• -Wirkstoffe
• +Wirkstoff
• -Polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt); natrii acetas trihydricus; natrii chloridum (entspricht insgesamt 1,8 mg Natrium pro Fertigspritze (0.5 ml)); acidum aceticum glaciale; alcohol benzylicus (E1519) 5,0 mg pro Fertigspritze; aqua ad iniectabilia.
• +Polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt); natrii acetas trihydricus; natrii chloridum (entspricht insgesamt 1,8 mg Natrium pro Fertigspritze (0.5 ml)); acidum aceticum glaciale; alcohol benzylicus (E1519) 5,0 mg pro Fertigspritze; aqua ad iniectabilia
• -Behandlung der chronischen Hepatitis B (CHB) bei Erwachsenen. Die Patienten dürfen keine Leberdekompensation aufweisen und die chronische Hepatitis B muss durch Serummarker (erhöhte Transaminasen, HBsAg, HBV-DNA) gesichert sein. In der Regel sollte die Diagnose histologisch bestätigt sein. Die Wirksamkeit von Pegasys wurde bei HBeAg-positiver und bei HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B nachgewiesen, wobei in diesen Studien auch Patienten mit Fibrose* Grad 3 oder 4 eingeschlossen waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -* Fortgeschrittene Fibrose oder Zirrhose (Metavir- oder Knodell-Skala).
• +Behandlung der chronischen Hepatitis B (CHB) bei Erwachsenen. Die Patienten dürfen keine Leberdekompensation aufweisen und die chronische Hepatitis B muss durch Serummarker (erhöhte Transaminasen, HBsAg, HBV-DNA) gesichert sein. In der Regel sollte die Diagnose histologisch bestätigt sein. Die Wirksamkeit von Pegasys wurde bei HBeAg-positiver und bei HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B nachgewiesen, wobei in diesen Studien auch Patienten mit Fibrose* Grad 3 oder 4 eingeschlossen waren (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +* Fortgeschrittene Fibrose oder Zirrhose (Metavir- oder Knodell-Skala).
• -In Situationen, bei denen DAAs nicht in Betracht gezogen werden können, ist die Kombination von Pegasys und Ribavirin bei noch nicht behandelten Patienten sowie bei Patienten, die auf eine frühere Behandlung mit (pegyliertem oder nicht-pegyliertem) Interferon alfa allein oder in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen haben, indiziert. Die nachgewiesene Wirksamkeit betraf auch HCV-Patienten mit einer klinisch stabilen HIV-Koinfektion. Bei vorbehandelten Patienten betrug der Abstand zwischen dem Ende der vorherigen Behandlung und der erneut begonnenen Behandlung in der Hauptstudie mindestens 12 Wochen und im Mittel mehr als ein Jahr (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In Situationen, bei denen DAAs nicht in Betracht gezogen werden können, ist die Kombination von Pegasys und Ribavirin bei noch nicht behandelten Patienten sowie bei Patienten, die auf eine frühere Behandlung mit (pegyliertem oder nicht-pegyliertem) Interferon alfa allein oder in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen haben, indiziert. Die nachgewiesene Wirksamkeit betraf auch HCV-Patienten mit einer klinisch stabilen HIV-Koinfektion. Bei vorbehandelten Patienten betrug der Abstand zwischen dem Ende der vorherigen Behandlung und der erneut begonnenen Behandlung in der Hauptstudie mindestens 12 Wochen und im Mittel mehr als ein Jahr (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Das empfohlene Therapieschema für Patienten mit chronischer Hepatitis B beträgt einmal wöchentlich 180 µg während 48 Wochen unter die Bauchhaut oder die Haut eines Oberschenkels. Die verfügbaren Daten zu den vergleichenden Wirkungen der Dosen 90 µg und 180 µg Pegasys über eine Dauer von 24 und 48 Wochen bei HBeAg-positiven Patienten zeigen, dass 180 µg während 48 Wochen im Vergleich zu den anderen Behandlungsarmen das wirksamste Therapieregime darstellt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bezüglich einer Verlängerung der Behandlung über 48 Wochen hinaus liegen nur begrenzte Daten bei HBeAg-negativen Patienten (hauptsächlich Genotyp D) vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Kombination Pegasys und Lamivudin zeigte keinen Vorteil gegenüber Pegasys-Monotherapie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Das empfohlene Therapieschema für Patienten mit chronischer Hepatitis B beträgt einmal wöchentlich 180 µg während 48 Wochen unter die Bauchhaut oder die Haut eines Oberschenkels. Die verfügbaren Daten zu den vergleichenden Wirkungen der Dosen 90 µg und 180 µg Pegasys über eine Dauer von 24 und 48 Wochen bei HBeAg-positiven Patienten zeigen, dass 180 µg während 48 Wochen im Vergleich zu den anderen Behandlungsarmen das wirksamste Therapieregime darstellt (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“). Bezüglich einer Verlängerung der Behandlung über 48 Wochen hinaus liegen nur begrenzte Daten bei HBeAg-negativen Patienten (hauptsächlich Genotyp D) vor (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“). Die Kombination Pegasys und Lamivudin zeigte keinen Vorteil gegenüber Pegasys-Monotherapie (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Mit HCV-Genotyp 1 infizierte Patienten, die in Woche 4 nachweisbare HCV-RNA haben, sollten ungeachtet der Viruslast vor der Behandlung eine Therapie mit einer Dauer von 48 Wochen erhalten. Eine Behandlung von 24 Wochen Dauer kann für Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Infektion aufweisen mit Genotyp 1 mit niedriger Ausgangsviruslast (LVL) (≤800’000 IU/ml) infiziert sind, oder mit Genotyp 4, die in Woche 4 HCV-RNA negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA negativ bleiben. Eine Gesamtbehandlungsdauer von 24 Wochen kann jedoch mit einem höheren Rückfallrisiko verbunden sein als eine Behandlungsdauer von 48 Wochen. Bei diesen Patienten sollten bei Entscheidungen über die Behandlungsdauer die Tolerabilität gegenüber Kombinationstherapie sowie zusätzliche Prognosefaktoren wie das Ausmass an Fibrose berücksichtigt werden. Eine Verkürzung der Behandlungsdauer bei Patienten mit Genotyp 1 und hoher Viruslast (HVL) (>800’000 IU/ml) zu Beginn, die in Woche 4 HCV-RNA negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA negativ bleiben, sollte sogar noch vorsichtiger erwogen werden, da die begrenzten vorliegenden Daten darauf hinweisen, dass sich dies negativ auf das anhaltende virologische Ansprechen (Sustained virologic response, SVR) auswirken kann (siehe Tabelle 1 und «Klinische Wirksamkeit»).
• -Patienten mit Infektion durch den HCV-Genotyp 2 oder 3, bei denen sich nach 4 Wochen noch HCV-RNA nachweisen lässt, sind unabhängig von ihrer Viruslast vor der Behandlung während 24 Wochen zu behandeln. Eine 16-wöchige Behandlung kommt bei ausgewählten Patienten mit Infektion durch Genotyp 2 oder 3 in Betracht, die initial eine niedrige Viruslast haben und nach 4-wöchiger Behandlung HCV-negativ sind. Insgesamt ist möglicherweise die Rezidivquote bei 16-wöchiger Behandlung höher als bei Behandlung während 24 Wochen (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Bei diesen Patienten sind die Verträglichkeit der kombinierten Therapie und zusätzliche klinische oder prognostische Faktoren wie der Schweregrad der Leberfibrose zu berücksichtigen, wenn eine Abweichung von der Standarddauer der Behandlung erwägt wird. Erhöhte Vorsicht in Bezug auf eine verkürzte Behandlungsdauer ist bei Patienten mit Infektion durch Genotyp 2 oder 3 und initial hoher Viruslast geboten, die innerhalb 4 Wochen HCV-negativ werden, da dies erhebliche nachteilige Auswirkungen auf das anhaltende virologische Ansprechen haben kann (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Für mit Genotyp 5 oder 6 infizierte Patienten sind nur begrenzte Daten verfügbar; deshalb wird eine Kombinationsbehandlung mit 1'000/1'200 mg Ribavirin von 48 Wochen Dauer empfohlen.
• -Tabelle 1. Dosierungsempfehlungen für Kombinationstherapie für HCV-Patienten
• +Mit HCV-Genotyp 1 infizierte Patienten, die in Woche 4 nachweisbare HCV-RNA haben, sollten ungeachtet der Viruslast vor der Behandlung eine Therapie mit einer Dauer von 48 Wochen erhalten. Eine Behandlung von 24 Wochen Dauer kann für Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Infektion aufweisen mit Genotyp 1 mit niedriger Ausgangsviruslast (LVL) (£ 800’000 IU/ml) infiziert sind, oder mit Genotyp 4, die in Woche 4 HCV-RNA negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA negativ bleiben. Eine Gesamtbehandlungsdauer von 24 Wochen kann jedoch mit einem höheren Rückfallrisiko verbunden sein als eine Behandlungsdauer von 48 Wochen. Bei diesen Patienten sollten bei Entscheidungen über die Behandlungsdauer die Tolerabilität gegenüber Kombinationstherapie sowie zusätzliche Prognosefaktoren wie das Ausmass an Fibrose berücksichtigt werden. Eine Verkürzung der Behandlungsdauer bei Patienten mit Genotyp 1 und hoher Viruslast (HVL) (> 800’000 IU/ml) zu Beginn, die in Woche 4 HCV-RNA negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA negativ bleiben, sollte sogar noch vorsichtiger erwogen werden, da die begrenzten vorliegenden Daten darauf hinweisen, dass sich dies negativ auf das anhaltende virologische Ansprechen (Sustained virologic response, SVR) auswirken kann (siehe Tabelle 1 und „Klinische Wirksamkeit“).
• +Patienten mit Infektion durch den HCV-Genotyp 2 oder 3, bei denen sich nach 4 Wochen noch HCV-RNA nachweisen lässt, sind unabhängig von ihrer Viruslast vor der Behandlung während 24 Wochen zu behandeln. Eine 16-wöchige Behandlung kommt bei ausgewählten Patienten mit Infektion durch Genotyp 2 oder 3 in Betracht, die initial eine niedrige Viruslast haben und nach 4-wöchiger Behandlung HCV-negativ sind. Insgesamt ist möglicherweise die Rezidivquote bei 16-wöchiger Behandlung höher als bei Behandlung während 24 Wochen (siehe „Klinische Wirksamkeit“). Bei diesen Patienten sind die Verträglichkeit der kombinierten Therapie und zusätzliche klinische oder prognostische Faktoren wie der Schweregrad der Leberfibrose zu berücksichtigen, wenn eine Abweichung von der Standarddauer der Behandlung erwägt wird. Erhöhte Vorsicht in Bezug auf eine verkürzte Behandlungsdauer ist bei Patienten mit Infektion durch Genotyp 2 oder 3 und initial hoher Viruslast geboten, die innerhalb 4 Wochen HCV-negativ werden, da dies erhebliche nachteilige Auswirkungen auf das anhaltende virologische Ansprechen haben kann (siehe „Klinische Wirksamkeit“).
• +Für mit Genotyp 5 oder 6 infizierte Patienten sind nur begrenzte Daten verfügbar; deshalb wird eine Kombinationsbehandlung mit 1’000/1’200 mg Ribavirin von 48 Wochen Dauer empfohlen.
• +Tabelle 1:Dosierungsempfehlungen für Kombinationstherapie für HCV-Patienten
• -Genotyp 1 LVL mit RVR* 180 μg <75 kg = 1’000 mg ≥75 kg = 1’200 mg 24 Wochen oder 48 Wochen
• -Genotyp 1 HVL mit RVR* 180 μg <75 kg = 1’000 mg ≥75 kg = 1’200 mg 48 Wochen
• -Genotyp 4 mit RVR* 180 μg <75 kg = 1’000 mg ≥75 kg = 1’200 mg 24 Wochen oder 48 Wochen
• -Genotyp 1 oder 4 ohne RVR* 180 μg <75 kg = 1’000 mg ≥75 kg = 1’200 mg 48 Wochen
• +Genotyp 1 LVL mit RVR* 180 μg < 75 kg = 1’000 mg ≥ 75 kg = 1’200 mg 24 Wochen oder 48 Wochen
• +Genotyp 1 HVL mit RVR* 180 μg < 75 kg = 1’000 mg ≥ 75 kg = 1’200 mg 48 Wochen
• +Genotyp 4 mit RVR* 180 μg < 75 kg = 1’000 mg ≥ 75 kg = 1’200 mg 24 Wochen oder 48 Wochen
• +Genotyp 1 oder 4 ohne RVR* 180 μg < 75 kg = 1’000 mg ≥ 75 kg = 1’200 mg 48 Wochen
• -LVL = ≤800’000 IU/ml; HVL= >800’000 IU/ml.
• +LVL = ≤ 800’000 IU/ml; HVL = > 800’000 IU/ml.
• -Die empfohlene Dosierung von Pegasys in Kombination mit Ribavirin beträgt 180 µg einmal wöchentlich mittels subkutaner Injektion ins Abdomen oder in den Oberschenkel. Ribavirin sollte mit dem Essen eingenommen werden. Patienten mit <75 kg Körpergewicht erhalten 1'000 mg und Patienten ≥75 kg erhalten 1'200 mg Ribavirin. Die empfohlene Therapiedauer beträgt 72 Wochen bei Patienten mit Genotyp 1 oder 4 und 48 Wochen bei denjenigen mit Genotyp 2 oder 3.
• +Die empfohlene Dosierung von Pegasys in Kombination mit Ribavirin beträgt 180 μg einmal wöchentlich mittels subkutaner Injektion ins Abdomen oder in den Oberschenkel. Ribavirin sollte mit dem Essen eingenommen werden. Patienten mit < 75 kg Körpergewicht erhalten 1’000 mg und Patienten ≥ 75 kg erhalten 1’200 mg Ribavirin. Die empfohlene Therapiedauer beträgt 72 Wochen bei Patienten mit Genotyp 1 oder 4 und 48 Wochen bei denjenigen mit Genotyp 2 oder 3.
• -Die empfohlene Dosierung von Pegasys – allein oder in Kombination mit 800 mg Ribavirin – beträgt einmal wöchentlich 180 µg subkutan während 48 Wochen, unabhängig vom viralen Genotyp. Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Ribavirin in Dosen von mehr als 800 mg pro Tag sowie eine Behandlungsdauer von weniger als 48 Wochen sind nicht untersucht worden.
• +Die empfohlene Dosierung von Pegasys – allein oder in Kombination mit 800 mg Ribavirin – beträgt einmal wöchentlich 180 μg subkutan während 48 Wochen, unabhängig vom viralen Genotyp. Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Ribavirin in Dosen von mehr als 800 mg pro Tag sowie eine Behandlungsdauer von weniger als 48 Wochen sind nicht untersucht worden.
• -93 von 96 Patienten mit Genotyp 2/3 sprachen nach 12 Wochen Behandlung an.
• -Bei Patienten, die unter der Behandlung mit Pegasys kein frühes virologisches Ansprechen innerhalb von 12 Therapiewochen erreichten, bestand nur eine sehr geringe Aussicht (<5%) auf ein anhaltendes virologisches Ansprechen im weiteren Therapieverlauf (siehe Tabelle 2).
• -Tabelle 2. Prognostische Beurteilung des virologischen Ansprechens nach 12 Wochen Behandlung mit dem empfohlenen Dosierungsschema bei der Kombinationstherapie
• +93 von 96 Patienten mit Genotyp 2/3 sprachen nach 12 Wochen Behandlung an. Bei Patienten, die unter der Behandlung mit Pegasys kein frühes virologisches Ansprechen innerhalb von 12 Therapiewochen erreichten, bestand nur eine sehr geringe Aussicht (< 5 %) auf ein anhaltendes virologisches Ansprechen im weiteren Therapieverlauf (siehe Tabelle 2).
• +Tabelle 2:Prognostische Beurteilung des virologischen Ansprechens nach 12 Wochen Behandlung mit dem empfohlenen Dosierungsschema bei der Kombinationstherapie
• -Kein Ansprechen nach 12 Wochen Kein anhaltendes Ansprechen Prognostische Beurteilung Ansprechen nach 12 Wochen Anhaltendes Ansprechen Prognostische Beurteilung
• -Genotyp 1 (N = 569) 102 97 95% (97/102) 467 265 57% (265/467)
• -Genotyp 2 und 3 (N = 96) 3 3 100% (3/3) 93 81 87% (81/93)
• + Kein Ansprechen nach 12 Wochen Kein anhaltendes Ansprechen Prognostische Beurteilung Ansprechen nach 12 Wochen Anhaltendes Ansprechen Prognostische Beurteilung
• +Genotyp 1 (N = 569) 102 97 95 % (97/102) 467 265 57 % (265/467)
• +Genotyp 2 und 3 (N = 96) 3 3 100 % (3/3) 93 81 87 % (81/93)
• -Eine ähnliche negative Prognose eines frühen virologischen Ansprechens innerhalb von 12 Wochen wurde bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten beobachtet, die mit Pegasys allein oder in Kombination mit Ribavirin behandelt worden waren (100% [130/130] bzw. 98% [83/85]). Positive Prognose von 45% (50/110) bzw. 70% (59/84) wurden bei Patienten mit einer HCV/HIV-Koinfektion durch Viren des Genotyps 1 und der Genotypen 2/3 festgestellt, welche die Kombinationstherapie erhielten.
• +Eine ähnliche negative Prognose eines frühen virologischen Ansprechens innerhalb von 12 Wochen wurde bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten beobachtet, die mit Pegasys allein oder in Kombination mit Ribavirin behandelt worden waren (100 % [130/130] bzw. 98 % [83/85]). Positive Prognose von 45 % (50/110) bzw. 70 % (59/84) wurden bei Patienten mit einer HCV/HIV-Koinfektion durch Viren des Genotyps 1 und der Genotypen 2/3 festgestellt, welche die Kombinationstherapie erhielten.
