertes orales Einstufen-Kontrazeptivum, das als Wirkstoffe Ethinylestradiol und Gestoden enthält.
• +Wie bei allen kombinierten hormonalen Kontrazeptiva (CHC) beruht die kontrazeptive Wirkung von Mirelle auf verschiedenen Faktoren, als deren wichtigste die Ovulationshemmung und die Veränderung des Cervixsekrets anzusehen sind. Darüber hinaus bietet das Endometrium infolge der morphologischen und enzymatischen Veränderungen ungünstige Verhältnisse für die Nidation. Ausserdem führen die durch das CHC induzierten hormonellen Veränderungen zu regelmässigeren Zyklen und einer geringeren Blutungsstärke.
• -Siehe Rubrik «Wirkungsmechanismus».
• +Keine Angaben.
• -Siehe Rubrik «Wirkungsmechanismus».
• +Keine Angaben.
• -Gestoden
• -Gestoden wird nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen werden etwa 1 Stunde nach Verabreichung einer Einzeldosis erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 99%.
• -Distribution
• -Gestoden wird sowohl an Serumalbumin als auch an Sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) gebunden. Nur 0.6–2% der Gesamtkonzentration im Serum sind freies Steroid, 50–85% sind spezifisch und mit hoher Affinität an SHBG gebunden. Der durch Ethinylestradiol induzierte Anstieg der SHBG-Konzentration beeinflusst die relative Bindung an Serumproteine, was zu einer Zunahme der SHBG-Bindung und einer Abnahme der Albumin-Bindung und der freien Fraktion führt. Das Verteilungsvolumen von Gestoden beträgt 0.7 l/kg.
• -Metabolismus
• -Gestoden wird in der Leber durch Reduktion der 3-Keto-Gruppe und der Δ-4-Doppelbindung sowie durch eine Anzahl von Hydroxylierungsschritten vollständig metabolisiert. Es wurde keine Interaktion mit dem gleichzeitig verabreichten Ethinylestradiol festgestellt.
• -Elimination
• -Die Gestoden-Serumspiegel nehmen biphasisch ab mit einer terminalen Halbwertszeit von 12–22 Stunden. Die totale Plasmaclearancerate aus dem Serum beträgt 0.8 ml/min/kg. Die Metaboliten werden mit dem Harn und der Galle in einem Verhältnis von ca. 6:4 ausgeschieden, ihre Halbwertszeit beträgt ca. 24 Stunden.
• -Steady-State-Bedingungen
• -Die Pharmakokinetik von Gestoden wird durch die SHBG-Spiegel beeinflusst, die durch die in Mirelle enthaltene Ethinylestradiol-Dosis um das Dreifache erhöht werden. Bei täglicher Einnahme nehmen die Serumspiegel von Gestoden um etwa das Vierfache zu, wobei der Steady-State in der zweiten Hälfte des Verabreichungszyklus erreicht wird.
• -Absorption
• -Ethinylestradiol wird nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen von ca. 30 pg/ml werden 1–2 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt infolge präsystemischer Metabolisierung (First-pass-Effekt) ca. 45% mit einer grossen interindividuellen Variabilität von 20–65%.
• +Ethinylestradiol (EE) wird nach oraler Verabreichung rasch und nahezu vollständig resorbiert. EE unterliegt einem beträchtlichen First-pass-Effekt und weist eine Bioverfügbarkeit von 40-60% auf. Maximale Serumkonzentrationen werden nach 1-2 Stunden erreicht.
• +Gestoden
• +Gestoden wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert und ist praktisch vollständig bioverfügbar. Maximale Plasmaspiegel werden nach ca. 1 Stunde erreicht.
• -Ethinylestradiol ist sehr stark (ca. 98%), aber unspezifisch an Serumalbumin gebunden und induziert einen Anstieg der Serumkonzentrationen von SHBG. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 2.8–8.6 l/kg.
• +Ethinylestradiol
• +EE wird stark an Serumalbumin gebunden (ca. 98%). EE induziert eine Erhöhung der Serumkonzentration von SHBG (sex hormone binding globulin). Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 5 l/kg.
• +Steady-State-Bedingungen: Entsprechend der variablen terminalen Halbwertszeit werden Steady-State-Serumspiegel von EE nach etwa 1 Woche erreicht.
• +Gestoden
• +Gestoden wird sowohl an Serumalbumin als auch an Sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) gebunden.
• +Nur 1-2% der Gesamtkonzentration im Serum sind freies Steroid, 50-70% sind spezifisch und mit hoher Affinität an SHBG gebunden. Die durch Ethinylestradiol induzierte Zunahme der SHBG-Konzentration beeinflusst die relative Bindung an Serumproteine, was zu einem Anstieg der SHBG-Bindung und zu einer Abnahme der Albumin-Bindung und der freien Fraktion führt. Das Verteilungsvolumen von Gestoden beträgt 0.7 l/kg.
