• -Wirkstoff: Clozapinum.
• -Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, Maisstärke, hochdisperses Siliciumdioxid, Natriumlaurylsulfat, Povidon, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat, Magnesiumstearat.
• +Wirkstoff
• +Clozapinum.
• +Hilfsstoffe
• +Lactose-Monohydrat, Maisstärke, hochdisperses Siliciumdioxid, Natriumlaurylsulfat, Povidon, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat, Magnesiumstearat.
• -Potentiell schwere Nebenwirkungen, die durch die Clozapin-Therapie verursacht werden, sind Granulozytopenie und Agranulozytose, die mit einer geschätzten Häufigkeit von 3% bzw. 0.7% auftreten. Im Falle der Agranulozytose kann der Verlauf lebensbedrohlich sein.
• +Potentiell schwere Nebenwirkungen, die durch die Clozapin-Therapie verursacht werden, sind Granulozytopenie und Agranulozytose, die mit einer geschätzten Häufigkeit von 3% bzw. 0,7% auftreten. Im Falle der Agranulozytose kann der Verlauf lebensbedrohlich sein.
• -·dass zu Beginn der Behandlung eine normale Gesamtleukozytenzahl [Leukozytenzahlen ≥3.5× 109/l (3'500/mm3)] und ein normales Differentialblutbild vorliegen, und
• +·dass zu Beginn der Behandlung eine normale Gesamtleukozytenzahl [Leukozytenzahlen ≥3,5× 109/l (3'500/mm3)] und ein normales Differentialblutbild vorliegen, und
• -Um sicher zu stellen, dass nur Patienten mit normalen Leukozytenbefunden [Leukozytenzahl ≥3.5× 109/l (3'500/mm3) und absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥2.0× 109/l (2'000/mm3)] einer Clopin eco-Therapie zugeführt werden, müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Behandlung die Leukozytenzahl ermittelt und das Differentialblutbild erstellt werden. Während den ersten 18 Behandlungswochen muss die Leukozytenzahl und wenn möglich die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten wöchentlich und danach, über die ganze Dauer der Therapie, mindestens einmal im Monat und nach dem vollständigen Absetzen von Clopin eco noch während eines Monats kontrolliert werden. Bei jeder Konsultation soll der Patient daran erinnert werden, dass er bei den ersten Anzeichen von Fieber, Halsweh oder anderen grippeähnlichen Symptomen und vor allem einer Infektion, welche auf Neutropenie hinweisen könnte, unverzüglich den behandelnden Arzt aufsuchen muss. Es muss sofort ein Differentialblutbild erstellt werden.
• +Um sicher zu stellen, dass nur Patienten mit normalen Leukozytenbefunden [Leukozytenzahl ≥3,5× 109/l (3'500/mm3) und absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥2,0× 109/l (2'000/mm3)] einer Clopin eco-Therapie zugeführt werden, müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Behandlung die Leukozytenzahl ermittelt und das Differentialblutbild erstellt werden. Während den ersten 18 Behandlungswochen muss die Leukozytenzahl und wenn möglich die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten wöchentlich und danach, über die ganze Dauer der Therapie, mindestens einmal im Monat und nach dem vollständigen Absetzen von Clopin eco noch während eines Monats kontrolliert werden. Bei jeder Konsultation soll der Patient daran erinnert werden, dass er bei den ersten Anzeichen von Fieber, Halsweh oder anderen grippeähnlichen Symptomen und vor allem einer Infektion, welche auf Neutropenie hinweisen könnte, unverzüglich den behandelnden Arzt aufsuchen muss. Es muss sofort ein Differentialblutbild erstellt werden.
• -Fällt während der ersten 18 Wochen einer Clopin eco-Therapie die Leukozytenzahl auf 3.5–3.0× 109/l (3'500–3'000/mm3) und/oder die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten auf 2.0–1.5× 109/l (2'000–1'500/mm3) ab, sind mindestens 2× wöchentlich hämatologische Kontrollen nötig, ebenso, wenn nach den 18 Wochen die Werte auf 3.0–2.5× 109/l (3'000–2'500/mm3) resp. 1.5–1.0× 109/l (1'500–1'000/mm3) abfallen.