• -Bei Non-Responder Patienten, die in der klinischen Studie während 48 (Genotyp 2 und 3) oder 72 Wochen (Genotyp 1 und 4) erneut behandelt wurden, hat sich gezeigt, dass die Virussuppression in Woche 12 (HCV-RNA nicht nachweisbar, definiert als HCV-RNA <50 I.E./ml) prädiktiv für anhaltendes virologisches Ansprechen ist. Der negative prädiktive Wert der viralen Suppression in Woche 12 bei 48- bzw. 72-wöchiger Behandlung ist 96% (363/380) bzw. 96% (324/339). Der positive prädiktive Wert bei 48- bzw. 72-wöchiger Behandlung ist 35% (20/57) bzw. 57% (57/100).
• +Bei Non-Responder Patienten, die in der klinischen Studie während 48 (Genotyp 2 und 3) oder 72 Wochen (Genotyp 1 und 4) erneut behandelt wurden, hat sich gezeigt, dass die Virussuppression in Woche 12 (HCV-RNA nicht nachweisbar, definiert als HCV-RNA < 50 I.E./ml) prädiktiv für anhaltendes virologisches Ansprechen ist. Der negative prädiktive Wert der viralen Suppression in Woche 12 bei 48- bzw. 72-wöchiger Behandlung ist 96 % (363/380) bzw. 96 % (324/339). Der positive prädiktive Wert bei 48- bzw. 72-wöchiger Behandlung ist 35 % (20/57) bzw. 57 % (57/100).
• -Ein Abbruch der Behandlung wird empfohlen, wenn nach 12 Wochen Therapie nicht mindestens eine 2 log10-Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert oder das Resultat «HCV-RNA nicht nachweisbar» erreicht ist (siehe «Voraussagbarkeit der Therapieantwort»). Die Therapie sollte ebenfalls abgebrochen werden, wenn die Patienten in Woche 24 nicht das Resultat «HCV-RNA nicht nachweisbar» erreicht haben.
• +Ein Abbruch der Behandlung wird empfohlen, wenn nach 12 Wochen Therapie nicht mindestens eine 2 log10-Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert oder das Resultat ‚HCV-RNA nicht nachweisbar‘ erreicht ist (siehe „Voraussagbarkeit der Therapieantwort“). Die Therapie sollte ebenfalls abgebrochen werden, wenn die Patienten in Woche 24 nicht das Resultat ‚HCV-RNA nicht nachweisbar‘ erreicht haben.
• -Wird eine Dosisanpassung aufgrund mässiger bis schwerwiegender unerwünschten Wirkungen (klinische Befunde bzw. Laborbefunde) erforderlich, so erweist sich eine erste Dosissenkung auf 135 µg im Allgemeinen als ausreichend. In einigen Fällen ist jedoch eine Reduzierung auf 90 oder 45 µg notwendig. Dosissteigerungen bis zur Anfangsdosierung können in Erwägung gezogen werden, wenn die unerwünschten Wirkungen abklingen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Wird eine Dosisanpassung aufgrund mässiger bis schwerwiegender unerwünschter Wirkungen (klinische Befunde bzw. Laborbefunde) erforderlich, so erweist sich eine erste Dosissenkung auf 135 µg im Allgemeinen als ausreichend. In einigen Fällen ist jedoch eine Reduzierung auf 90 oder 45 µg notwendig. Dosissteigerungen bis zur Anfangsdosierung können in Erwägung gezogen werden, wenn die unerwünschten Wirkungen abklingen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Eine Dosissenkung empfiehlt sich, wenn weniger als 750/mm³ Neutrophile gezählt werden. Bei Patienten mit absoluten Neutrophilenwerten von unter 500/mm³ sollte die Behandlung ausgesetzt werden, bis die absoluten Neutrophilenwerte wieder auf über 1'000/mm³ gestiegen sind. Die Therapie sollte in diesem Fall zunächst mit einer Dosis von 90 µg Pegasys wieder eingeleitet und die Neutrophilen-Werte überwacht werden.
• -Eine Dosisreduktion auf 90 µg empfiehlt sich, wenn die Thrombozytenzahl auf unter 50’000/mm³ absinkt. Fällt die Thrombozytenzahl auf unter 25’000/mm³ ab, wird die Beendigung der Therapie empfohlen.
• -Zur Beherrschung einer Anämie infolge der Behandlung bei Hepatitis C wird insbesondere Folgendes empfohlen: Ribavirin sollte auf 600 mg/Tag reduziert werden (200 mg morgens und 400 mg abends), wenn einer der folgenden Punkte zutrifft: (1) ein Patient ohne signifikante kardiovaskuläre Erkrankung erleidet einen Abfall des Hämoglobinwertes auf <10 g/dl und ≥8,5 g/dl, oder (2) ein Patient mit einer stabilen kardiovaskulären Erkrankung erleidet einen Abfall des Hämoglobinwertes um ≥2 g/dl innerhalb von vier Wochen zu irgend einem Zeitpunkt während der Therapie. Eine Rückkehr zur ursprünglichen Dosierung wird nicht empfohlen. Ribavirin sollte abgesetzt werden, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft: (1) ein Patient ohne signifikante kardiovaskuläre Erkrankung erleidet einen gesicherten Abfall des Hämoglobinwertes auf <8,5 g/dl; (2) ein Patient mit stabiler kardiovaskulärer Erkrankung behält einen Hämoglobinwert von <12 g/dl trotz reduzierter Dosis über 4 Wochen. Bei einer Rückkehr auf Normalwerte kann die Behandlung mit Ribavirin 600 mg täglich wieder aufgenommen und nach Ermessen des behandelndes Arztes oder der behandelnden Ärztin auf 800 mg täglich erhöht werden. Jedoch ist eine Rückkehr zur ursprünglichen Dosierung nicht empfehlenswert.
• -Tabelle 3. Dosisänderung bei unerwünschten Wirkungen (für weitere Hinweise siehe auch Text oben)
• +Eine Dosissenkung empfiehlt sich, wenn weniger als 750/mm3 Neutrophile gezählt werden. Bei Patienten mit absoluten Neutrophilenwerten von unter 500/mm3 sollte die Behandlung ausgesetzt werden, bis die absoluten Neutrophilenwerte wieder auf über 1’000/mm3 gestiegen sind. Die Therapie sollte in diesem Fall zunächst mit einer Dosis von 90µg Pegasys wieder eingeleitet und die Neutrophilen-Werte überwacht werden.
• +Eine Dosisreduktion auf 90µg empfiehlt sich, wenn die Thrombozytenzahl auf unter 50’000/mm3 absinkt. Fällt die Thrombozytenzahl auf unter 25’000/mm3 ab, wird die Beendigung der Therapie empfohlen.
• +Zur Beherrschung einer Anämie infolge der Behandlung bei Hepatitis C wird insbesondere Folgendes empfohlen: Ribavirin sollte auf 600 mg/Tag reduziert werden (200 mg morgens und 400 mg abends), wenn einer der folgenden Punkte zutrifft: (1) ein Patient ohne signifikante kardiovaskuläre Erkrankung erleidet einen Abfall des Hämoglobinwertes auf < 10 g/dl und ≥ 8,5 g/dl, oder (2) ein Patient mit einer stabilen kardiovaskulären Erkrankung erleidet einen Abfall des Hämoglobinwertes um ≥ 2 g/dl innerhalb von vier Wochen zu irgend einem Zeitpunkt während der Therapie. Eine Rückkehr zur ursprünglichen Dosierung wird nicht empfohlen. Ribavirin sollte abgesetzt werden, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft: (1) ein Patient ohne signifikante kardiovaskuläre Erkrankung erleidet einen gesicherten Abfall des Hämoglobinwertes auf < 8,5 g/dl; (2) ein Patient mit stabiler kardiovaskulärer Erkrankung behält einen Hämoglobinwert von < 12 g/dl trotz reduzierter Dosis über 4 Wochen. Bei einer Rückkehr auf Normalwerte kann die Behandlung mit Ribavirin 600 mg täglich wieder aufgenommen und nach Ermessen des behandelnden Arztes oder der behandelnden Ärztin auf 800 mg täglich erhöht werden. Jedoch ist eine Rückkehr zur ursprünglichen Dosierung nicht empfehlenswert.
• +Tabelle 3:Dosisänderung bei unerwünschten Wirkungen (für weitere Hinweise siehe auch Text oben)
• -Absoluter Neutrophilenwert <750/mm3 <500/mm3
• -Thrombozytenzahl <50’000/mm3 >25’000/mm3 <25’000/mm3 <25’000/mm3
• -Hämoglobin - keine Herzerkrankung <10 g/dl und ≥8,5 g/dl <8,5 g/dl
• -Hämoglobin - stabile Herzerkrankung Abnahme um ≥2 g/dl während 4 Wochen <12 g/dl trotz reduzierter Dosierung über 4 Wochen
• +Absoluter Neutrophilenwert < 750/mm3 < 500/mm3
• +Thrombozytenzahl < 50’000/mm3 > 25’000/mm3 < 25’000/mm3 < 25’000/mm3
• +Hämoglobin - keine Herzerkrankung < 10 g/dl und ≥ 8,5 g/dl < 8,5 g/dl
• +Hämoglobin - stabile Herzerkrankung Abnahme um ≥ 2 g/dl während 4 Wochen < 12 g/dl trotz reduzierter Dosierung über 4 Wochen
• -Im Fall einer Unverträglichkeit gegen Ribavirin sollte Pegasys als Monotherapie weitergeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Im Fall einer Unverträglichkeit gegen Ribavirin sollte Pegasys als Monotherapie weitergeführt werden (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Schwankungen in den pathologischen Werten der Leberfunktionstests sind bei einer chronischen Hepatitis häufig. Wie bei anderen alfa-Interferonen wurden während einer Therapie mit Pegasys, auch bei Besserung des virologischen Befundes, Anstiege der ALT-Spiegel über den Ausgangswert hinaus beobachtet. Bei progredientem ALT-Anstieg über die Ausgangswerte hinaus bei Patienten mit Hepatitis C sollte die Dosis zunächst auf 135 µg gesenkt werden. Steigen die ALT-Werte trotz Dosisreduktion weiter an oder werden gleichzeitig erhöhte Bilirubin-Konzentrationen oder Leberdekompensation nachgewiesen, sollte die Therapie abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B ist es nicht ungewöhnlich, dass die ALT-Konzentrationen vorübergehend Spitzenwerte erreichen, die um mehr als das Zehnfache über der Obergrenze des Normbereichs liegen. Diese können auf eine Immunclearance (Serokonversion) hinweisen. Während der Episoden mit ALT-Spitzenwerten sollte bei der weiteren Behandlung eine häufigere Kontrolle der Leberfunktion erwogen werden. Wird die Dosis von Pegasys verringert oder die Verabreichung vorübergehend eingestellt, kann die gewohnte Behandlung nach Normalisierung der ALT-Werte wieder aufgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Schwankungen in den pathologischen Werten der Leberfunktionstests sind bei einer chronischen Hepatitis häufig. Wie bei anderen alfa-Interferonen wurden während einer Therapie mit Pegasys, auch bei Besserung des virologischen Befundes, Anstiege der ALT-Spiegel über den Ausgangswert hinaus beobachtet. Bei progredientem ALT-Anstieg über die Ausgangswerte hinaus bei Patienten mit Hepatitis C sollte die Dosis zunächst auf 135 µg gesenkt werden. Steigen die ALT-Werte trotz Dosisreduktion weiter an oder werden gleichzeitig erhöhte Bilirubin-Konzentrationen oder Leberdekompensation nachgewiesen, sollte die Therapie abgesetzt werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B ist es nicht ungewöhnlich, dass die ALT-Konzentrationen vorübergehend Spitzenwerte erreichen, die um mehr als das Zehnfache über der Obergrenze des Normbereichs liegen. Diese können auf eine Immunclearance (Serokonversion) hinweisen. Während der Episoden mit ALT-Spitzenwerten sollte bei der weiteren Behandlung eine häufigere Kontrolle der Leberfunktion erwogen werden. Wird die Dosis von Pegasys verringert oder die Verabreichung vorübergehend eingestellt, kann die gewohnte Behandlung nach Normalisierung der ALT-Werte wieder aufgenommen werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Es konnte gezeigt werden, dass Pegasys bei Patienten mit kompensierter Zirrhose (z.B.Child-Pugh-Klassifikation A) wirksam und unbedenklich ist. Pegasys wurde bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose (z.B. Child-Pugh-Klassifikation B/C oder blutende Ösophagusvarizen) nicht untersucht(siehe «Kontraindikationen»).
• -Die Child-Pugh-Klassifikation unterteilt die Patienten in die Gruppen A, B und C, oder «leicht», «mässig» und «schwer», entsprechend den Punktwerten 5-6, 7-9 beziehungsweise 10-15.
• +Es konnte gezeigt werden, dass Pegasys bei Patienten mit kompensierter Zirrhose (z.B. Child-Pugh-Klassifikation A) wirksam und unbedenklich ist. Pegasys wurde bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose (z.B. Child-Pugh-Klassifikation B/C oder blutende Ösophagusvarizen) nicht untersucht (siehe „Kontraindikationen“).
• +Die Child-Pugh-Klassifikation unterteilt die Patienten in die Gruppen A, B und C, oder „leicht“, „mässig“ und „schwer“, entsprechend den Punktwerten 5-6, 7-9 beziehungsweise 10-15.
• -Enzephalopathie Keine 1
• - Stufe 1-2 2
• - Stufe 3-4* 3
• -Aszites nicht vorhanden 1
• - schwach 2
• - mässig 3
• -Serum-Bilirubin (mg/dl) <2 1
• - 2-3 2
• - >3 3
• -(SI Einheit = µmol/l) <34 1
• - 34-51 2
• - >51 3
• -Serum-Albumin (g/dl) >3,5 1
• - 3,5-2,8 2
• - <2,8 3
• -INR <1,7 1
• - 1,7-2,3 2
• - >2,3 3
• +Enzephalopathie Keine Stufe 1-2 Stufe 3-4* 1 2 3
• +Aszites nicht vorhanden schwach mässig 1 2 3
• +Serum-Bilirubin (mg/dl) (SI Einheit = µmol/l) < 2 2-3 > 3 < 34 34-51 > 51 1 2 3 1 2 3
• +Serum-Albumin (g/dl) > 3,5 3,5-2,8 < 2,8 1 2 3
• +INR < 1,7 1,7-2,3 > 2,3 1 2 3
• -Bei erwachsenen Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium sollte eine Anfangsdosis von 135 µg einmal wöchentlich angewendet werden (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Unabhängig von der Anfangsdosis oder dem Grad der Nierenfunktionseinschränkung sollten die Patienten überwacht werden, und bei Auftreten von Nebenwirkungen muss die Dosierung von Pegasys im Verlauf der Therapie entsprechend reduziert werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit»).
• -Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, die hämodialysiert werden, ist die Pegasys-Clearence um 25% bis 45% reduziert, und eine Dosis von 135 µg führt bei Erstapplikation zu einer ähnlichen Exposition wie eine Dosis von 180 µg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• +Bei erwachsenen Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium sollte eine Anfangsdosis von 135 µg einmal wöchentlich angewendet werden (siehe „Kinetik spezieller Patientengruppen“).
• +Unabhängig von der Anfangsdosis oder dem Grad der Nierenfunktionseinschränkung sollten die Patienten überwacht werden, und bei Auftreten von Nebenwirkungen muss die Dosierung von Pegasys im Verlauf der Therapie entsprechend reduziert werden (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“, „Klinische Wirksamkeit“).
• +Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, die hämodialysiert werden, ist die Pegasys-Clearence um 25 % bis 45 % reduziert, und eine Dosis von 135 µg führt bei Erstapplikation zu einer ähnlichen Exposition wie eine Dosis von 180 µg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, alfa-Interferonen oder einem der Hilfsstoffe.
• -·Autoimmune chronische Hepatitis.
• -·Schwere Leberfunktionsstörungen oder dekompensierte Leberzirrhose.
• -·Die Einleitung einer Therapie mit Pegasys ist bei Patienten kontraindiziert, die eine HCV/HIV-Koinfektion mit Leberzirrhose und einen Child-Pugh-Punktewert von >5 aufweisen, es sei denn, der höhere Score ist Folge einer indirekten Hyperbilirubinämie, die durch Arzneimittel wie z.B. Atazanavir und Indinavir hervorgerufen wurde und alle übrigen Werte der Child-Pugh Klassifikation haben einen Punktwert von 1.
• -·Neugeborene und Kleinkinder bis zu 3 Jahren, da das Arzneimittel Benzylalkohol enthält.
• -·Schwere vorbestehende Herzerkrankung in der Anamnese, einschliesslich instabiler oder unkontrollierte Herzerkrankung in den vergangenen 6 Monaten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Vorbestehende schwere psychiatrische Leiden oder schwere psychiatrische Störungen in der Vergangenheit, hauptsächlich Depression.
• -·Schwangerschaft und Stillzeit.