• +Steady-State-Bedingungen: Die Pharmakokinetik von Gestoden wird durch die SHBG-Spiegel beeinflusst, die durch Ethinylestradiol um das Dreifache erhöht werden. Bei täglicher Einnahme nehmen die Serumspiegel von Gestoden um etwa das Vierfache zu, wobei der Steady-State in der zweiten Hälfte des Verabreichungszyklus erreicht wird.
• -Ethinylestradiol wird präsystemisch sowohl in der Schleimhaut des Dünndarms als auch in der Leber metabolisiert. In der Dünndarmschleimhaut wird es konjugiert, in der Leber durch Phase-I-Metabolismus (Hauptmetaboliten: 2-Hydroxyethinylestradiol und 2-Methoxyethinylestradiol) und Konjugation abgebaut. Cytochrom 3A4 ist am Metabolismus in erheblichem Ausmass beteiligt.
• +Ethinylestradiol
• +EE wird präsystemisch sowohl in der Schleimhaut des Dünndarms als auch in der Leber metabolisiert. Es erfolgt Oxidation, katalysiert durch CYP 3A4, zu verschiedenen hydroxylierten und methylierten Metaboliten (Hauptmetaboliten: 2-Hydroxyethinylestradiol und 2-Metoxyethinylestradiol) und Konjugation mit Glukuronsäure und Sulfat. Die Konjugate unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
• +Gestoden
• +Gestoden wird in der Leber durch Reduktion der 3-Keto-Gruppe und der Δ4-Doppelbindung sowie durch mehrere Hydroxylierungsschritte vollständig metabolisiert.
• -Die Ethinylestradiol-Serumspiegel sinken biphasisch mit einer Halbwertszeit von 1 Stunde resp. 10–20 Stunden. Die Clearance beträgt etwa 2.3–7 ml/min/kg. Ethinylestradiol wird nur in Form seiner Metaboliten mit Faeces und Harn in einem Verhältnis von ca. 6:4 ausgeschieden. Die Glucuronsäure- und Sulfatkonjugate von Ethinylestradiol und Phase-I-Metaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf. Die Eliminations-Halbwertszeit der Metaboliten beträgt etwa 24 Stunden.
• -Steady-State-Bedingungen
• -Steady-State-Serumspiegel von Ethinylestradiol werden bei täglicher Einnahme nach etwa einer Woche erreicht.
• +Ethinylestradiol
• +Die terminale Halbwertszeit beträgt ungefähr 16-18 Stunden. Die Elimination erfolgt in Form von Glukuronid- und Sulfatkonjugaten mit dem Urin und den Faeces im Verhältnis 4:6.
• +Gestoden
• +Die terminale Halbwertszeit von Gestoden beträgt ungefähr 17-20 Stunden. Die Metaboliten werden mit dem Urin und den Faeces im Verhältnis von ca. 6:4 ausgeschieden.
• -Präklinische Untersuchungen mit kombinierten oralen Kontrazeptiva zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien ein erhöhtes Risiko für Leberkarzinome nachgewiesen werden konnte, welches vorwiegend bei nicht an Leberzirrhose erkrankten und HBV und HCV negativen Frauen bei Langzeitgebrauch (>6 Jahre) beobachtet wurde.
• -Bei Versuchstieren zeigte Ethinylestradiol bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt, welcher als speziesspezifisch erachtet wird; Missbildungen des Urogenitaltraktes und Feminisierung männlicher Feten wurden beobachtet. Die Übertragung dieser tierexperimentellen Resultate auf den Menschen ist umstritten.
• -Reprodukionstoxikologische Studien an Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Risiken beim Menschen siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit».
• +Präklinische Untersuchungen mit kombinierten oralen Kontrazeptiva zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien ein erhöhtes Risiko für Leberkarzinome nachgewiesen werden konnte.
• +Bei Versuchstieren zeigte Ethinylestradiol bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt; Missbildungen des Urogenitaltraktes und Feminisierung männlicher Feten wurden beobachtet. Gestagenartige Substanzen zeigten im Tierexperiment einen embryoletalen Effekt und, in hohen Dosen, eine virilisierende Wirkung auf weibliche Feten. Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit».
• -Kontrazeptive Steroide können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen, wie biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Carrier-) Proteinen und Lipid-/Lipoproteinfraktionen, Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels sowie der Blutgerinnung und Fibrinolyse. Diese Änderungen bewegen sich im Allgemeinen innerhalb des entsprechenden Normalbereichs.
• +Die Einnahme oraler Kontrazeptiva kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, wie biochemische Parameter von Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Transportprotein und Lipid-/Lipoproteinfraktionen, Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels und Parameter der Blutgerinnung und Fibrinolyse. Diese Veränderungen bewegen sich im Allgemeinen innerhalb des entsprechenden Normalbereichs.
• -Oktober 2020
• +August 2021.