• -Zusätzlich muss eine erneute Leukozytenbestimmung und ein Differentialblutbild erstellt werden, wenn die Leukozytenzahl wesentlich unter den Ausgangspunkt absinkt. Eine wesentliche Abnahme wird definiert als ein einmaliger Rückgang der Leukozytenzahl von 3,0× 109/l (3'000/mm³) oder mehr oder als ein Rückgang von insgesamt 3.0× 109/l (3'000/mm3) oder mehr innerhalb von 3 Wochen.
• +Fällt während der ersten 18 Wochen einer Clopin eco-Therapie die Leukozytenzahl auf 3,5–3,0× 109/l (3'500–3'000/mm3) und/oder die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten auf 2,0–1,5× 109/l (2'000–1'500/mm3) ab, sind mindestens 2× wöchentlich hämatologische Kontrollen nötig, ebenso, wenn nach den 18 Wochen die Werte auf 3,0–2,5× 109/l (3'000–2'500/mm3) resp. 1.5–1.0× 109/l (1'500–1'000/mm3) abfallen.
• +Zusätzlich muss eine erneute Leukozytenbestimmung und ein Differentialblutbild erstellt werden, wenn die Leukozytenzahl wesentlich unter den Ausgangspunkt absinkt. Eine wesentliche Abnahme wird definiert als ein einmaliger Rückgang der Leukozytenzahl von 3,0 x 109/l (3'000/mm³) oder mehr oder als ein Rückgang von insgesamt 3,0× 109/l (3'000/mm3) oder mehr innerhalb von 3 Wochen.
• -Ist zwingend, wenn die Leukozyten während der ersten 18 Wochen unter 3.0× 109/l (3'000/mm3) und die neutrophilen Granulozyten unter 1.5× 109/l (1'500/mm3) absinken, ebenso bei Werten unter 2.5× 109/l (2'500/mm3) resp. 1.0× 109/l (1'000/mm3) nach 18 Wochen. Die Leukozytenzahl und das Differentialblutbild müssen dann täglich ermittelt und die Patienten hinsichtlich grippeähnlicher Beschwerden oder anderer Symptome, die auf einen Infekt hindeuten, sorgfältig überwacht werden. Nach dem Absetzen von Clopin eco sind hämatologische Kontrollen durchzuführen, bis die Ausgangswerte wieder erreicht sind.
• -Wenn trotz Absetzen der Clopin eco-Behandlung die Leukozytenzahl unter 2.0× 109/l (2'000/mm3) und/oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter 1.0× 109/l (1'000/mm3) fällt, soll für die weitere Behandlung ein erfahrener Hämatologe hinzugezogen werden.
• -Der Patient soll wenn möglich in eine hämatologische Spezialklinik eingewiesen werden, wo eine Isolierung zum Schutze des Patienten und die Verabreichung von GM-CSF (Granulozyten-/Makrophagen-Kolonie stimulierender Faktor) oder von G-CSF (Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor) indiziert sein kann. Es empfiehlt sich, die Therapie mit dem Kolonie stimulierenden Faktor abzubrechen, wenn die Zahl der neutrophilen Granulozyten wieder auf über 1.0× 109/l (1'000/mm3) angestiegen ist.
• +Ist zwingend, wenn die Leukozyten während der ersten 18 Wochen unter 3,0× 109/l (3'000/mm3) und die neutrophilen Granulozyten unter 1,5× 109/l (1'500/mm3) absinken, ebenso bei Werten unter 2,5× 109/l (2'500/mm3) resp. 1,0× 109/l (1'000/mm3) nach 18 Wochen. Die Leukozytenzahl und das Differentialblutbild müssen dann täglich ermittelt und die Patienten hinsichtlich grippeähnlicher Beschwerden oder anderer Symptome, die auf einen Infekt hindeuten, sorgfältig überwacht werden. Nach dem Absetzen von Clopin eco sind hämatologische Kontrollen durchzuführen, bis die Ausgangswerte wieder erreicht sind.