• -Aufgrund der Verwendung von Ribavirin darf die Pegasys/Ribavirin-Kombinationstherapie bei schwangeren Frauen nicht eingesetzt werden (bitte beachten Sie die Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, alfa-Interferonen oder einem der Hilfsstoffe
• +·Autoimmune chronische Hepatitis
• +·Schwere Leberfunktionsstörungen oder dekompensierte Leberzirrhose
• +·Die Einleitung einer Therapie mit Pegasys ist bei Patienten kontraindiziert, die eine HCV/HIV-Koinfektion mit Leberzirrhose und einen Child-Pugh-Punktewert von > 5 aufweisen, es sei denn, der höhere Score ist Folge einer indirekten Hyperbilirubinämie, die durch Arzneimittel wie z.B. Atazanavir und Indinavir hervorgerufen wurde und alle übrigen Werte der Child-Pugh Klassifikation haben einen Punktwert von 1
• +·Neugeborene und Kleinkinder bis zu 3 Jahren, da das Arzneimittel Benzylalkohol enthält
• +·Schwere vorbestehende Herzerkrankung in der Anamnese, einschliesslich instabiler oder unkontrollierte Herzerkrankung in den vergangenen 6 Monaten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)
• +·Vorbestehende schwere psychiatrische Leiden oder schwere psychiatrische Störungen in der Vergangenheit, hauptsächlich Depression
• +·Schwangerschaft und Stillzeit
• +Aufgrund der Verwendung von Ribavirin darf die Pegasys/Ribavirin-Kombinationstherapie bei schwangeren Frauen nicht eingesetzt werden (bitte beachten Sie die Rubrik „Schwangerschaft/Stillzeit“).
• -Vor Einleitung einer Therapie mit Pegasys sollten die Patienten vom Arzt oder von der Ärztin auf die mögliche Entwicklung einer Depression hingewiesen und angehalten werden, Symptome einer Depression umgehend zu melden. In schwerwiegenden Fällen sollte ein Therapieabbruch erwogen und der Patient einer psychiatrischen Behandlung zugeführt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Vor Einleitung einer Therapie mit Pegasys sollten die Patienten vom Arzt oder von der Ärztin auf die mögliche Entwicklung einer Depression hingewiesen und angehalten werden, Symptome einer Depression umgehend zu melden. In schwerwiegenden Fällen sollte ein Therapieabbruch erwogen und der Patient einer psychiatrischen Behandlung zugeführt werden (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Da sich Herzerkrankungen aufgrund einer durch Ribavirin induzierten Anämie verschlechtern können, sind Pegasys und Ribavirin bei Patienten mit vorbestehender schwerer oder instabiler Herzerkrankung mit Vorsicht anzuwenden. Die Patienten sollten vor Beginn der Therapie untersucht und während der Therapie angemessen beobachtet werden. Falls irgend eine Verschlechterung des kardiovaskulären Status eintritt, sollte die Therapie mit Ribavirin abgesetzt oder beendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Da sich Herzerkrankungen aufgrund einer durch Ribavirin induzierten Anämie verschlechtern können, sind Pegasys und Ribavirin bei Patienten mit vorbestehender schwerer oder instabiler Herzerkrankung mit Vorsicht anzuwenden. Die Patienten sollten vor Beginn der Therapie untersucht und während der Therapie angemessen beobachtet werden. Falls irgendeine Verschlechterung des kardiovaskulären Status eintritt, sollte die Therapie mit Ribavirin abgesetzt oder beendet werden (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Wie bei anderen alfa-Interferonen wurde unter Pegasys, auch bei virologischem Ansprechen, eine Erhöhung der ALT-Konzentrationen über die Ausgangswerte hinaus beobachtet. Kommt es trotz Dosissenkung zu einem progredienten und klinisch signifikanten Anstieg des ALT-Spiegels oder einem gleichzeitigen Bilirubin-Anstieg, so sollte die Therapie abgebrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Wie bei anderen alfa-Interferonen wurde unter Pegasys, auch bei virologischem Ansprechen, eine Erhöhung der ALT-Konzentrationen über die Ausgangswerte hinaus beobachtet. Kommt es trotz Dosissenkung zu einem progredienten und klinisch signifikanten Anstieg des ALT-Spiegels oder einem gleichzeitigen Bilirubin-Anstieg, so sollte die Therapie abgebrochen werden (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Siehe «Dosierung/Anwendung».
• +Siehe „Dosierung/Anwendung“.
• -Vorsicht ist geboten, wenn Pegasys an Patienten mit Ausgangswerten von <1500 Neutrophilen/mm³, <75’000 Thrombozyten/mm³ oder Hämoglobinwerten <10 g/dl (Anämie) verabreicht werden soll.
• +Vorsicht ist geboten, wenn Pegasys an Patienten mit Ausgangswerten von < 1’500 Neutrophilen/mm3, < 75’000 Thrombozyten/mm3 oder Hämoglobinwerten < 10 g/dl (Anämie) verabreicht werden soll.
• -Ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung peripherer Neuropathien wurde bei Patienten mit chronischer Hepatitis B unter kombinierter Behandlung von Telbivudin und pegyliertem Interferon alfa-2a beobachtet (siehe «Interaktionen»). Daher wird vom Gebrauch dieser Kombination zurzeit abgeraten.
• +Ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung peripherer Neuropathien wurde bei Patienten mit chronischer Hepatitis B unter kombinierter Behandlung von Telbivudin und pegyliertem Interferon alfa-2a beobachtet (siehe „Interaktionen“). Daher wird vom Gebrauch dieser Kombination zurzeit abgeraten.
• -HCV-HIV-koinfizierte Patienten mit einer fortgeschrittenen Zirrhose, die eine HAART-Therapie erhalten, können bei der Behandlung mit alfa-Interferonen, einschliesslich Pegasys, mit oder ohne Ribavirin ein erhöhtes Risiko haben, eine Leberdekompensation zu entwickeln, möglicherweise mit Todesfolge. Koinfizierte Patienten sollten während der Behandlung im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation (wie beispielsweise Aszites, Enzephalopathie, Varizenblutung, beeinträchtigte Synthesefunktion der Leber, Child-Pugh Score >6) eng monitoriert werden (siehe «Kontraindikationen»). Der Child-Pugh-Score kann durch behandlungsbedingte Faktoren (indirekte Hyperbilirubinämie, die durch Arzneimittel wie Atazanavir und Indinavir hervorgerufen wird) beeinflusst werden und muss nicht unbedingt auf einer Leberdekompensation beruhen.
• -Bei Patienten mit Child-Pugh Punkwerten >6, die nicht durch eine indirekte Hyperbilirubinämie erreicht werden, muss die Therapie abgebrochen werden.
• +HCV-HIV-koinfizierte Patienten mit einer fortgeschrittenen Zirrhose, die eine HAART-Therapie erhalten, können bei der Behandlung mit alfa-Interferonen, einschliesslich Pegasys, mit oder ohne Ribavirin ein erhöhtes Risiko haben, eine Leberdekompensation zu entwickeln, möglicherweise mit Todesfolge. Koinfizierte Patienten sollten während der Behandlung im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation (wie beispielsweise Aszites, Enzephalopathie, Varizenblutung, beeinträchtigte Synthesefunktion der Leber, Child-Pugh Score > 6) eng monitoriert werden (siehe „Kontraindikationen“). Der Child-Pugh-Score kann durch behandlungsbedingte Faktoren (indirekte Hyperbilirubinämie, die durch Arzneimittel wie Atazanavir und Indinavir hervorgerufen wird) beeinflusst werden und muss nicht unbedingt auf einer Leberdekompensation beruhen.
• +Bei Patienten mit Child-Pugh Punkwerten > 6, die nicht durch eine indirekte Hyperbilirubinämie erreicht werden, muss die Therapie abgebrochen werden.
• -Die Wirksamkeit bei Patienten mit normalen Transaminasen beruht auf dem Surrogatmarker, «Sustained Virological Response» (HCV-RNA <50 IU/ml 24 Wochen nach Beendigung der Therapie). Der Nutzen der Therapie bei diesen Patienten ist gegen eine verschlechterte «Quality of Life» während der Therapie und die Risiken (siehe «Unerwünschte Wirkungen») individuell abzuwägen.
• +Die Wirksamkeit bei Patienten mit normalen Transaminasen beruht auf dem Surrogatmarker, „Sustained Virological Response“ (HCV-RNA < 50 IU/ml 24 Wochen nach Beendigung der Therapie). Der Nutzen der Therapie bei diesen Patienten ist gegen eine verschlechterte „Quality of Life“ während der Therapie und die Risiken (siehe „Unerwünschte Wirkungen“) individuell abzuwägen.
• -Zwei Jahre nach der Behandlung waren 16% der pädiatrischen Patienten um mehr als 15 Perzentilen unter ihrer Baseline-Gewichtskurve und 11% um mehr als 15 Perzentilen unter ihrer Baseline-Längenkurve. Daten von 38 Patienten aus der Langzeit-Nachbeobachtung über 5-6 Jahre weisen darauf hin, dass Gewichtsverlust und Wachstumsverzögerungen bei einem Grossteil der Patienten kompensiert werden können, und dass eine Behandlung mit Pegasys wahrscheinlich nicht mit einer dauerhaften Wachstumshemmung bei Kindern einhergeht.
• +Zwei Jahre nach der Behandlung waren 16 % der pädiatrischen Patienten um mehr als 15 Perzentilen unter ihrer Baseline-Gewichtskurve und 11 % um mehr als 15 Perzentilen unter ihrer Baseline-Längenkurve. Daten von 38 Patienten aus der Langzeit-Nachbeobachtung über 5-6 Jahre weisen darauf hin, dass Gewichtsverlust und Wachstumsverzögerungen bei einem Grossteil der Patienten kompensiert werden können, und dass eine Behandlung mit Pegasys wahrscheinlich nicht mit einer dauerhaften Wachstumshemmung bei Kindern einhergeht.
• -·Thrombozytenzahl ≥90’000/mm³.
• -·Absolute Neutrophilenzahl ≥1500/mm³.
• -·Thyreotropin (thyroid stimulating hormone, TSH) und T4 im Normbereich oder ausreichend kontrollierte Schilddrüsenfunktion.
• +Thrombozytenzahl ≥ 90’000/mm3.
• +Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1’500/mm3.
• +Thyreotropin (thyroid stimulating hormone, TSH) und T4 im Normbereich oder ausreichend kontrollierte Schilddrüsenfunktion.
• -·CD4+-Zellzahl ≥200/µl, unabhängig von der HIV-1-RNA-Konzentration, oder
• -·CD4+-Zellzahl ≥100/µl, jedoch <200/µl sowie HIV-1-RNA-Konzentration von <5'000 Kopien/ml im Amplicor HIV-1 Monitor Test, v1.5.
• +CD4+-Zellzahl ≥ 200/μl, unabhängig von der HIV-1-RNA-Konzentration, oder
• +CD4+-Zellzahl ≥ 100/μl, jedoch < 200/μl sowie HIV-1-RNA-Konzentration von < 5’000 Kopien/ml im Amplicor HIV-1 Monitor Test, v1.5.
• -In klinischen Prüfungen war während der Therapie mit Pegasys meist innerhalb der ersten beiden Behandlungswochen eine Abnahme sowohl der Leukozytenzahl wie der absoluten Neutrophilenzahl zu beobachten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Danach war ein weiterer Rückgang selten.
• +In klinischen Prüfungen war während der Therapie mit Pegasys meist innerhalb der ersten beiden Behandlungswochen eine Abnahme sowohl der Leukozytenzahl wie der absoluten Neutrophilenzahl zu beobachten (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Danach war ein weiterer Rückgang selten.
• -Die Therapie mit Pegasys ging mit einer Abnahme der Thrombozytenzahl einher, die jedoch innerhalb des Beobachtungszeitraums in der Nachbehandlungsphase wieder Vorbehandlungswerte erreichte. In einigen Fällen kann eine Änderung der Dosis notwendig sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In klinischen Studien wurde bei 15% der Patienten, die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1'000/1'200 mg, und bei 3% der Patienten, die 24 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 800 µg behandelt worden waren, eine Anämie (Hämoglobin <10 g/dl) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der maximale Abfall des Hämoglobins trat generell innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit Ribavirin auf.
• -In der Literatur wurde das Auftreten von Panzytopenie (deutliche Verringerung der Anzahl von roten Blutzellen, Neutrophilen und Blutplättchen) und Knochenmarksdepression innerhalb 3 bis 7 Wochen nach der gleichzeitigen Verabreichung von Ribavirin und Azathioprin berichtet. Diese Myelotoxizität war innerhalb 4 bis 6 Wochen nach Absetzen der antiviralen HCV-Therapie und des begleitenden Azathioprin reversibel und trat nach alleiniger Wiederaufnahme einer der beiden Therapien nicht wieder auf (siehe «Interaktionen»).
• -Falls es zu irgend einer Verschlechterung des kardiovaskulären Status kommt, sollte die Therapie mit Ribavirin unterbrochen oder beendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Therapie mit Pegasys ging mit einer Abnahme der Thrombozytenzahl einher, die jedoch innerhalb des Beobachtungszeitraums in der Nachbehandlungsphase wieder Vorbehandlungswerte erreichte. In einigen Fällen kann eine Änderung der Dosis notwendig sein (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• +In klinischen Studien wurde bei 15 % der Patienten, die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1’000/1’200 mg, und bei 3 % der Patienten, die 24 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 800 µg behandelt worden waren, eine Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl) beobachtet (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Der maximale Abfall des Hämoglobins trat generell innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit Ribavirin auf.
• +In der Literatur wurde das Auftreten von Panzytopenie (deutliche Verringerung der Anzahl von roten Blutzellen, Neutrophilen und Blutplättchen) und Knochenmarksdepression innerhalb 3 bis 7 Wochen nach der gleichzeitigen Verabreichung von Ribavirin und Azathioprin berichtet. Diese Myelotoxizität war innerhalb 4 bis 6 Wochen nach Absetzen der antiviralen HCV-Therapie und des begleitenden Azathioprin reversibel und trat nach alleiniger Wiederaufnahme einer der beiden Therapien nicht wieder auf (siehe „Interaktionen“).
• +Falls es zu irgendeiner Verschlechterung des kardiovaskulären Status kommt, sollte die Therapie mit Ribavirin unterbrochen oder beendet werden (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze (0.5 ml), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze (0.5 ml), d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• -In derselben Studie wurde eine Zunahme der AUC für Theophyllin (Marker für die Aktivität von Cytochrom P450 1A2) um 25% beobachtet, was auf eine mässige Hemmung des Cytochrom P450 1A2 durch Peginterferon alfa-2a hinweist. Die Theophyllin-Serumkonzentrationen sollten überwacht und die Theophyllin-Dosierung bei Patienten, die gleichzeitig Theophyllin und Pegasys erhalten, entsprechend angepasst werden. Mit einer maximalen Interaktion zwischen Theophyllin und Pegasys ist nach einer Therapie mit Pegasys von mehr als 4 Wochen zu rechnen.
• +In derselben Studie wurde eine Zunahme der AUC für Theophyllin (Marker für die Aktivität von Cytochrom P450 1A2) um 25 % beobachtet, was auf eine mässige Hemmung des Cytochrom P450 1A2 durch Peginterferon alfa-2a hinweist. Die Theophyllin-Serumkonzentrationen sollten überwacht und die Theophyllin-Dosierung bei Patienten, die gleichzeitig Theophyllin und Pegasys erhalten, entsprechend angepasst werden. Mit einer maximalen Interaktion zwischen Theophyllin und Pegasys ist nach einer Therapie mit Pegasys von mehr als 4 Wochen zu rechnen.
• -In einer pharmakokinetischen Studie mit 24 HCV-infizierten Patienten, die gleichzeitig eine Erhaltungstherapie mit Methadon erhielten (mittlere Dosis 95 mg, Bereich 30 mg bis 150 mg), lagen während der vierwöchigen Behandlung mit einmal 180 µg Pegasys s.c. pro Woche die durchschnittlichen Methadonspiegel 10% bis 15% höher als vor Beginn der Behandlung mit Pegasys. Die klinische Bedeutung dieses Befunds ist nicht bekannt; die Patienten sollten aber trotzdem auf unerwünschte Wirkungen von Methadon hin überwacht werden.
• +In einer pharmakokinetischen Studie mit 24 HCV-infizierten Patienten, die gleichzeitig eine Erhaltungstherapie mit Methadon erhielten (mittlere Dosis 95 mg, Bereich 30 mg bis 150 mg), lagen während der vierwöchigen Behandlung mit einmal 180 μg Pegasys s.c. pro Woche die durchschnittlichen Methadonspiegel 10 % bis 15 % höher als vor Beginn der Behandlung mit Pegasys. Die klinische Bedeutung dieses Befunds ist nicht bekannt; die Patienten sollten aber trotzdem auf unerwünschte Wirkungen von Methadon hin überwacht werden.
• -In Einzelfällen, in denen der Nutzen der gleichzeitigen Verabreichung von Ribavirin und Azathioprin das potentielle Risiko rechtfertigt, wird empfohlen, dass während der begleitenden Gabe von Azathioprin eine enge hämatologische Ãœberwachung durchgeführt wird, um Anzeichen einer Myelotoxizität zu erkennen; bei Auftreten solcher Anzeichen sollte die Behandlung mit diesen Arzneimitteln abgebrochen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In Einzelfällen, in denen der Nutzen der gleichzeitigen Verabreichung von Ribavirin und Azathioprin das potentielle Risiko rechtfertigt, wird empfohlen, dass während der begleitenden Gabe von Azathioprin eine enge hämatologische Ãœberwachung durchgeführt wird, um Anzeichen einer Myelotoxizität zu erkennen; bei Auftreten solcher Anzeichen sollte die Behandlung mit diesen Arzneimitteln abgebrochen werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Peginterferon alfa-2a bei Schwangeren vor. Untersuchungen an Tieren haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»), und das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Pegasys soll während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Präklinische Daten» und «Kontraindikationen»).
• +Es liegen keine Daten zur Anwendung von Peginterferon alfa-2a bei Schwangeren vor. Untersuchungen an Tieren haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe „Präklinische Daten“), und das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Pegasys soll während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“, „Präklinische Daten“ und „Kontraindikationen“).
• -Im Falle einer Kombinationstherapie mit Pegasys und Ribavirin beachten Sie bitte die Fachinformation von Ribavirin (insbesondere die Kapitel «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für die Anwendung sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Im Falle einer Kombinationstherapie mit Pegasys und Ribavirin beachten Sie bitte die Fachinformation von Ribavirin (insbesondere die Kapitel „Kontraindikationen“, „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ für die Anwendung sowie „Schwangerschaft/Stillzeit“).
• -In klinischen Studien mit 48-wöchiger Therapie und 24-wöchiger Nachbeobachtung war das Sicherheitsprofil für Pegasys bei chronischer Hepatitis B ähnlich wie dasjenige bei chronischer Hepatitis C; die Häufigkeit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen war bei chronischer Hepatitis B jedoch deutlich geringer bedeutsamerweise auch bei Depressionen. 88% der mit Pegasys behandelten Patienten erlitten unerwünschte Wirkungen, gegenüber 53% der Patienten in der Vergleichsgruppe mit Lamivudin. Die Rate schwerer unerwünschter Wirkungen belief sich in der Gruppe mit Pegasys auf 6% und in der Gruppe mit Lamivudin auf 4%. 5% der Patienten setzten die Behandlung mit Pegasys wegen unerwünschter Wirkungen oder abnorm veränderter Laborwerte ab, während von den mit Lamivudin behandelten Patienten weniger als 1% die Therapie aus Sicherheitsgründen abbrachen. Die Abbruchrate bei Patienten mit Leberzirrhose war ähnlich wie diejenige der Gesamtpopulation in jeder Behandlungsgruppe. Die zusätzliche Verabreichung von Lamivudin hatte keine Auswirkung auf das Sicherheitsprofil von Pegasys.
• +In klinischen Studien mit 48-wöchiger Therapie und 24-wöchiger Nachbeobachtung war das Sicherheitsprofil für Pegasys bei chronischer Hepatitis B ähnlich wie dasjenige bei chronischer Hepatitis C; die Häufigkeit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen war bei chronischer Hepatitis B jedoch deutlich geringer bedeutsamerweise auch bei Depressionen. 88 % der mit Pegasys behandelten Patienten erlitten unerwünschte Wirkungen, gegenüber 53 % der Patienten in der Vergleichsgruppe mit Lamivudin. Die Rate schwerer unerwünschter Wirkungen belief sich in der Gruppe mit Pegasys auf 6 % und in der Gruppe mit Lamivudin auf 4 %. 5 % der Patienten setzten die Behandlung mit Pegasys wegen unerwünschter Wirkungen oder abnorm veränderter Laborwerte ab, während von den mit Lamivudin behandelten Patienten weniger als 1 % die Therapie aus Sicherheitsgründen abbrachen. Die Abbruchrate bei Patienten mit Leberzirrhose war ähnlich wie diejenige der Gesamtpopulation in jeder Behandlungsgruppe. Die zusätzliche Verabreichung von Lamivudin hatte keine Auswirkung auf das Sicherheitsprofil von Pegasys.
• -In einer klinischen Studie während 72 und 48 Wochen mit Patienten, die früher auf pegyliertes Interferon alfa-2b/Ribavirin nicht angesprochen hatten, kam es in den 72-Wochen-Studienarmen in 12% zum Abbruch der Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und in 13% zum Absetzen von Ribavirin infolge unerwünschter Ereignisse oder pathologischer Laborwerte. Im Vergleich dazu brachen in den 48-Wochen-Studienarmen 6% die Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und 7% diejenige mit Ribavirin ab. In ähnlicher Weise war bei den Patienten mit Zirrhose die Abbruchrate unter Peginterferon alfa-2a und Ribavirin in den 72-Wochen-Studienarmen höher (13% und 15%) als in den 48-Wochen-Studienarmen (6% und 6%). Patienten, die wegen hämatologischer Toxizität eine frühere Therapie abgebrochen hatten, waren aus dieser Studie ausgeschlossen.
• -In einer anderen Studie wurden Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose (Ishak-Score 3 bis 6), die auf eine frühere Behandlung nicht angesprochen hatten, aufgenommen. Ihre Plättchenzahl bei Aufnahme in die Studie war bis zu 50’000/mm3 erniedrigt, und die Behandlung dauerte 48 Wochen. Wegen der hohen Prävalenz einer fortgeschrittenen Zirrhose/Fibrose und der niedrigen anfänglichen Plättchenzahl bei den Patienten dieser Studie fand sich in den ersten 20 Wochen die folgende Häufigkeit pathologischer Blutbilder: Hämoglobin <10 g/dl bei 26,3%, absolute Neutrophilenzahl (ANC) <750/mm3 bei 30% und Plättchenzahl <50’000/mm3 bei 13% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer klinischen Studie während 72 und 48 Wochen mit Patienten, die früher auf pegyliertes Interferon alfa-2b/Ribavirin nicht angesprochen hatten, kam es in den 72-Wochen-Studienarmen in 12 % zum Abbruch der Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und in 13 % zum Absetzen von Ribavirin infolge unerwünschter Ereignisse oder pathologischer Laborwerte. Im Vergleich dazu brachen in den 48-Wochen-Studienarmen 6 % die Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und 7 % diejenige mit Ribavirin ab. In ähnlicher Weise war bei den Patienten mit Zirrhose die Abbruchrate unter Peginterferon alfa-2a und Ribavirin in den 72-Wochen-Studienarmen höher (13 % und 15 %) als in den 48-Wochen-Studienarmen (6 % und 6 %). Patienten, die wegen hämatologischer Toxizität eine frühere Therapie abgebrochen hatten, waren aus dieser Studie ausgeschlossen.
• +In einer anderen Studie wurden Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose (Ishak-Score 3 bis 6), die auf eine frühere Behandlung nicht angesprochen hatten, aufgenommen. Ihre Plättchenzahl bei Aufnahme in die Studie war bis zu 50’000/mm3 erniedrigt, und die Behandlung dauerte 48 Wochen. Wegen der hohen Prävalenz einer fortgeschrittenen Zirrhose/Fibrose und der niedrigen anfänglichen Plättchenzahl bei den Patienten dieser Studie fand sich in den ersten 20 Wochen die folgende Häufigkeit pathologischer Blutbilder: Hämoglobin < 10 g/dl bei 26,3 %, absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 750/mm3 bei 30 % und Plättchenzahl < 50’000/mm3 bei 13 % (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten waren die klinischen Nebenwirkungsprofile für Pegasys (allein oder in Kombination mit Ribavirin verabreicht) ähnlich wie bei Patienten, die allein mit HCV infiziert waren (Tabelle 4). Die Behandlung mit Pegasys war in den ersten vier Wochen mit einer Abnahme der absoluten CD4+-Zellzahl – nicht aber mit einer prozentualen Verringerung der CD4+-Zellen – verbunden. Der Rückgang der CD4+-Zellen war nach Dosisreduktion bzw. Beendigung der Therapie reversibel. Die Anwendung von Pegasys hatte keine wahrnehmbaren nachteiligen Auswirkungen auf die Kontrolle der HIV-Virämie während der Behandlung und der Nachbeobachtungsperiode. In beschränktem Umfang liegen Sicherheitsdaten (N= 31) über koinfizierte Patienten mit CD4+-Zellzahlen von <200/µl vor.
• -Tabelle 4. Zusammenfassung der Sicherheitsauswertungen verschiedener Therapieschemata bei einer Kombinationstherapie mit Pegasys und Ribavirin für HCV und HCV/HIV Patienten
• +Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten waren die klinischen Nebenwirkungsprofile für Pegasys (allein oder in Kombination mit Ribavirin verabreicht) ähnlich wie bei Patienten, die allein mit HCV infiziert waren (Tabelle 4). Die Behandlung mit Pegasys war in den ersten vier Wochen mit einer Abnahme der absoluten CD4+-Zellzahl – nicht aber mit einer prozentualen Verringerung der CD4+-Zellen – verbunden. Der Rückgang der CD4+-Zellen war nach Dosisreduktion bzw. Beendigung der Therapie reversibel. Die Anwendung von Pegasys hatte keine wahrnehmbaren nachteiligen Auswirkungen auf die Kontrolle der HIV-Virämie während der Behandlung und der Nachbeobachtungsperiode. In beschränktem Umfang liegen Sicherheitsdaten (N = 31) über koinfizierte Patienten mit CD4+-Zellzahlen von < 200 /µl vor.
• +Tabelle 4:Zusammenfassung der Sicherheitsauswertungen verschiedener Therapieschemata bei einer Kombinationstherapie mit Pegasys und Ribavirin für HCV und HCV/HIV Patienten
• -Schwere unerwünschte Wirkungen 3% 11% 17%
• -Anämie (Hämoglobin <10 g/dl) 3% 15% 14%
• -Vorzeitiger Abbruch infolge unerwünschter Wirkungen 4% 10% 12%
• -Vorzeitiger Abbruch infolge abnormer Laborwerte 1% 3% 3%
• -Anpassung der Ribavirin-Dosis 19% 39% 37%
• +Schwere unerwünschte Wirkungen 3 % 11 % 17 %
• +Anämie (Hämoglobin <10 g/dl) 3 % 15 % 14 %
• +Vorzeitiger Abbruch infolge unerwünschter Wirkungen 4 % 10 % 12 %
• +Vorzeitiger Abbruch infolge abnormer Laborwerte 1 % 3 % 3 %
• +Anpassung der Ribavirin-Dosis 19 % 39 % 37 %
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen zusammengestellt, die in den klinischen Studien über 24 bzw. 48 Wochen unter Pegasys allein oder im Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C oder in Kombination mit Ribavirin bei HCV-Patienten berichtet wurde.
• -Nebenwirkungen, die in klinischen Studien berichtet wurden, sind nachfolgend nach Häufigkeit angegeben: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100-<1/10), Gelegentlich (≥1/1'000-<1/100), Selten (≥1/10'000-<1/1'000), Sehr selten (<1/10'000). Bei Spontanberichten zu Nebenwirkungen nach der Markteinführung, bei denen die Häufigkeit nicht abgeschätzt werden kann, wird sie als Einzelfälle angegeben. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen zusammengestellt, die in den klinischen Studien über 24 bzw. 48 Wochen unter Pegasys allein oder in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C oder in Kombination mit Ribavirin bei HCV-Patienten berichtet wurde.
• +Nebenwirkungen, die in klinischen Studien berichtet wurden, sind nachfolgend nach Häufigkeit angegeben: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 - < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1‘000 - < 1/100), Selten (≥ 1/10‘000 - < 1/1‘000), Sehr selten (< 1/10‘000). Bei Spontanberichten zu Nebenwirkungen nach der Markteinführung, bei denen die Häufigkeit nicht abgeschätzt werden kann, wird sie als Einzelfälle angegeben. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.
• -Häufig: Verschwommene Sicht, Augenschmerzen, Augenentzündung, trockenes Auge (Xerophtalmie) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Häufig: Verschwommene Sicht, Augenschmerzen, Augenentzündung, trockenes Auge (Xerophtalmie) (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Häufig: Psoriasis, Urtikaria, Ekzem, Exanthem, vermehrtes Schwitzen, Hauterkrankungen, Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Nachtschweiss, «Flush syndrom».
• +Häufig: Psoriasis, Urtikaria, Ekzem, Exanthem, vermehrtes Schwitzen, Hauterkrankungen, Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Nachtschweiss, „Flush syndrom“.
• -Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten, die mit der Kombination von Pegasys und Ribavirin behandelt worden sind, wurden bei ≥1% bis ≤2% der Patienten folgende unerwünschten Wirkungen beobachtet: Hyperlaktatämie/Laktatazidose, Grippe, Pneumonie, emotionale Labilität, Apathie, Tinnitus, Pharyngolaryngealschmerzen, Cheilitis, erworbene Lipodystrophie und Chromaturie.
• +Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten, die mit der Kombination von Pegasys und Ribavirin behandelt worden sind, wurden bei ≥ 1 % bis ≤ 2 % der Patienten folgende unerwünschten Wirkungen beobachtet: Hyperlaktatämie/Laktatazidose, Grippe, Pneumonie, emotionale Labilität, Apathie, Tinnitus, Pharyngolaryngealschmerzen, Cheilitis, erworbene Lipodystrophie und Chromaturie.
• -Wie bei anderen Interferonen so wurden auch unter der Behandlung mit Pegasys abnorme Laborwerte beobachtet: erhöhte ALT, Störungen des Elektrolythaushaltes (Hypokaliämie, Hypokalziämie, Hypophosphatämie), Hyperglykämie, Hypoglykämie sowie erhöhte Triglyzeridspiegel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Insgesamt zeigten bis 2% der Patienten (11/887), die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1'000/1'200 mg behandelt wurden und 1,7% (14/827) der Patienten, die mit Pegasys Monotherapie behandelt wurden, erhöhte ALT-Werte, die zur Änderung der Dosis oder zum Abbruch der Therapie führten.
• -Wie bei anderen Interferonen kam es unter der Therapie mit Pegasys zu erniedrigten Werten von hämatologischen Parametern, wobei im Allgemeinen durch Dosisanpassung eine Besserung bzw. innerhalb 4 bis 8 Wochen nach Absetzen der Therapie eine Rückkehr zu den Vorbehandlungswerten erzielt wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die meisten Fälle einer Neutropenie und einer Thrombozytopenie infolge einer Behandlung mit Pegasys in Kombination mit Ribavirin oder als Monotherapie in der empfohlenen Dosierung waren mild (absoluter Neutrophilenwert 1,99-0,75× 109/l, und Thrombozytenwert: 99-50× 109/l). Mässige (absoluter Neutrophilenwert 0,749-0,5× 109/l) und schwere (absoluter Neutrophilenwert <0,5× 109/l) Neutropenie wurde bei 24% (216/887) beziehungsweise bei 5% (41/887) der Patienten beobachtet, die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1'000/1'200 mg behandelt wurden.
• +Wie bei anderen Interferonen so wurden auch unter der Behandlung mit Pegasys abnorme Laborwerte beobachtet: erhöhte ALT, Störungen des Elektrolythaushaltes (Hypokaliämie, Hypokalziämie, Hypophosphatämie), Hyperglykämie, Hypoglykämie sowie erhöhte Triglyzeridspiegel (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Insgesamt zeigten bis 2 % der Patienten (11/887), die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1’000/1’200 mg behandelt wurden und 1,7 % (14/827) der Patienten, die mit Pegasys Monotherapie behandelt wurden, erhöhte ALT-Werte, die zur Änderung der Dosis oder zum Abbruch der Therapie führten.
• +Wie bei anderen Interferonen kam es unter der Therapie mit Pegasys zu erniedrigten Werten von hämatologischen Parametern, wobei im Allgemeinen durch Dosisanpassung eine Besserung bzw. innerhalb 4 bis 8 Wochen nach Absetzen der Therapie eine Rückkehr zu den Vorbehandlungswerten erzielt wurde (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Die meisten Fälle einer Neutropenie und einer Thrombozytopenie infolge einer Behandlung mit Pegasys in Kombination mit Ribavirin oder als Monotherapie in der empfohlenen Dosierung waren mild (absoluter Neutrophilenwert 1,99-0,75x 109/l, und Thrombozytenwert: 99-50x 109/l). Mässige (absoluter Neutrophilenwert 0,749-0,5x 109/l) und schwere (absoluter Neutrophilenwert < 0,5x 109/l) Neutropenie wurde bei 24 % (216/887) beziehungsweise bei 5 % (41/887) der Patienten beobachtet, die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1’000/1’200 mg behandelt wurden.
• -Neutralisierende Anti-Interferon-Antikörper traten bei 1-5% der Hepatitis C Patienten behandelt mit Pegasys auf. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B wurden in einer Phase II Studie (NV16037) neutralisierende Anti-Interferon Antikörper bei 13% (6 von 46) der Patienten beobachtet; alle erhielten 180 µg Pegasys. Das Vorhandensein neutralisierender Antikörper hatte jedoch keine Auswirkung auf die Wirksamkeit oder Sicherheit des Medikaments bei den behandelten Krankheiten.
• +Neutralisierende Anti-Interferon-Antikörper traten bei 1-5 % der Hepatitis C Patienten behandelt mit Pegasys auf. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B wurden in einer Phase II Studie (NV16037) neutralisierende Anti-Interferon Antikörper bei 13 % (6 von 46) der Patienten beobachtet; alle erhielten 180 µg Pegasys. Das Vorhandensein neutralisierender Antikörper hatte jedoch keine Auswirkung auf die Wirksamkeit oder Sicherheit des Medikaments bei den behandelten Krankheiten.
• -Unter der Therapie mit Pegasys kam es zu klinisch signifikanten Abweichungen der Schilddrüsenwerte, die klinische Massnahmen erforderlich machten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die für die Kombination Pegasys/Ribavirin (Studie NV15801) beobachteten Häufigkeitsraten von 4,9% entsprachen denen anderer Interferone.
• +Unter der Therapie mit Pegasys kam es zu klinisch signifikanten Abweichungen der Schilddrüsenwerte, die klinische Massnahmen erforderlich machten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Die für die Kombination Pegasys/Ribavirin (Studie NV15801) beobachteten Häufigkeitsraten von 4,9 % entsprachen denen anderer Interferone.