• +Wenn trotz Absetzen der Clopin eco-Behandlung die Leukozytenzahl unter 2,0× 109/l (2'000/mm3) und/oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter 1,0× 109/l (1'000/mm3) fällt, soll für die weitere Behandlung ein erfahrener Hämatologe hinzugezogen werden.
• +Der Patient soll wenn möglich in eine hämatologische Spezialklinik eingewiesen werden, wo eine Isolierung zum Schutze des Patienten und die Verabreichung von GM-CSF (Granulozyten-/Makrophagen-Kolonie stimulierender Faktor) oder von G-CSF (Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor) indiziert sein kann. Es empfiehlt sich, die Therapie mit dem Kolonie stimulierenden Faktor abzubrechen, wenn die Zahl der neutrophilen Granulozyten wieder auf über 1,0× 109/l (1'000/mm3) angestiegen ist.
• -Wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten über 3.0× 109/l (3'000/mm3) (s. «Unerwünschte Wirkungen») ansteigt, ist Clopin eco abzusetzen; die Therapie mit Clopin eco soll erst wieder aufgenommen werden, wenn Werte unter 1.0× 109/l (1'000/mm3) gemessen werden.
• +Wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten über 3,0× 109/l (3'000/mm3) (s. «Unerwünschte Wirkungen») ansteigt, ist Clopin eco abzusetzen; die Therapie mit Clopin eco soll erst wieder aufgenommen werden, wenn Werte unter 1,0× 109/l (1'000/mm3) gemessen werden.
• -Bei Patienten mit Herzerkrankungen sollte mit einer niedrigen Dosis (1× 12.5 mg am ersten Tag) begonnen werden. Die Dosis sollte nur langsam und in kleinen Abschnitten erhöht werden (s. «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen sind kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit Herzerkrankungen sollte mit einer niedrigen Dosis (1× 12,5 mg am ersten Tag) begonnen werden. Die Dosis sollte nur langsam und in kleinen Abschnitten erhöht werden (s. «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen sind kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• -Eine Ruhetachykardie, die mit Arrhythmie, Dyspnoe oder Symptomen einer Herzinsuffizienz einhergeht, kann selten während der zwei ersten Behandlungsmonate und sehr selten danach auftreten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten dieser Symptome sind schnellstmöglich diagnostische Massnahmen einzuleiten, um eine Myokarditis auszuschliessen. Dies gilt insbesondere dann, wenn diese Symptome während der Titrationsphase von Clopin eco auftreten. Die Symptome bei der Clozapin-induzierten Myokarditis können auch den Beschwerden bei einem Myokardinfarkt oder einer Grippe ähneln. Es wurden auch fatale Fälle von Myokardinfarkt beobachtet. Auf Grund der vorbestehenden schwerwiegenden kardialen Erkrankungen war die Kausalitätsbeurteilung jedoch sehr schwierig.
• +Myokarditis und Kardiomyopathie
• +Eine Ruhetachykardie, die mit Arrhythmie, Dyspnoe oder Symptomen einer Herzinsuffizienz einhergeht, kann selten während der zwei ersten Behandlungsmonate und sehr selten danach auftreten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten dieser Symptome sind schnellstmöglich diagnostische Massnahmen einzuleiten, um eine Myokarditis auszuschliessen. Dies gilt insbesondere dann, wenn diese Symptome während der Titrationsphase von Clopin eco auftreten. Die Symptome bei der Clozapin-induzierten Myokarditis können auch den Beschwerden bei einem Myokardinfarkt oder einer Grippe ähneln. Aus dem Zeitraum nach der Markteinführung liegen Berichte über Myokarditis vor, einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang. Es wurden auch fatale Fälle von Myokardinfarkt beobachtet. Auf Grund der vorbestehenden schwerwiegenden kardialen Erkrankungen war die Kausalitätsbeurteilung jedoch sehr schwierig.