• -Zwar traten hämatologische unerwünschte Wirkungen wie Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten häufiger auf, doch liessen sie sich mehrheitlich durch Dosisanpassung und die Verwendung von Wachstumsfaktoren unter Kontrolle bringen. Ein vorzeitiger Behandlungsabbruch war nur selten erforderlich. Ein Rückgang der absoluten Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3 wurde bei 13% der Patienten unter einer Monotherapie mit Pegasys bzw. bei 11% der Patienten, welche die Kombinationstherapie erhielten, beobachtet. Ein Rückgang der Thrombozyten unter 50’000 Zellen/mm3 wurde bei 10% der Patienten unter der Monotherapie mit Pegasys bzw. bei 8% der Patienten unter der Kombinationstherapie beobachtet. Eine Anämie (Hämoglobin <10 g/dl) wurde bei 7% der Patienten unter Pegasys allein bzw. bei 14% der Patienten unter der Kombinationstherapie gemeldet.
• +Zwar traten hämatologische unerwünschte Wirkungen wie Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten häufiger auf, doch liessen sie sich mehrheitlich durch Dosisanpassung und die Verwendung von Wachstumsfaktoren unter Kontrolle bringen. Ein vorzeitiger Behandlungsabbruch war nur selten erforderlich. Ein Rückgang der absoluten Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3 wurde bei 13 % der Patienten unter einer Monotherapie mit Pegasys bzw. bei 11 % der Patienten, welche die Kombinationstherapie erhielten, beobachtet. Ein Rückgang der Thrombozyten unter 50’000 Zellen/mm3 wurde bei 10 % der Patienten unter der Monotherapie mit Pegasys bzw. bei 8 % der Patienten unter der Kombinationstherapie beobachtet. Eine Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl) wurde bei 7 % der Patienten unter Pegasys allein bzw. bei 14 % der Patienten unter der Kombinationstherapie gemeldet.
• -Interferone binden an spezifische Interferon alfa-Rezeptoren der Zelloberfläche, wodurch eine komplexe intrazelluläre Signaltransduktion initiiert und eine Aktivierung der Gentranskription induziert wird. Dadurch werden verschiedene biologische Prozesse, wie die Hemmung der Virusreplikation in infizierten Zellen, die Hemmung der Zellproliferation und die Immunmodulation beeinflusst.
• +Interferone binden an spezifische Interferonalfa-Rezeptoren der Zelloberfläche, wodurch eine komplexe intrazelluläre Signaltransduktion initiiert und eine Aktivierung der Gentranskription induziert wird. Dadurch werden verschiedene biologische Prozesse, wie die Hemmung der Virusreplikation in infizierten Zellen, die Hemmung der Zellproliferation und die Immunmodulation beeinflusst.
• -Die pharmakodynamischen Eigenschaften von Pegasys sind ähnlich wie die von natürlichen oder nicht-PEG-konjugierten Human-alfa-Interferonen, die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pegasys sind jedoch grundlegend verschieden. Die Struktur der 40’000 Dalton PEG-Fraktion hat einen direkten Einfluss auf die klinische Pharmakologie, da Grösse und Verzweigung der PEG-Komponente Resorptions-, Verteilungs- und Eliminationsverhalten bestimmen.
• -Bei gesunden Probanden stieg ca. 3 bis 6 Stunden nach subkutaner Einmalinjektion von Pegasys im Serum die Aktivität der 2’,5’-Oligoadenylatsynthetase (2’,5’-OAS), einem Marker für antivirale Aktivität an. Die durch Peginterferon alfa-2a induzierte Serumaktivität der 2’,5’-OAS blieb während mehr als einer Woche aufrechterhalten und war höher als die Werte nach subkutanen Einmalinjektion von 3 Mio. IU und 18 Mio. IU Interferon. Grössenordnung und Dauer der 2’,5’-OAS-Aktivität nach subkutaner Einmalinjektion von 180 µg Pegasys waren bei Patienten über 62 Jahren um ca. 25% geringer als bei jungen gesunden Probanden.
• -Nach subkutaner Einmalinjektion von 90 µg Pegasys war bei Patienten mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance 20 bis 40 ml/min) gegenüber Patienten mit Clearance (40 ml/min bis über 100 ml/min) eine schwächere Reaktion der 2’,5’-OAS trotz gleicher Wirkstoffexposition in beiden Gruppen (AUC und Cmax) zu verzeichnen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Die pharmakodynamischen Eigenschaften von Pegasys sind ähnlich wie die von natürlichen oder nicht-PEG-konjugierten Human-alfa-Interferonen, die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pegasys sind jedoch grundlegend verschieden. Die Struktur der 40'000 Dalton PEG-Fraktion hat einen direkten Einfluss auf die klinische Pharmakologie, da Grösse und Verzweigung der PEG-Komponente Resorptions-, Verteilungs- und Eliminationsverhalten bestimmen.
• +Bei gesunden Probanden stieg ca. 3 bis 6 Stunden nach subkutaner Einmalinjektion von Pegasys im Serum die Aktivität der 2',5'-Oligoadenylatsynthetase (2',5'-OAS), einem Marker für antivirale Aktivität an. Die durch Peginterferon alfa-2a induzierte Serumaktivität der 2',5'-OAS blieb während mehr als einer Woche aufrechterhalten und war höher als die Werte nach subkutanen Einmalinjektion von 3 Mio. IU und 18 Mio. IU Interferon. Grössenordnung und Dauer der 2',5'-OAS-Aktivität nach subkutaner Einmalinjektion von 180 µg Pegasys waren bei Patienten über 62 Jahren um ca. 25 % geringer als bei jungen gesunden Probanden.
• +Nach subkutaner Einmalinjektion von 90 µg Pegasys war bei Patienten mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance 20 bis 40 ml/min) gegenüber Patienten mit Clearance (40 ml/min bis über 100 ml/min) eine schwächere Reaktion der 2',5'-OAS trotz gleicher Wirkstoffexposition in beiden Gruppen (AUC und Cmax) zu verzeichnen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Pharmakokinetik“).
• -Mit Pegasys in der Dosierung von einmal wöchentlich 180 µg wurden sowohl in Studien über HBeAg-positive (WV16240) als auch HBeAg-negative Hepatitis B (WV16241) gegenüber Lamivudin signifikant bessere anhaltende virologische Ansprechraten erzielt.
• +Mit Pegasys in der Dosierung von einmal wöchentlich 180 μg wurden sowohl in Studien über HBeAg-positive (WV16240) als auch HBeAg-negative Hepatitis B (WV16241) gegenüber Lamivudin signifikant bessere anhaltende virologische Ansprechraten erzielt.
• -Tabelle 5. Serologische, virologische und biochemische Ansprechraten bei chronischer Hepatitis B
• +Tabelle 5: Serologische, virologische und biochemische Ansprechraten bei chronischer Hepatitis B
• - Pegasys 180 μg + Placebo (N = 271) Pegasys 180 μg + Lamivudin 100 mg (N = 271) Lamivudin 100 mg (N = 272) Pegasys 180 μg + Placebo (N = 177) Pegasys 180 μg + Lamivudin 100 mg (N = 179) Lamivudin 100 mg (N = 181)
• -HBeAg-Serokonversion 32%1 27% 19% nicht zutreffend nicht zutreffend nicht zutreffend
• -HBV-DNA* (nicht mehr nachweisbar) 32%2 34% 22% 43%5 44% 29%
• -Normalisierung der ALT-Spiegel 41%3 39% 28% 59%6 60% 44%
• -HBsAg-Serokonversion 3%4 3% 0% 3% 2% 0%
• -
• -* Für HBeAg-positive Patienten: HBV-DNA <105 Kopien/ml.
• -Für HBeAg-negative/Anti-HBe-positive Patienten: HBV-DNA <2× 104 Kopien/ml.
• -¹ Wahrscheinlichkeitsquotient (95%-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 2,00 (1,34–2,97), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) <0,001.
• -² Wahrscheinlichkeitsquotient (95%-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,64 (1,12–2,42), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,012.
• -³ Wahrscheinlichkeitsquotient (95%-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,77 (1,23–2,54), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,002.
• + Pegasys 180 μg + Placebo (N = 271) Pegasys 180 μg + Lamivudin 100 mg (N = 271) Lamivudin 100 mg (N = 272) Pegasys 180 μg + Placebo (N = 177) Pegasys 180 μg + Lamivudin 100 mg (N = 179) Lamivudin 100 mg (N = 181)
• +HBeAg-Sero-konversion 32 %1 27 % 19 % nicht zutreffend nicht zutreffend nicht zutreffend
• +HBV-DNA* (nicht mehr nachweisbar) 32 %2 34 % 22 % 43 %5 44 % 29 %
• +Normalisierung der ALT-Spiegel 41 %3 39 % 28 % 59 %6 60 % 44 %
• +HBsAg-Sero-konversion 3 %4 3 % 0 % 3 % 2 % 0 %
• +
• +* Für HBeAg-positive Patienten: HBV-DNA < 105 Kopien/ml.
• +Für HBeAg-negative/Anti-HBe-positive Patienten: HBV-DNA < 2 x 104 Kopien/ml.
• +1 Wahrscheinlichkeitsquotient (95 %-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 2,00 (1,34–2,97), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) < 0,001.
• +2 Wahrscheinlichkeitsquotient (95 %-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,64 (1,12–2,42), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,012.
• +3 Wahrscheinlichkeitsquotient (95 %-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,77 (1,23–2,54), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,002.
• -5 Wahrscheinlichkeitsquotient (95%-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,84 (1,17–2,89), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,007.
• -6 Wahrscheinlichkeitsquotient (95%-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,86 (1,22–2,85), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,004.
• -Alle Patienten, welche die Phase-III-Studien abgeschlossen hatten, konnten an einer Langzeit-Nachbeobachtungsstudie (WV16866) teilnehmen. Unter den Patienten aus Studie WV16240, die eine Monotherapie mit Pegasys erhalten hatten und an der Langzeit-Nachbeobachtungsstudie teilnahmen, betrug die Rate der 12 Monate nach Therapieende noch vorhandenen HBeAg-Serokonversion 48% (73/153). Was die Patienten anbelangte, die in Studie WV16241 eine Monotherapie mit Pegasys erhalten hatten, konnte 12 Monate nach Behandlungsende bei 42% (41/97) ein HBV-DNA-Ansprechen und bei 59% (58/99) eine Normalisierung des ALT-Werts festgestellt werden.
• -In einer weiteren Studie (NEPTUNE, WV19432) wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Pegasys, welches während 24 oder 48 Wochen in Dosen von 90 µg oder 180 µg einmal wöchentlich verabreicht wurde, bei HBeAg-positiven Patienten beurteilt. Es handelte sich um eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte Nichtunterlegenheitsstudie mit faktoriellem Design. 551 Patienten wurden randomisiert einer von vier Behandlungsgruppen zugewiesen: 90 µg, Behandlungsdauer 24 Wochen (n= 141); 180 µg, Behandlungsdauer 24 Wochen (n= 136); 90 µg, Behandlungsdauer 48 Wochen (n= 138); 180 µg, Behandlungsdauer 48 Wochen (n= 136).
• +5 Wahrscheinlichkeitsquotient (95 %-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,84 (1,17–2,89), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,007.
• +6 Wahrscheinlichkeitsquotient (95 %-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,86 (1,22–2,85), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,004.
• +Alle Patienten, welche die Phase-III-Studien abgeschlossen hatten, konnten an einer Langzeit-Nachbeobachtungsstudie (WV16866) teilnehmen. Unter den Patienten aus Studie WV16240, die eine Monotherapie mit Pegasys erhalten hatten und an der Langzeit-Nachbeobachtungsstudie teilnahmen, betrug die Rate der 12 Monate nach Therapieende noch vorhandenen HBeAg-Serokonversion 48 % (73/153). Was die Patienten anbelangte, die in Studie WV16241 eine Monotherapie mit Pegasys erhalten hatten, konnte 12 Monate nach Behandlungsende bei 42 % (41/97) ein HBV-DNA-Ansprechen und bei 59 % (58/99) eine Normalisierung des ALT-Werts festgestellt werden.
• +In einer weiteren Studie (NEPTUNE, WV19432) wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Pegasys, welches während 24 oder 48 Wochen in Dosen von 90 µg oder 180 µg einmal wöchentlich verabreicht wurde, bei HBeAg-positiven Patienten beurteilt. Es handelte sich um eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte Nichtunterlegenheitsstudie mit faktoriellem Design. 551 Patienten wurden randomisiert einer von vier Behandlungsgruppen zugewiesen: 90 µg, Behandlungsdauer 24 Wochen (n = 141); 180 µg, Behandlungsdauer 24 Wochen (n = 136); 90 µg, Behandlungsdauer 48 Wochen (n = 138); 180 µg, Behandlungsdauer 48 Wochen (n = 136).
• -Tabelle 6. Ãœbersicht über die Ergebnisse zur Wirksamkeit – Per-Protokoll-Population, Ansprechraten 24 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung
• +Tabelle 6: Ãœbersicht über die Ergebnisse zur Wirksamkeit – Per-Protokoll-Population, Ansprechraten 24 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung
• -N=142 N=140 N=132 N=130
• +N = 142 N = 140 N = 132 N = 130
• -HBeAg-Serokonversion (24 Wochen nach Ende der Behandlung) 20 (14,08%) 32 (22,86%) 34 (25,76%) 47 (36,15%)
• +HBeAg-Serokonversion (24 Wochen nach Ende der Behandlung) 20 (14,08 %) 32 (22,86 %) 34 (25,76 %) 47 (36,15 %)
• -HBeAg-Verlust 21 (14,79%) 32 (22,86%) 35 (26,52%) 47 (36,15%)
• -HBsAg-Serokonversion 0 (0,00%) 0 (0,00%) 2 (1,52%) 3 (2,31%)
• -HBsAg-Verlust 1 (0,70%) 0 (0,00%) 3 (2,27%) 3 (2,31%)
• -ALT-Normalisierung 43 (30,28%) 43 (30,71%) 57 (43,18%) 68 (52,31%)
• -HBV DNA Suppression (<20'000 IU/ml) 31 (21,83%) 30 (21,43%) 43 (32,58%) 55 (42,31%)
• -HBV DNA Suppression (<2'000 IU/ml) 16 (11,27%) 16 (11,43%) 30 (22,73%) 39 (30,00%)
• +HBeAg-Verlust 21 (14,79 %) 32 (22,86 %) 35 (26,52 %) 47 (36,15 %)
• +HBsAg-Serokonversion 0 (0,00 %) 0 (0,00 %) 2 (1,52 %) 3 (2,31 %)
• +HBsAg-Verlust 1 (0,70 %) 0 (0,00 %) 3 (2,27 %) 3 (2,31 %)
• +ALT-Normalisierung 43 (30,28 %) 43 (30,71 %) 57 (43,18 %) 68 (52,31 %)
• +HBV DNA Suppression (<20'000 IU/ml) 31 (21,83 %) 30 (21,43 %) 43 (32,58 %) 55 (42,31 %)
• +HBV DNA Suppression (<2'000 IU/ml) 16 (11,27 %) 16 (11,43 %) 30 (22,73 %) 39 (30,00 %)
• -Zusammenfassend war hinsichtlich des primären Endpunktes, der HBeAg-Serokonversion 24 Wochen nach Ende der Behandlung, eine Behandlungsdauer von 24 Wochen einer Behandlungsdauer von 48 Wochen unterlegen (OR 48/24 Wochen = 2,17, 95%-KI = 1,43–3,31, p-Wert (für Nichtunterlegenheit) = 0,749) und eine Dosis von 90 µg einer Dosis von 180 µg unterlegen (OR 180 µg/90 µg = 1,79, 95%-KI = 1,18–2,72, p-Wert (für Nichtunterlegenheit) = 0,410). Hinsichtlich der untersuchten sekundären Endpunkte stimmten die allgemeinen Trends mit dem primären Endpunkt überein; die höchsten Ansprechraten wurden stets in der Behandlungsgruppe mit 180 µg während 48 Wochen erreicht. Patienten, die 180 µg Pegasys während 48 Wochen erhielten, wiesen eine erhöhte Inzidenz von unerwünschten Wirkungen auf. Diese waren aber nicht schwerwiegend.
• -Die Wirkungen einer verlängerten Behandlung (d.h. über 48 Wochen hinaus) wurden bei HBeAg-negativen Patienten in Studie ML18253 beurteilt. Bei einem geplanten Stichprobenumfang von 250 Patienten wurden insgesamt 131 Patienten, überwiegend mit Genotyp D, randomisiert einer Behandlung mit 180 µg Pegasys während 48 Wochen (n=52), 180 µg Pegasys während 48 Wochen + 135 µg über weitere 48 Wochen (n= 53) oder 180 µg Pegasys + 100 mg/Tag Lamivudin während 48 Wochen gefolgt von 135 µg Pegasys über weitere 48 Wochen (n= 26) zugewiesen.
• +Zusammenfassend war hinsichtlich des primären Endpunktes, der HBeAg-Serokonversion 24 Wochen nach Ende der Behandlung, eine Behandlungsdauer von 24 Wochen einer Behandlungsdauer von 48 Wochen unterlegen (OR 48/24 Wochen = 2,17, 95 %-KI = 1,43–3,31, p-Wert (für Nichtunterlegenheit) = 0,749) und eine Dosis von 90 µg einer Dosis von 180 µg unterlegen (OR 180 µg/90 µg = 1,79, 95 %-KI = 1,18–2,72, p-Wert (für Nichtunterlegenheit) = 0,410). Hinsichtlich der untersuchten sekundären Endpunkte stimmten die allgemeinen Trends mit dem primären Endpunkt überein; die höchsten Ansprechraten wurden stets in der Behandlungsgruppe mit 180 µg während 48 Wochen erreicht. Patienten, die 180 µg Pegasys während 48 Wochen erhielten, wiesen eine erhöhte Inzidenz von unerwünschten Wirkungen auf. Diese waren aber nicht schwerwiegend.