• -Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese sollte die Initialdosis 1× 12.5 mg am ersten Tag betragen, und die Dosissteigerung ist langsam und in kleinen Schritten vorzunehmen (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese sollte die Initialdosis 1× 12,5 mg am ersten Tag betragen, und die Dosissteigerung ist langsam und in kleinen Schritten vorzunehmen (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Stürze
• +Clopin eco kann Krampfanfälle, Schläfrigkeit, posturale Hypotonie, motorische und sensorische Instabilität verursachen, die zu Stürzen und dadurch bedingt zu Knochenbrüchen oder anderen Verletzungen führen können. Bei Patienten mit Krankheiten, Zuständen oder Medikationen, die diese Auswirkungen verstärken könnten, ist bei der Einleitung der antipsychotischen Therapie eine Gesamtbeurteilung des Sturzrisikos durchzuführen. Eine solche Beurteilung soll bei Patienten mit einer langfristigen antipsychotischen Therapie regelmässig wiederholt werden.
• +
• -Clopin eco wirkt anticholinerg, was zu unerwünschten Wirkungen auf den Gesamtkörper führen kann. Deshalb ist bei Prostatahypertrophie und Engwinkelglaukom eine sorgfältige Überwachung des Patienten notwendig. Wahrscheinlich aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften kann Clozapin in unterschiedlichem Ausmass zu einer Abnahme der Darmperistaltik führen, deren Symptome von Obstipation, Koprostase und Darmverschluss bis hin zum paralytischen Ileus reichen. In seltenen Fällen führten solche Ereignisse zu einem letalen Ausgang (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Clopin eco wirkt anticholinerg, was zu unerwünschten Wirkungen auf den Gesamtkörper führen kann. Deshalb ist bei Prostatahypertrophie und Engwinkelglaukom eine sorgfältige Überwachung des Patienten notwendig. Wahrscheinlich aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften kann Clozapin in unterschiedlichem Ausmass zu einer Abnahme der Darmperistaltik führen, deren Symptome von Obstipation, Koprostase und Darmverschluss bis hin zum paralytischen Ileus, Megakolon und Darminfarkt/-ischämie reichen. In seltenen Fällen führten solche Ereignisse zu einem letalen Ausgang (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit milder bis moderater Niereninsuffizienz sollte mit einer niedrigen Dosis (1× 12.5 mg am ersten Tag) begonnen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit milder bis moderater Niereninsuffizienz sollte mit einer niedrigen Dosis (1× 12,5 mg am ersten Tag) begonnen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Ältere Patienten (≥60 Jahre) mit Psychose/Verhaltensstörung im Rahmen einer Demenz zeigten unter der Einnahme von atypischen Neuroleptika ein im Vergleich zu Placebo erhöhtes Mortalitätsrisiko. Analysen von 17 placebokontrollierten Studien ergaben ein 1.6- bis 1.7-fach erhöhtes Mortalitätsrisiko in dieser Patientengruppe im Vergleich zu Placebo. Risikofaktoren für eine erhöhte Sterblichkeit unter Neuroleptika sind: Sedierung, kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Arrhythmien, plötzlicher Herztod) oder pulmonale Erkrankungen (z.B. Pneumonie mit oder ohne Aspiration). Clopin eco ist nicht für die Behandlung von Psychosen/Verhaltensstörung bei älteren Patienten (≥60 Jahre) mit Demenz zugelassen.
• +Ältere Patienten (≥60 Jahre) mit Psychose/Verhaltensstörung im Rahmen einer Demenz zeigten unter der Einnahme von atypischen Neuroleptika ein im Vergleich zu Placebo erhöhtes Mortalitätsrisiko. Analysen von 17 placebokontrollierten Studien ergaben ein 1,6- bis 1,7-fach erhöhtes Mortalitätsrisiko in dieser Patientengruppe im Vergleich zu Placebo. Risikofaktoren für eine erhöhte Sterblichkeit unter Neuroleptika sind: Sedierung, kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Arrhythmien, plötzlicher Herztod) oder pulmonale Erkrankungen (z.B. Pneumonie mit oder ohne Aspiration). Clopin eco ist nicht für die Behandlung von Psychosen/Verhaltensstörung bei älteren Patienten (≥60 Jahre) mit Demenz zugelassen.
• -·Coffein (Substrat von CYP1A2) kann die Clozapin-Plasmaspiegel erhöhen. Nach 5 Tagen ohne Coffein-Aufnahme sinken die Clozapin-Plasmaspiegel um ca. 50%. Dies sollte bei Änderungen des Kaffee/Tee-Konsums berücksichtigt werden. Unter gleichzeitiger Therapie mit 2× 250 mg Ciprofloxacin wurde ein signifikanter Anstieg von Clozapin und N-Desmethyl-Clozapin beobachtet. Ebenfalls wurden Fälle von Interaktionen mit Norfloxacin und Enoxacin berichtet.
• +·Coffein (Substrat von CYP1A2) kann die Clozapin-Plasmaspiegel erhöhen. Nach 5 Tagen ohne Coffein-Aufnahme sinken die Clozapin-Plasmaspiegel um ca. 50%. Dies sollte bei Änderungen des Kaffee/Tee-Konsums berücksichtigt werden. Unter gleichzeitiger Therapie mit 2 × 250 mg Ciprofloxacin wurde ein signifikanter Anstieg von Clozapin und N-Desmethyl-Clozapin beobachtet. Ebenfalls wurden Fälle von Interaktionen mit Norfloxacin und Enoxacin berichtet.
• -Die Daten aus klinischen Studien zeigten, dass ein variabler Anteil der mit Clozapin behandelten Patienten (7.1 bis 15.6%) die Therapie auf Grund der unerwünschten Wirkungen abgebrochen hat. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Therapieabbruch führten, waren Leukopenie, Schläfrigkeit, Schwindel (Vertigo ausgenommen), und psychotische Erkrankungen.
• -Blutbildendes und lymphatisches System
• +Die Daten aus klinischen Studien zeigten, dass ein variabler Anteil der mit Clozapin behandelten Patienten (7,1 bis 15,6%) die Therapie auf Grund der unerwünschten Wirkungen abgebrochen hat. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Therapieabbruch führten, waren Leukopenie, Schläfrigkeit, Schwindel (Vertigo ausgenommen), und psychotische Erkrankungen.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Stoffwechselstörungen und ernährungsbedingte Erkrankungen
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Respiratorisches System
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Magen-Darm-Trakt
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Erkrankungen der Leber, Galle und Bauchspeicheldrüse
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Haut und Unterhautgewebe
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Nierenerkrankungen
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Geschlechtsorgane
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Erkrankungen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Infektionen und Infestationen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Endokrine Störungen
• +Endokrine Erkrankungen
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Adipositas.
• +
• -Myokardinfarkt (mit tödliches Ausgang möglich), Brustschmerzen/Angina pectoris, Palpitationen, Vorhofflimmern, Mitralklappeninsuffizienz im Zusammenhang mit Clopin eco-assoziierter Kardiomyopathie.
• +Myokardinfarkt (mitunter mit tödlichem Ausgang), Myokarditis (mitunter mit tödlichem Ausgang), Brustschmerzen/Angina pectoris, Palpitationen, Vorhofflimmern, Mitralklappeninsuffizienz im Zusammenhang mit Clopin eco-assoziierter Kardiomyopathie.
• -Respiratorisches System
• -Bronchoconstriction, Verstopfte Nase.
• -Magen-Darm-Trakt
• -Diarrhö, abdominelle Beschwerden, Sodbrennen, Verdauungsstörungen, Colitis.
• -Erkrankungen der Leber, Galle und Bauchspeicheldrüse
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Pleuraerguss, Schlafapnoe-Syndrom, verstopfte Nase.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Megakolon (mitunter mit tödlichem Ausgang), Darminfarkt/-ischämie (mitunter mit tödlichem Ausgang), Diarrhö, abdominelle Beschwerden, Sodbrennen, Verdauungsstörungen, Colitis.