• +Die Wirkungen einer verlängerten Behandlung (d.h. über 48 Wochen hinaus) wurden bei HBeAg-negativen Patienten in Studie ML18253 beurteilt. Bei einem geplanten Stichprobenumfang von 250 Patienten wurden insgesamt 131 Patienten, überwiegend mit Genotyp D, randomisiert einer Behandlung mit 180 µg Pegasys während 48 Wochen (n = 52), 180 µg Pegasys während 48 Wochen + 135 µg über weitere 48 Wochen (n = 53) oder 180 µg Pegasys + 100 mg/Tag Lamivudin während 48 Wochen gefolgt von 135 µg Pegasys über weitere 48 Wochen (n = 26) zugewiesen.
• -Tabelle 7. Ãœbersicht der Ergebnisse zur Wirksamkeit – Intent-to-Treat-Population, Studie ML18253, Ansprechraten 48 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung
• - Gruppe A: PEG-IFN 180 µg/Woche 48 Wochen (N=51) Gruppe B: PEG-IFN 180 µg/Woche 48 Wochen + PEG-IFN 135 µg/Woche für weitere 48 Wochen (N=52) Gruppe C: PEG-IFN 180 µg/Woche + LAM 100 mg/einmal täglich 48 Wochen + PEG-IFN 135 µg/Woche für weitere 48 Wochen (N=25) Vergleich Gruppe A gegen Gruppe B†
• +Tabelle 7: Ãœbersicht der Ergebnisse zur Wirksamkeit - Intent-to-Treat-Population, Studie ML18253, Ansprechraten 48 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung
• + Gruppe A: PEG-IFN 180 µg/Woche 48 Wochen (N = 51) Gruppe B: PEG-IFN 180 µg/Woche 48 Wochen + PEG-IFN 135 µg/Woche für weitere 48 Wochen (N = 52) Gruppe C: PEG-IFN 180 µg/Woche + LAM 100 mg/einmal täglich 48 Wochen + PEG-IFN 135 µg/Woche für weitere 48 Wochen (N = 25) Vergleich Gruppe A gegen Gruppe B†
• -Kombiniertes Ansprechen: ALT-Normalisierung und HBV-DNA <3'400 IU/ml 6 (11,8%) 13 (25,0%) 5 (20,0%) P = 0,08
• +Kombiniertes Ansprechen: ALT-Normalisierung und HBV-DNA < 3'400 IU/ml 6 (11,8 %) 13 (25,0 %) 5 (20,0 %) P = 0,08
• -ALT-Normalisierung 18 (35,3%) 18 (34,6%) 9 (36,0%) P = 0,94
• -Virologisches Ansprechen
• -HBV-DNA <3'400 IU/ml: 6 (11,8%) 16 (30,8%) 5 (20,0%) P = 0,02
• -HBV-DNA <2'000 IU/ml: 6 (11,8%) 15 (28,8%) 5 (20,0%) P = 0,03
• -HBV-DNA <Nachweisgrenze: 1 (2,0%) 4 (7,7%) 2 (8,0%) P = 0,18
• -HBsAg-Verlust und anti-HBs-Serokonversion 0 (0,0%) 4 (7,7%) 0 (0,0%) P = 0,04
• -Histologisches Ansprechen 7 (13,7%) 3 (5,8%) 2 (8,0%) P = 0,17
• +ALT-Normalisierung 18 (35,3 %) 18 (34,6 %) 9 (36,0 %) P = 0,94
• +Virologisches Ansprechen HBV-DNA < 3'400 IU/ml: HBV-DNA < 2'000 IU/ml: HBV-DNA < Nachweisgrenze: 6 (11,8 %) 6 (11,8 %) 1 (2,0 %) 16 (30,8 %) 15 (28,8 %) 4 (7,7 %) 5 (20,0 %) 5 (20,0 %) 2 (8,0 %) P = 0,02 P = 0,03 P = 0,18
• +HBsAg-Verlust und anti-HBs-Serokonversion 0 (0,0 %) 4 (7,7 %) 0 (0,0 %) P = 0,04
• +Histologisches Ansprechen 7 (13,7 %) 3 (5,8 %) 2 (8,0 %) P = 0,17
• -♦ In zwei Studien (NV15801 + NV15942) wurden insgesamt 2405 Patienten behandelt.
• +In zwei Studien (NV15801 + NV15942) wurden insgesamt 2405 Patienten behandelt.
• -·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Placebo, N= 224.
• -·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1'000/1'200 mg/Tag), N= 453.
• -·Interferon alfa-2b (3 Mio. IU dreimal wöchentlich) + Ribavirin (1'000/1'200 mg/Tag), N= 444.
• -In dieser Studie war die Kombination von Pegasys und Ribavirin signifikant wirksamer als die Kombination von Interferon alfa-2b und Ribavirin oder eine Pegasys Monotherapie (siehe Tabelle 8 Anhaltendes Virologisches Ansprechen in der Studie NV15801). Eine signifikant erhöhte Wirksamkeit gegenüber Interferon alfa-2b und Ribavirin wurde bei Patienten mit Infektionen vom Genotyp 1 oder vom Genotyp 2/3 beobachtet sowie bei Patienten mit Zirrhose (siehe Tabelle 8 Anhaltendes Virologisches Ansprechen). Das anhaltende virologische Ansprechen betrug bei Patienten mit Zirrhose, die mit der Kombination Pegasys und Ribavirin behandelt wurden, 43%. Ein anhaltendes virologisches Ansprechen wurde 24 Wochen nach dem Ende der Behandlung festgestellt.
• -Tabelle 8. Anhaltendes Virologisches Ansprechen in Studie NV15801 bei Hepatitis C Patienten, (N=) entspricht behandelte Patienten
• - PEG-IFN alfa-2a PEG-IFN alfa-2a Ribavirin IFN alfa-2b Ribavirin
• -N = 224 N = 453 N = 444
• -Insgesamt Anhaltendes Ansprechen 29% 54% 45%
• -Genotyp 1 Anhaltendes Ansprechen 20% 45% 36%
• -Genotyp Non-1 Anhaltendes Ansprechen 46% 72% 60%
• -
• -Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze, bestimmt mit dem COBAS AMPLICORâ„¢ HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml entsprechend 50 Internationalen Einheiten/ml).
• -♦ In der Studie NV15942 wurden insgesamt 1284 Patienten über 24 Wochen oder 48 Wochen mit einer der folgenden Kombinationen behandelt:
• -·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (800 mg/Tag) über 24 Wochen, N= 207.
• -·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1'000/1'200 mg/Tag in Abhängigkeit vom Körpergewicht) über 24 Wochen, N= 280.
• -·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (800 mg/Tag) über 48 Wochen, N= 361.
• -·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1'000/1'200 mg/Tag in Abhängigkeit vom Körpergewicht) über 48 Wochen, N= 436.
• +·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Placebo, N = 224.
• +·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1’000/1’200 mg/Tag), N = 453.
• +·Interferon alfa-2b (3 Mio. IU dreimal wöchentlich) + Ribavirin (1’000/1’200 mg/Tag), N = 444.
• +In dieser Studie war die Kombination von Pegasys und Ribavirin signifikant wirksamer als die Kombination von Interferon alfa-2b und Ribavirin oder eine Pegasys Monotherapie (siehe Tabelle 8 Anhaltendes Virologisches Ansprechen in der Studie NV15801). Eine signifikant erhöhte Wirksamkeit gegenüber Interferon alfa-2b und Ribavirin wurde bei Patienten mit Infektionen vom Genotyp 1 oder vom Genotyp 2/3 beobachtet sowie bei Patienten mit Zirrhose (siehe Tabelle 8 Anhaltendes Virologisches Ansprechen). Das anhaltende virologische Ansprechen betrug bei Patienten mit Zirrhose, die mit der Kombination Pegasys und Ribavirin behandelt wurden, 43 %. Ein anhaltendes virologisches Ansprechen wurde 24 Wochen nach dem Ende der Behandlung festgestellt.
• +Tabelle 8: Anhaltendes Virologisches Ansprechen in Studie NV15801 bei Hepatitis C Patienten, [N =] entspricht behandelte Patienten
• + PEG-IFN alfa-2a PEG-IFN alfa-2a Ribavirin IFN alfa-2b Ribavirin
• + N= 224 N= 453 N= 444
• + Insgesamt Anhaltendes Ansprechen 29 % 54 % 45 %
• + Genotyp 1 Anhaltendes Ansprechen 20 % 45 % 36 %
• + Genotyp Non-1 Anhaltendes Ansprechen 46 % 72 % 60 %
• +Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze, bestimmt mit dem COBAS AMPLICORTM HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml entsprechend 50 Internationalen Einheiten/ml).
• +
• +In der Studie NV15942 wurden insgesamt 1284 Patienten über 24 Wochen oder 48 Wochen mit einer der folgenden Kombinationen behandelt:
• +·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (800 mg/Tag) über 24 Wochen, N = 207.
• +·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1’000/1’200 mg/Tag in Abhängigkeit vom Körpergewicht) über 24 Wochen, N = 280.
• +·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (800 mg/Tag) über 48 Wochen, N = 361.
• +·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1’000/1’200 mg/Tag in Abhängigkeit vom Körpergewicht) über 48 Wochen, N = 436.
• -Tabelle 9. Anhaltendes virologisches Ansprechen in Studie NV15942 bei Hepatitis C Patienten
• +Tabelle 9: Anhaltendes virologisches Ansprechen in Studie NV15942 bei Hepatitis C Patienten
• -Nicht-zirrhotische und zirrhotische Patienten*
• -Studie NV15942
• -Pegasys 180 µg + Ribavirin 1’000/1’200 mg (N = 436) 48 Wochen
• -Anhaltendes Ansprechen bei allen Genotypen 63%** 59%***
• -
• -* 75% der behandelten Patienten waren nicht-zirrhotisch, 18% zeigten einen Ãœbergang zur Zirrhose und 7% waren zirrhotisch.
• -** Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze zwischen Woche 12 und 24 nach Behandlungsende. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICORâ„¢ HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 IU/ml) eingesetzt.
• -*** Virologisches Ansprechen wurde definiert als zwei aufeinanderfolgende HCV-RNA Bestimmungen unter der Nachweisgrenze. Diese beiden Messungen wurden nach Behandlungsende erhoben und erfolgten im Abstand von 21 Tagen. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICORâ„¢ HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 IU/ml) eingesetzt.
• + Nicht-zirrhotische und zirrhotische Patienten*
• + Studie NV15942
• + Pegasys 180 µg + Ribavirin 1’000/1’200 mg (N = 436) 48 Wochen
• +Anhaltendes Ansprechen bei allen Genotypen 63 %** 59 %***
• +
• +* 75 % der behandelten Patienten waren nicht-zirrhotisch, 18 % zeigten einen Ãœbergang zur Zirrhose und 7 % waren zirrhotisch.
• +** Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze zwischen Woche 12 und 24 nach Behandlungsende. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICORTM HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 IU/ml) eingesetzt.
• +*** Virologisches Ansprechen wurde definiert als zwei aufeinanderfolgende HCV-RNA Bestimmungen unter der Nachweisgrenze. Diese beiden Messungen wurden nach Behandlungsende erhoben und erfolgten im Abstand von 21 Tagen. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICORTM HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 IU/ml) eingesetzt.
• -Tabelle 10. Anhaltendes virologisches Ansprechen bezogen auf Genotyp und Viruslast - Pegasys in Kombinationstherapie mit Ribavirin
• +Tabelle 10: Anhaltendes virologisches Ansprechen bezogen auf Genotyp und Viruslast - Pegasys in Kombinationstherapie mit Ribavirin
• - Pegasys 180 µg & Ribavirin 800 mg 24 Wochen Pegasys 180 µg & Ribavirin 1’000/1’200 mg 24 Wochen Pegasys 180 µg & Ribavirin 800 mg 48 Wochen Pegasys 180 µg & Ribavirin 1’000/1’200 mg 48 Wochen
• -Genotyp 1 29% (29/101) 42% (49/118) 41% (102/250) 52% (142/271)
• -Niedrige Viruslast 41% (21/51) 52% (37/71) 55% (33/60) 65% (55/85)
• -Hohe Viruslast 16% (8/50) 26% (12/47) 36% (69/190) 47% (87/186)
• -Genotyp 2/3 84% (81/96) 81% (117/144) 79% (78/99) 80% (123/153)
• -Niedrige Viruslast 85% (29/34) 83% (39/47) 88% (29/33) 77% (37/48)
• -Hohe Viruslast 84% (52/62) 80% (78/97) 74% (49/66) 82% (86/105)
• -Genotyp 4 0% (0/5) 67% (8/12) 63% (5/8) 82% (9/11)
• + Pegasys 180 µg & Ribavirin 800 mg 24 Wochen Pegasys 180 µg & Ribavirin 1’000/1’200 mg 24 Wochen Pegasys 180 µg & Ribavirin 800 mg 48 Wochen Pegasys 180 µg & Ribavirin 1’000/1’200 mg 48 Wochen
• +Genotyp 1 Niedrige Viruslast Hohe Viruslast 29 % (29/101) 41 % (21/51) 16 % (8/50) 42 % (49/118) 52 % (37/71) 26 % (12/47) 41 % (102/250) 55 % (33/60) 36 % (69/190) 52 % (142/271) 65 % (55/85) 47 % (87/186)
• +Genotyp 2/3 Niedrige Viruslast Hohe Viruslast 84 % (81/96) 85 % (29/34) 84 % (52/62) 81 % (117/144) 83 % (39/47) 80 % (78/97) 79 % (78/99) 88 % (29/33) 74 % (49/66) 80 % (123/153) 77 % (37/48) 82 % (86/105)
• +Genotyp 4 0 % (0/5) 67 % (8/12) 63 % (5/8) 82 % (9/11)
• -* Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze zwischen Woche 12 und 24 nach Behandlungsende. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICORâ„¢ HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 Internationalen Einheiten/ml) eingesetzt.
• +* Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze zwischen Woche 12 und 24 nach Behandlungsende. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICORTM HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 Internationalen Einheiten/ml) eingesetzt.
• -In der Studie NR16071 fiel die anhaltende virologische Ansprechrate bei Patienten, die während 48 Wochen behandelt worden waren, signifikant höher aus (52%) als bei Patienten, deren Behandlung 24 Wochen gedauert hatte (30%) (p <0,001). Ausserdem war das anhaltende virologische Ansprechen in beiden Gruppen mit aktiver Therapie signifikant höher als in der Kontrollgruppe ohne Therapie (p <0,001). Bei keinem Patienten der Kontrollgruppe ohne Therapie stellte sich ein anhaltendes virologisches Ansprechen ein.
• -Patienten mit einer Infektion durch HCV vom Genotyp 1 hatten nach einer 48-wöchigen Therapie signifikant höhere SVR-Quoten (40%) als nach 24 Behandlungswochen (13%) (Wahrscheinlichkeitsquotient = 4,47, 95%-Vertrauensbereich: 2,47–8,08, p <0,001). Bei Patienten, die mit Viren vom Genotyp 2/3 infiziert waren, wies die anhaltende virologische Ansprechrate zwischen der 24-wöchigen (72%) und der 48-wöchigen Behandlung (78%) keinen signifikanten Unterschied auf (Wahrscheinlichkeitsquotient = 1,40, 95%-Vertrauensbereich: 0,59–3,30, p= 0,452).
• -Tabelle 11. Anhaltendes virologisches Ansprechen bezogen auf Genotyp
• +In der Studie NR16071 fiel die anhaltende virologische Ansprechrate bei Patienten, die während 48 Wochen behandelt worden waren, signifikant höher aus (52 %) als bei Patienten, deren Behandlung 24 Wochen gedauert hatte (30 %) (p < 0,001). Ausserdem war das anhaltende virologische Ansprechen in beiden Gruppen mit aktiver Therapie signifikant höher als in der Kontrollgruppe ohne Therapie (p < 0,001). Bei keinem Patienten der Kontrollgruppe ohne Therapie stellte sich ein anhaltendes virologisches Ansprechen ein.
• +Patienten mit einer Infektion durch HCV vom Genotyp 1 hatten nach einer 48-wöchigen Therapie signifikant höhere SVR-Quoten (40 %) als nach 24 Behandlungswochen (13 %) (Wahrscheinlichkeitsquotient = 4,47, 95 %-Vertrauensbereich: 2,47–8,08, p < 0,001). Bei Patienten, die mit Viren vom Genotyp 2/3 infiziert waren, wies die anhaltende virologische Ansprechrate zwischen der 24-wöchigen (72 %) und der 48-wöchigen Behandlung (78 %) keinen signifikanten Unterschied auf (Wahrscheinlichkeitsquotient = 1,40, 95 %-Vertrauensbereich: 0,59–3,30, p = 0,452).
• +Tabelle 11: Anhaltendes virologisches Ansprechen bezogen auf Genotyp
• -Pegasys 180 µg & Ribavirin 800 mg 24 Wochen Pegasys 180 µg & Ribavirin 800 mg 48 Wochen Keine Behandlung
• -Genotyp 1* 13% (19/144) 40% (57/141) 0%
• -Genotyp 2/3 72% (42/58) 78% (46/59) 0%
• + Pegasys 180 µg & Ribavirin 800 mg 24 Wochen Pegasys 180 µg & Ribavirin 800 mg 48 Wochen Keine Behandlung
• +Genotyp 1* 13 % (19/144) 40 % (57/141) 0 %
• +Genotyp 2/3 72 % (42/58) 78 % (46/59) 0 %
• -* Für Genotyp 1 wird in Abweichung von der Durchführung von Studie NR16071 eine Ribavirindosis von 1'000/1'200 mg/Tag empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +* Für Genotyp 1 wird in Abweichung von der Durchführung von Studie NR16071 eine Ribavirindosis von 1’000/1’200 mg/Tag empfohlen (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Patienten, die in der Woche 12 ein frühes virologisches Ansprechen zeigen, haben eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, im Verlaufe der vollständigen Behandlung ein anhaltendes virologisches Ansprechen zu erreichen. Ein frühes virologisches Ansprechen ist definiert als HCV-RNA-Level unter der Nachweisgrenze oder als Reduktion des Viren-Titers um mindestens 99% des Ausgangswertes in der Woche 12 der Therapie.
• -Die Zusammenfassung der Daten aus den gemeinsamen Gruppen der Studien NV15801 und NV15942 ergibt eine negative prognostische Beurteilung von 95% für die Kombinationstherapie mit Pegasys. Der aufgrund der zusammengefassten Daten aus den zwei gemeinsamen Gruppen der Studien NV15801 und NV15942 berechnete Wert für die positive prognostische Beurteilung eines virologischen Ansprechens nach 12 Wochen betrug 66%. Von den 776 Patienten, die nach 12 Wochen auf die Behandlung angesprochen hatten, erzielten 514 ein anhaltendes virologisches Ansprechen.
• +Patienten, die in der Woche 12 ein frühes virologisches Ansprechen zeigen, haben eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, im Verlaufe der vollständigen Behandlung ein anhaltendes virologisches Ansprechen zu erreichen. Ein frühes virologisches Ansprechen ist definiert als HCV-RNA-Level unter der Nachweisgrenze oder als Reduktion des Viren-Titers um mindestens 99 % des Ausgangswertes in der Woche 12 der Therapie.
• +Die Zusammenfassung der Daten aus den gemeinsamen Gruppen der Studien NV15801 und NV15942 ergibt eine negative prognostische Beurteilung von 95 % für die Kombinationstherapie mit Pegasys. Der aufgrund der zusammengefassten Daten aus den zwei gemeinsamen Gruppen der Studien NV15801 und NV15942 berechnete Wert für die positive prognostische Beurteilung eines virologischen Ansprechens nach 12 Wochen betrug 66 %. Von den 776 Patienten, die nach 12 Wochen auf die Behandlung angesprochen hatten, erzielten 514 ein anhaltendes virologisches Ansprechen.
• -Tabelle 12. Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 1 oder 4 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte Therapie mit Pegasys und Ribavirin
• +Tabelle 12: Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 1 oder 4 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte Therapie mit Pegasys und Ribavirin
• -Genotyp 1 RVR 90% (28/31) 92% (47/51)
• -Niedrige Viruslast 93% (25/27) 96% (26/27)
• -Hohe Viruslast 75% (3/4) 88% (21/24)
• -Genotyp 1 nicht RVR 24% (21/87) 43% (95/220)
• -Niedrige Viruslast 27% (12/44) 50% (31/62)
• -Hohe Viruslast 21% (9/43) 41% (64/158)
• +Genotyp 1 RVR Niedrige Viruslast Hohe Viruslast 90 % (28/31) 93 % (25/27) 75 % (3/4) 92 % (47/51) 96 % (26/27) 88 % (21/24)
• +Genotyp 1 nicht RVR Niedrige Viruslast Hohe Viruslast 24 % (21/87) 27 % (12/44) 21 % (9/43) 43 % (95/220) 50 % (31/62) 41 % (64/158)
• -Niedrige Viruslast= ≤800’000 IU/ml; Hohe Viruslast= >800’000 IU/ml.
• -RVR= schnelles virologisches Ansprechen HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 4 und HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 24.
• +Niedrige Viruslast = ≤ 800’000 IU/ml; Hohe Viruslast = > 800’000 IU/ml.
• +RVR = schnelles virologisches Ansprechen HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 4 und HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 24.
• -In der Studie NV17317 bei Infektion mit dem viralen Genotyp 2 oder 3 erhielten alle Patienten 180 µg Peginterferon alfa-2a subkutan einmal wöchentlich und 800 mg Ribavirin und wurden randomisiert einer 16- oder 24-wöchigen Behandlung zugeteilt. Insgesamt waren die Behandlungen während 16 Wochen und 24 Wochen nicht gleichwertig (siehe Tabelle 13), denn die 16-wöchige Behandlung führte zu einer geringeren anhaltenden virologischen Ansprechquote (65%) als diejenige während 24 Wochen (76%). Die retrospektive Analyse derjenigen Patienten, die zu Beginn eine niedrige Viruslast hatten und nach 4 Wochen HCV-RNA-negativ waren, ergab jedoch eine vergleichbare Quote von anhaltendem virologischem Ansprechen – 89% bzw. 94% – nach 16-wöchiger bzw. 24-wöchiger Behandlung (siehe Tabelle 13).
• -Tabelle 13. Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 2 oder 3 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte Therapie mit Pegasys und Ribavirin
• +In der Studie NV17317 bei Infektion mit dem viralen Genotyp 2 oder 3 erhielten alle Patienten 180 µg Peginterferon alfa-2a subkutan einmal wöchentlich und 800 mg Ribavirin und wurden randomisiert einer 16- oder 24-wöchigen Behandlung zugeteilt. Insgesamt waren die Behandlungen während 16 Wochen und 24 Wochen nicht gleichwertig (siehe Tabelle 13), denn die 16-wöchige Behandlung führte zu einer geringeren anhaltenden virologischen Ansprechquote (65 %) als diejenige während 24 Wochen (76 %). Die retrospektive Analyse derjenigen Patienten, die zu Beginn eine niedrige Viruslast hatten und nach 4 Wochen HCV-RNA-negativ waren, ergab jedoch eine vergleichbare Quote von anhaltendem virologischem Ansprechen – 89 % bzw. 94 % – nach 16-wöchiger bzw. 24-wöchiger Behandlung (siehe Tabelle 13).
• +Tabelle 13: Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 2 oder 3 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte Therapie mit Pegasys und Ribavirin
• -Genotyp 2 oder 3 65% (443/679) 76% (478/630)
• -Genotyp 2 oder 3 mit RVR 82% (378/461) 90% (370/410)
• -Niedrige Viruslast 89% (147/166) 94% (141/150)
• -Hohe Viruslast 78% (231/295) 88% (229/260)
• -Genotyp 2 oder 3 ohne RVR 30% (65/218) 49% (108/220)
• -Niedrige Viruslast 44% (22/50) 50% (25/50)
• -Hohe Viruslast 26% (43/168) 49% (83/170)
• +Genotyp 2 oder 3 65 % (443/679) 76 % (478/630)
• +Genotyp 2 oder 3 mit RVR Niedrige Viruslast Hohe Viruslast 82 % (378/461) 89 % (147/166) 78 % (231/295) 90 % (370/410) 94 % (141/150) 88 % (229/260)
• +Genotyp 2 oder 3 ohne RVR Niedrige Viruslast Hohe Viruslast 30 % (65/218) 44 % (22/50) 26 % (43/168) 49 % (108/220) 50 % (25/50) 49 % (83/170)
• -Niedrige Viruslast: ≤800’000 IU/ml zu Beginn; hohe Viruslast: >800’000 IU/ml zu Beginn.
• +Niedrige Viruslast: ≤ 800'000 IU/ml zu Beginn; hohe Viruslast: > 800'000 IU/ml zu Beginn.
• -Tabelle 14. Rückfall nach virologischem Ansprechen nach Ende der Behandlung von Patienten mit Genotyp 2 oder 3 mit einem raschen virologischen Ansprechen
• +Tabelle 14: Rückfall nach virologischem Ansprechen nach Ende der Behandlung von Patienten mit Genotyp 2 oder 3 mit einem raschen virologischen Ansprechen
• - Peginterferon alfa-2a 180 µg & Ribavirin 800 mg 16 Wochen Peginterferon alfa-2a 180 µg & Ribavirin 800 mg 24 Wochen Behandlungsunterschied 95% Konfidenzintervall
• -Genotyp 2 oder 3 rasches virologisches Ansprechen 15% (67/439) 6% (23/386) 9,3% (5,2%; 13,6%)
• -Niedrige Viruslast 6% (10/155) 1% (2/141) 5% (0,6%; 10,3%)
• -Hohe Viruslast 20% (57/284) 9% (21/245) 11,5% (5,6%; 17,4%)
• + Peginterferon alfa-2a 180 µg & Ribavirin 800 mg 16 Wochen Peginterferon alfa-2a 180 µg & Ribavirin 800 mg 24 Wochen Behandlungsunterschied 95 % Konfidenzintervall
• +Genotyp 2 oder 3 rasches virologisches Ansprechen Niedrige Viruslast Hohe Viruslast 15 % (67/439) 6 % (10/155) 20 % (57/284) 6 % (23/386) 1 % (2/141) 9 % (21/245) 9,3 % (5,2 %; 13,6 %) 5 % (0,6 %; 10,3 %) 11,5 % (5,6 %; 17,4 %)
• -In der Studie MV17150 wurden Patienten, die auf eine vorangegangene Therapie mit pegyliertem Interferon alfa–2b nicht angesprochen hatten (Non-Responder; d.h. kein Erreichen von nicht nachweisbaren HCV-RNA-Spiegeln) randomisiert vier verschiedenen Behandlungen zugeordnet:
• -·Pegasys 360 µg/Woche für 12 Wochen, gefolgt von 180 µg/Woche für weitere 60 Wochen.
• -·Pegasys 360 µg/Woche für 12 Wochen, gefolgt von 180 µg/Woche für weitere 36 Wochen.
• -·Pegasys 180 µg/Woche für 72 Wochen.
• -·Pegasys 180 µg/Woche für 48 Wochen.
• -Alle Patienten erhielten Ribavirin (1'000 oder 1'200 mg/Tag) in Kombination mit Pegasys. Alle Behandlungsarme beinhalteten eine 24 wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsphase.
• +In der Studie MV17150 wurden Patienten, die auf eine vorangegangene Therapie mit pegyliertem Interferon alfa-2b nicht angesprochen hatten (Non-Responder; d.h. kein Erreichen von nicht nachweisbaren HCV-RNA-Spiegeln) randomisiert vier verschiedenen Behandlungen zugeordnet:
• +·Pegasys 360 µg/Woche für 12 Wochen, gefolgt von 180 µg/Woche für weitere 60 Wochen
• +·Pegasys 360 µg/Woche für 12 Wochen, gefolgt von 180 µg/Woche für weitere 36 Wochen
• +·Pegasys 180 µg/Woche für 72 Wochen
• +·Pegasys 180 µg/Woche für 48 Wochen
• +Alle Patienten erhielten Ribavirin (1’000 oder 1’200 mg/Tag) in Kombination mit Pegasys. Alle Behandlungsarme beinhalteten eine 24-wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsphase.
• -Tabelle 15. Virologische Antwort (Virological Response, VR) und anhaltende virologische Antwort (Sustained virological Response, SVR) in Woche 12 von Patienten mit einer virologischen Antwort in Woche 12 nach Behandlung mit einer Pegasys-Ribavirin-Kombinationstherapie in Non-Respondern gegenüber Peginterferon alfa-2b plus Ribavirin
• - Pegasys 360/180 oder 180 µg & Ribavirin 1'000/1'200 mg 72 oder 48 Wochen (N = 942) Patienten mit VR in Woche 12a (N = 876) Pegasys 360/180 oder 180 µg & Ribavirin 1'000/1'200 mg 72 Wochen (N = 473) SVR bei Patienten mit VR in Woche 12b (N = 100) Pegasys 360/180 oder 180 µg & Ribavirin 1'000/1'200 mg 48 Wochen (N = 469) SVR bei Patienten mit VR in Woche 12b (N = 57)
• -Gesamt 18% (157/876) 57% (57/100) 35% (20/57)
• -Niedrige Viruslast 35% (56/159) 63% (22/35) 38% (8/21)
• -Hohe Viruslast 14% (97/686) 54% (34/63) 32% (11/34)
• -Genotyp 1/4 17% (140/846) 55% (52/94) 35% (16/46)
• -Niedrige Viruslast 35% (54/154) 63% (22/35) 37% (7/19)
• -Hohe Viruslast 13% (84/663) 52% (30/58) 35% (9/26)
• -Genotyp 2/3 58% (15/26) (4/5) (3/10)
• -Niedrige Viruslast (2/5) - (1/2)
• -Hohe Viruslast (11/19) (3/4) (1/7)
• -Zirrhosestatus
• -Zirrhose 8% (19/239) (6/13) (3/6)
• -Keine Zirrhose 22% (137/633) 59% (51/87) 34% (17/50)
• -Bestes Ansprechen während vorheriger Behandlung
• -Rückgang der HCV-RNA ≥2log10 28% (34/121) 68% (15/22) (6/12)
• -Rückgang der HCV-RNA <2log10 12% (39/323) 64% (16/25) (5/14)
• -Kein bestes vorheriges Ansprechen 19% (84/432) 49% (26/53) 29% (9/31)
• +Tabelle 15: Virologische Antwort (Virological Response, VR) und anhaltende virologische Antwort (Sustained virological Response, SVR) in Woche 12 von Patienten mit einer virologischen Antwort in Woche 12 nach Behandlung mit einer Pegasys-Ribavirin-Kombinationstherapie in Non-Respondern gegenüber Peginterferon alfa-2b plus Ribavirin
• + Pegasys 360/180 oder 180 µg & Ribavirin 1’000/1’200 mg 72 oder 48 Wochen (N= 942) Patienten mit VR in Woche 12a (N= 876) Pegasys 360/180 oder 180 µg & Ribavirin 1’000/1’200 mg 72 Wochen (N= 473) SVR bei Patienten mit VR in Woche 12b (N= 100) Pegasys 360/180 oder 180 µg & Ribavirin 1’000/1’200 mg 48 Wochen (N= 469) SVR bei Patienten mit VR in Woche 12b (N= 57)
• +Gesamt Niedrige Viruslast Hohe Viruslast 18 % (157/876) 35 % (56/159) 14 % (97/686) 57 % (57/100) 63 % (22/35) 54 % (34/63) 35 % (20/57) 38 % (8/21) 32 % (11/34)
• +Genotyp 1/4 Niedrige Viruslast Hohe Viruslast 17 % (140/846) 35 % (54/154) 13 % (84/663) 55 % (52/94) 63 % (22/35) 52 % (30/58) 35 % (16/46) 37 % (7/19) 35 % (9/26)
• +Genotyp 2/3 Niedrige Viruslast Hohe Viruslast 58 % (15/26) (2/5) (11/19) (4/5) — (3/4) (3/10) (1/2) (1/7)
• +Zirrhosestatus Zirrhose Keine Zirrhose 8 % (19/239) 22 % (137/633) (6/13) 59 % (51/87) (3/6) 34 % (17/50)
• +Bestes Ansprechen während vorheriger Behandlung Rückgang der HCV-RNA ³2 log10 Rückgang der HCV-RNA <2 log10 Kein bestes vorheriges Ansprechen 28 % (34/121) 12 % (39/323) 19 % (84/432) 68 % (15/22) 64 % (16/25) 49 % (26/53) (6/12) (5/14) 29 % (9/31)
• -Hohe Viruslast= >800’000 IU/ml, niedrige Viruslast= ≤800’000 IU/ml.
• -a Patienten, die in eine Virussuppression (nicht-nachweisbare HCV-RNA, <50 IU/ml) in Woche 12 erreichten, wurden als Patienten mit einer virologischen Antwort in Woche 12 betrachtet. Patienten ohne HCV-RNA-Ergebnisse in Woche 12 wurden von der Analyse ausgeschlossen.
• +Hohe Viruslast = > 800‘000 IU/ml, niedrige Viruslast = £ 800‘000 IU/ml.
• +a Patienten, die in eine Virussuppression (nicht-nachweisbare HCV-RNA, < 50 IU/ml) in Woche 12 erreichten, wurden als Patienten mit einer virologischen Antwort in Woche 12 betrachtet. Patienten ohne HCV-RNA-Ergebnisse in Woche 12 wurden von der Analyse ausgeschlossen.
• -In der HALT-C-Studie erhielten Patienten mit chronischer Hepatitis C und fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose, die auf eine frühere Behandlung mit Interferon alfa oder pegyliertem Interferon alfa als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten, Pegasys 180 µg/Woche und Ribavirin 1'000/1'200 mg täglich. Patienten mit nach 20-wöchiger Behandlung nicht mehr nachweisbarer HCV-RNA blieben während insgesamt 48 Wochen unter einer Kombinationstherapie mit Pegasys plus Ribavirin und wurden dann während 24 Wochen nach dem Ende der Behandlung nachbeobachtet. Das anhaltende virologische Ansprechen war vom vorhergehenden Behandlungsschema abhängig. Am schlechtesten war das Behandlungsresultat bei Patienten, die auf pegyliertes Interferon in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten. Sie waren die am schwierigsten zu behandelnde Subpopulation unter den Non-Respondern, und ihr Resultat war mit der Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens vergleichbar, die in den 48-Wochen-Behandlungsarmen der Studie MV17150 beobachtet wurde. Trotz einer höheren Rate anhaltenden virologischen Ansprechens bei Non-Respondern auf Monotherapie mit Interferon oder pegyliertem Interferon liegt die Wirksamkeit bei diesen weniger schwierig zu behandelnden Non-Respondern wesentlich unter derjenigen, die man bei bisher unbehandelten Patienten erreichen kann (siehe Tabelle 16).