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Haut und Unterhautgewebe
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Muskelskelettsystem
• -Muskelschwäche, Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen, systemischer Lupus erythematodes.
• -Nierenerkrankungen
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Rhabdomyolyse, Muskelschwäche, Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen, systemischer Lupus erythematodes.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Reproduktionssystem und Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Polyserositis.
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Stürze (im Zusammenhang mit Clozapin-induzierten Krampfanfällen, Schläfrigkeit, posturaler Hypotonie, motorischer und sensorischer Instabilität).
• -Oral verabreichtes Clozapin wird zu 90–95% resorbiert; Geschwindigkeit oder Ausmass der Absorption werden durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Der Wirkstoff von Clopin eco, Clozapin, unterliegt einem mässigen «First-pass»-Metabolismus; die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 50–60%. Unter «Steady-state»-Bedingungen werden die maximalen Blutspiegel bei zweimal täglicher Verabreichung im Mittel nach 2.1 h (Bandbreite 0.4 bis 4.2 h) erreicht.
• -Dosiserhöhungen von 37.5 auf 75 und 150 mg 2×/d verabreicht, führten während «Steady-state»-Bedingungen, proportional zur Dosis, zu linearen Zunahmen der Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeit-Kurve (AUC) sowie der maximalen und minimalen Plasmaspiegel.
• +Oral verabreichtes Clozapin wird zu 90–95% resorbiert; Geschwindigkeit oder Ausmass der Absorption werden durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Der Wirkstoff von Clopin eco, Clozapin, unterliegt einem mässigen «First-pass»-Metabolismus; die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 50–60%. Unter «Steady-state»-Bedingungen werden die maximalen Blutspiegel bei zweimal täglicher Verabreichung im Mittel nach 2,1 h (Bandbreite 0,4 bis 4,2 h) erreicht.
• +Dosiserhöhungen von 37,5 auf 75 und 150 mg 2 ×/d verabreicht, führten während «Steady-state»-Bedingungen, proportional zur Dosis, zu linearen Zunahmen der Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeit-Kurve (AUC) sowie der maximalen und minimalen Plasmaspiegel.
• -Das Verteilungsvolumen beträgt 1.6 l/kg.
• +Das Verteilungsvolumen beträgt 1,6 l/kg.
• -Nach Einzeldosen von 75 mg betrug die durchschnittliche terminale Halbwertszeit 7.9 h; sie erhöhte sich auf 14.2 h, wenn durch Verabreichung von Tagesdosen von 75 mg während mindestens 7 Tagen «Steady-state»-Bedingungen erreicht wurden.
• +Nach Einzeldosen von 75 mg betrug die durchschnittliche terminale Halbwertszeit 7,9 h; sie erhöhte sich auf 14,2 h, wenn durch Verabreichung von Tagesdosen von 75 mg während mindestens 7 Tagen «Steady-state»-Bedingungen erreicht wurden.
• -Fertilitäts- und frühe Embryonalstudien an Ratten zeigten Effekte auf die Implantationen und das Wachstum der Föten bis zu einer Dosis von 40 mg/kg. Die Exposition lag bei der Ratte um einen Faktor von ca. 6 über der Exposition beim Menschen bei einer Dosierung von 0.74 mg/kg. Bei Kaninchen wurden bei einer Dosis von 20 mg/kg bei 5 Tieren Aborte beobachtet; postnatale Effekte wurden beobachtet, doch ist deren Bedeutung für das menschliche Risiko nicht bekannt.
• +Fertilitäts- und frühe Embryonalstudien an Ratten zeigten Effekte auf die Implantationen und das Wachstum der Föten bis zu einer Dosis von 40 mg/kg. Die Exposition lag bei der Ratte um einen Faktor von ca. 6 über der Exposition beim Menschen bei einer Dosierung von 0,74 mg/kg. Bei Kaninchen wurden bei einer Dosis von 20 mg/kg bei 5 Tieren Aborte beobachtet; postnatale Effekte wurden beobachtet, doch ist deren Bedeutung für das menschliche Risiko nicht bekannt.
• -November 2016.
• +September 2017.