• -Tabelle 16. Anhaltendes virologisches Ansprechen in Abhängigkeit von Behandlungsdauer und Non-Responder-Population
• +In der HALT-C-Studie erhielten Patienten mit chronischer Hepatitis C und fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose, die auf eine frühere Behandlung mit Interferon alfa oder pegyliertem Interferon alfa als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten, Pegasys 180 µg/Woche und Ribavirin 1’000/1’200 mg täglich. Patienten mit nach 20-wöchiger Behandlung nicht mehr nachweisbarer HCV-RNA blieben während insgesamt 48 Wochen unter einer Kombinationstherapie mit Pegasys plus Ribavirin und wurden dann während 24 Wochen nach dem Ende der Behandlung nachbeobachtet. Das anhaltende virologische Ansprechen war vom vorhergehenden Behandlungsschema abhängig. Am schlechtesten war das Behandlungsresultat bei Patienten, die auf pegyliertes Interferon in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten. Sie waren die am schwierigsten zu behandelnde Subpopulation unter den Non-Respondern, und ihr Resultat war mit der Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens vergleichbar, die in den 48-Wochen-Behandlungsarmen der Studie MV17150 beobachtet wurde. Trotz einer höheren Rate anhaltenden virologischen Ansprechens bei Non-Respondern auf Monotherapie mit Interferon oder pegyliertem Interferon liegt die Wirksamkeit bei diesen weniger schwierig zu behandelnden Non-Respondern wesentlich unter derjenigen, die man bei bisher unbehandelten Patienten erreichen kann (siehe Tabelle 16).
• +Tabelle 16: Anhaltendes virologisches Ansprechen in Abhängigkeit von Behandlungsdauer und Non-Responder-Population
• -48 Wochen 27% (70/255)* 34% (13/38)* 13% (90/692)* 11% (7/61)* 8% (38/469)**
• -72 Wochen - - - - 16% (74/473)**
• +48 Wochen 27 % (70/255)* 34 % (13/38)* 13 % (90/692)* 11 % (7/61)* 8 % (38/469)**
• +72 Wochen - - - - 16 % (74/473)**
• -Bei 34% (28–39%) der Patienten welche mit Pegasys 180 µg behandelt wurden, kam es zu einer anhaltenden Hemmung der Virusreplikation. Im Vergleich dazu kam es nur bei 15% (11–19%) der mit Interferon alfa-2a 3 Mio. IU/6 Mio. IU (Roferon A) behandelten Patienten zu einer anhaltenden Hemmung. Bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose kam es bei 29% der Patienten, welche mit Pegasys behandelt wurden, zu einer anhaltenden Virushemmung. Im Vergleich kam es bei diesen Patienten nur bei 6% der mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten zu einer anhaltenden Hemmung.
• -Vergleicht man die Veränderungen der Leberhistologie bei Patienten ohne Zirrhose, kam es bei 58–63% (je nach Studie) der mit Pegasys therapierten Patienten zu einer Verbesserung der Leberhistologie, gemessen an einer Abnahme von mehr als 2 Punkten im «Knodell Histology Activity Index». Dies trat beim Interferon alfa-2a nur bei 45% der Patienten auf. Bei den Patienten mit Zirrhose zeigten 54% der mit Pegasys therapierten Patienten eine Verbesserung der Leberhistologie während dem nur 31% der mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten diesen Effekt zeigten.
• +Bei 34 % (28-39 %) der Patienten welche mit Pegasys 180 µg behandelt wurden, kam es zu einer anhaltenden Hemmung der Virusreplikation. Im Vergleich dazu kam es nur bei 15 % (11-19 %) der mit Interferon alfa-2a 3 Mio. IU/6 Mio. IU (Roferon A) behandelten Patienten zu einer anhaltenden Hemmung. Bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose kam es bei 29 % der Patienten, welche mit Pegasys behandelt wurden, zu einer anhaltenden Virushemmung. Im Vergleich kam es bei diesen Patienten nur bei 6 % der mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten zu einer anhaltenden Hemmung.
• +Vergleicht man die Veränderungen der Leberhistologie bei Patienten ohne Zirrhose, kam es bei 58-63 % (je nach Studie) der mit Pegasys therapierten Patienten zu einer Verbesserung der Leberhistologie, gemessen an einer Abnahme von mehr als 2 Punkten im "Knodell Histology Activity Index". Dies trat beim Interferon alfa-2a nur bei 45 % der Patienten auf. Bei den Patienten mit Zirrhose zeigten 54 % der mit Pegasys therapierten Patienten eine Verbesserung der Leberhistologie während dem nur 31% der mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten diesen Effekt zeigten.
• -Das unerwünschte Wirkungs- und Sicherheitsprofil von Pegasys ist bei Patienten ohne Zirrhose vergleichbar mit dem von Roferon A (Interferon alfa-2a). Bei Patienten mit Zirrhose kam es unter Pegasys häufiger zu Thrombopenien, Dosisreduktionen, Therapieabbrüchen und in der Studie CHC mit Zirrhose verstarben vier Patienten unter oder nach Pegasys (4/183): ein Patient nach 90 µg (1/96) am Tag 456 nach Leberversagen, drei Patienten nach 180 µg (3/87 = 3,4%), davon einer am Tag 397 nach Hämatemesis, Meläna, Leberversagen, einer am Tag 549 an einem metastatischen Adenocarcinom und einer am Tag 81 an den Folgen einer zerebralen Blutung wahrscheinlich ausgelöst durch Thrombopenie. Während nur für die zerebrale Blutung ein Zusammenhang mit Pegasys angenommen wurde, kann der Zusammenhang zwischen Pegasys und Leberversagen bei 2 Patienten nicht ausgeschlossen werden.
• +Das unerwünschte Wirkungs- und Sicherheitsprofil von Pegasys ist bei Patienten ohne Zirrhose vergleichbar mit dem von Roferon A (Interferon alfa-2a). Bei Patienten mit Zirrhose kam es unter Pegasys häufiger zu Thrombopenien, Dosisreduktionen, Therapieabbrüchen und in der Studie CHC mit Zirrhose verstarben vier Patienten unter oder nach Pegasys (4/183): ein Patient nach 90 µg (1/96) am Tag 456 nach Leberversagen, drei Patienten nach 180 µg (3/87 = 3,4 %), davon einer am Tag 397 nach Hämatemesis, Meläna, Leberversagen, einer am Tag 549 an einem metastatischen Adenocarcinom und einer am Tag 81 an den Folgen einer zerebralen Blutung wahrscheinlich ausgelöst durch Thrombopenie. Während nur für die zerebrale Blutung ein Zusammenhang mit Pegasys angenommen wurde, kann der Zusammenhang zwischen Pegasys und Leberversagen bei 2 Patienten nicht ausgeschlossen werden.
• -In der Studie NR15961 wurden 860 HCV/HIV-koinfizierte Patienten nach einem Randomisierungsschema entweder mit 180 µg Pegasys pro Woche plus Placebo, 180 µg Pegasys pro Woche plus 800 mg Ribavirin pro Tag oder 3 Mio. IE Interferon alfa-2a dreimal wöchentlich plus 800 mg Ribavirin pro Tag während 48 Wochen behandelt. An die Therapiephase schloss eine 24-wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsperiode an. Die Kombination von Pegasys mit Ribavirin bewirkte insgesamt eine höhere anhaltende virologische Ansprechrate (40%) als Pegasys allein (20%) (odds-ratio (95% Vertrauensbereich) = 2,89 (1,93 bis 4,32), p <0,0001 [stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test]) oder als Interferon alfa-2a in Kombination mit Ribavirin (12%) (odds-ratio (95%-Vertrauensbereich) = 5,40 (3,42 bis 8,54), p <0,0001 [stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test]). Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten mit HCV-Genotyp 1 betrug die anhaltende virologische Ansprechrate auf die Kombination Pegasys plus Ribavirin 29% (51/176) gegenüber 7% (12/171) in der Gruppe mit Interferon alfa-2a plus Ribavirin. Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten mit den HCV-Genotypen 2 oder 3 betrug die anhaltende virologische Ansprechrate auf die Kombination Pegasys plus Ribavirin 62% (59/95) gegenüber 20% (18/89) in der Gruppe mit Interferon alfa-2a plus Ribavirin.
• +In der Studie NR15961 wurden 860 HCV/HIV-koinfizierte Patienten nach einem Randomisierungsschema entweder mit 180 μg Pegasys pro Woche plus Placebo, 180 μg Pegasys pro Woche plus 800 mg Ribavirin pro Tag oder 3 Mio. IE Interferon alfa-2a dreimal wöchentlich plus 800 mg Ribavirin pro Tag während 48 Wochen behandelt. An die Therapiephase schloss eine 24-wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsperiode an. Die Kombination von Pegasys mit Ribavirin bewirkte insgesamt eine höhere anhaltende virologische Ansprechrate (40 %) als Pegasys allein (20 %) (odds-ratio (95 % Vertrauensbereich) = 2,89 (1,93 bis 4,32), p < 0,0001 [stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test]) oder als Interferon alfa-2a in Kombination mit Ribavirin (12 %) (odds-ratio (95 %-Vertrauensbereich) = 5,40 (3,42 bis 8,54), p < 0,0001 [stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test]). Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten mit HCV-Genotyp 1 betrug die anhaltende virologische Ansprechrate auf die Kombination Pegasys plus Ribavirin 29 % (51/176) gegenüber 7 % (12/171) in der Gruppe mit Interferon alfa-2a plus Ribavirin. Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten mit den HCV-Genotypen 2 oder 3 betrug die anhaltende virologische Ansprechrate auf die Kombination Pegasys plus Ribavirin 62 % (59/95) gegenüber 20 % (18/89) in der Gruppe mit Interferon alfa-2a plus Ribavirin.
• -Nach subkutaner Einmalinjektion von 180 µg Pegasys sind beim gesunden Probanden innerhalb von 3 bis 6 Stunden Serumkonzentrationen von Peginterferon alfa-2a nachweisbar. Innerhalb von 24 Stunden werden etwa 80% der maximalen Serumkonzentration erreicht. Die Höchstkonzentrationen im Serum sind 72 bis 96 Stunden (AUC= 1743 ± 459 ng × h/ml und Cmax= 14 ± 2,5 ng/ml) nach Verabreichung nachweisbar. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt für Pegasys je nach Studie bei 61–84% und ist damit vergleichbar mit dem für Interferon alfa-2a ermittelten Wert.
• +Nach subkutaner Einmalinjektion von 180 µg Pegasys sind beim gesunden Probanden innerhalb von 3 bis 6 Stunden Serumkonzentrationen von Peginterferon alfa-2a nachweisbar. Innerhalb von 24 Stunden werden etwa 80 % der maximalen Serumkonzentration erreicht. Die Höchstkonzentrationen im Serum sind 72 bis 96 Stunden (AUC = 1743 ± 459 ng x h/ml und Cmax = 14 ± 2,5 ng/ml) nach Verabreichung nachweisbar. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt für Pegasys je nach Studie bei 61-84 % und ist damit vergleichbar mit dem für Interferon alfa-2a ermittelten Wert.
• -Beim gesunden Freiwilligen ist die systemische Elimination von Pegasys etwa um den Faktor 100 geringer als von körpereigenem Interferon alfa-2a. Nach intravenöser Verabreichung liegt die terminale Halbwertszeit von Pegasys bei ca. 60 bis 80 Stunden im Vergleich zu 3 bis 4 Stunden von Interferon alfa. Bei subkutaner Gabe an Patienten verlängert sich die terminale Halbwertszeit im Mittel auf 160 Stunden (84 bis 353 Stunden). Die ermittelten terminalen Halbwertszeiten spiegeln vermutlich nicht nur die Eliminationsphase des Wirkstoffs, sondern auch die anhaltende Resorptionsphase von Pegasys wieder.
• +Beim gesunden Freiwilligen ist die systemische Elimination von Pegasys etwa um den Faktor 100 geringer als von körpereigenem Interferon alfa-2a. Nach intravenöser Verabreichung liegt die terminale Halbwertszeit von Pegasys bei ca. 60 bis 80 Stunden im Vergleich zu 3 bis 4 Stunden von Interferon alfa. Bei subkutaner Gabe an Patienten verlängert sich die terminale Halbwertszeit im Mittel auf 160 Stunden (84 bis 353 Stunden). Die ermittelten terminalen Halbwertszeiten spiegeln vermutlich nicht nur die Eliminationsphase des Wirkstoffs, sondern auch die anhaltende Resorptionsphase von Pegasys wider.
• -Ãœber Patienten mit dekompensierten Lebererkrankungen (siehe «Kontraindikationen») liegen keine Daten vor.
• +Ãœber Patienten mit dekompensierten Lebererkrankungen (siehe „Kontraindikationen“) liegen keine Daten vor.
• -Eine klinische Studie evaluierte 50 CHC-Patienten mit entweder mässiger (Creatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) oder schwerer (Creatinin-Clearance weniger als 30 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion oder mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (End Stage Renal Disease, ESRD), welche chronische Hämodialyse (HD) erforderlich machte. Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion, die 180 µg Pegasys einmal wöchentlich erhielten, zeigten ähnliche Peginterferon alfa-2a-Plasmaexpositionen wie Patienten mit normaler Nierenfunktion. Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, die 180 µg Pegasys einmal wöchentlich erhielten, zeigten eine um 60% höhere Peginterferon alfa-2a-Exposition als Patienten mit normaler Nierenfunktion; deshalb wird bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion eine reduzierte Dosis von 135 µg Pegasys einmal wöchentlich empfohlen. Bei 18 Patienten mit ESRD, die chronische HD benötigten, bewirkte die Verabreichung von 135 µg Pegasys einmal wöchentlich eine um 34% tiefere Peginterferon alfa-2a-Exposition als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Trotz der tieferen Peginterferon alfa-2a-Plasmaexposition waren die Patienten mit ESRD häufiger als alle anderen Gruppen der Studie von schweren unerwünschten Ereignissen betroffen, wahrscheinlich infolge der Schwere und Komplexität von Komorbiditäten in dieser Patientengruppe.
• +Eine klinische Studie evaluierte 50 CHC-Patienten mit entweder mässiger (Creatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) oder schwerer (Creatinin-Clearance weniger als 30 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion oder mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (End Stage Renal Disease, ESRD), welche chronische Hämodialyse (HD) erforderlich machte. Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion, die 180 µg Pegasys einmal wöchentlich erhielten, zeigten ähnliche Peginterferon alfa-2a-Plasmaexpositionen wie Patienten mit normaler Nierenfunktion. Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, die 180 µg Pegasys einmal wöchentlich erhielten, zeigten eine um 60 % höhere Peginterferon alfa-2a-Exposition als Patienten mit normaler Nierenfunktion; deshalb wird bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion eine reduzierte Dosis von 135 µg Pegasys einmal wöchentlich empfohlen. Bei 18 Patienten mit ESRD, die chronische HD benötigten, bewirkte die Verabreichung von 135 µg Pegasys einmal wöchentlich eine um 34 % tiefere Peginterferon alfa-2a-Exposition als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Trotz der tieferen Peginterferon alfa-2a-Plasmaexposition waren die Patienten mit ESRD häufiger als alle anderen Gruppen der Studie von schweren unerwünschten Ereignissen betroffen, wahrscheinlich infolge der Schwere und Komplexität von Komorbiditäten in dieser Patientengruppe.
• -Bei Personen über 62 Jahren kam es nach einer subkutanen Einmalinjektion von 180 µg Pegasys gegenüber jungen, gesunden Probanden zu einer verzögerten aber anhaltenden Resorption (Tmax 115 Stunden bei Personen über 62 Jahren gegenüber 82 Stunden bei jüngeren Probanden). Die AUCs waren geringfügig erhöht (1663 gegenüber 1295 ng × h/ml); hingegen waren die Spitzenkonzentrationen (9,1 gegenüber 10,3 ng/ml) bei Personen über 62 Jahren vergleichbar.
• -Aufgrund der Verfügbarkeit der Wirksubstanz, der pharmakodynamischen Wirkung und der Verträglichkeit ist eine niedrigere Dosierung von Pegasys für ältere Patienten nicht notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Personen über 62 Jahren kam es nach einer subkutanen Einmalinjektion von 180 µg Pegasys gegenüber jungen, gesunden Probanden zu einer verzögerten aber anhaltenden Resorption (Tmax 115 Stunden bei Personen über 62 Jahren gegenüber 82 Stunden bei jüngeren Probanden). Die AUCs waren geringfügig erhöht (1663 gegenüber 1295 ng x h/ml); hingegen waren die Spitzenkonzentrationen (9,1 gegenüber 10,3 ng/ml) bei Personen über 62 Jahren vergleichbar.
• +Aufgrund der Verfügbarkeit der Wirksubstanz, der pharmakodynamischen Wirkung und der Verträglichkeit ist eine niedrigere Dosierung von Pegasys für ältere Patienten nicht notwendig (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Die subkutane Anwendung von Pegasys sollte auf das Abdomen und den Oberschenkel beschränkt werden. Die Verfügbarkeit von Pegasys war in Studien bei Injektion in den Oberarm eingeschränkt im Vergleich zur Injektion in das Abdomen oder den Oberschenkel (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die subkutane Anwendung von Pegasys sollte auf das Abdomen und den Oberschenkel beschränkt werden. Die Verfügbarkeit von Pegasys war in Studien bei Injektion in den Oberarm eingeschränkt im Vergleich zur Injektion in das Abdomen oder den Oberschenkel (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2 - 8 °C) lagern.
• -55585 (Swissmedic).
• +55585 (Swissmedic)
• -Injektionslösung in einer Fertigspritze zu 135 µg/0.5 ml und Injektionsnadel: 4 [A].
• -Injektionslösung in einer Fertigspritze zu 180 µg/0.5 ml und Injektionsnadel: 4 [A].
• +Injektionslösung in einer Fertigspritze zu 135 µg/0.5 ml und Injektionsnadel: 4 [A]
• +Injektionslösung in einer Fertigspritze zu 180 µg/0.5 ml und Injektionsnadel: 4 [A]
• -Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.
• +CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster
• -Oktober 2020.
• +Oktober 2020