• -Wenn der Hämoglobinwert auf >12,0 g/dl angestiegen ist, sollte der Arzt das Arzneimittel vorübergehend absetzen, und zwar so lange, bis der Hämoglobinwert auf <11,0 g/dl gefallen ist; dann sollte die Behandlung mit einer gegenüber der früheren Dosis reduzierten Dosis (d.h. von 500 µg auf 300 µg, von 300 µg auf 200 µg, von 200 µg auf 100 µg) wieder aufgenommen und der vorherige Dosisabstand beibehalten werden.
• +Wenn der Hämoglobinwert auf >12,0 g/dl angestiegen ist, sollte der Arzt das Arzneimittel vorübergehend absetzen, und zwar so lange, bis der Hämoglobinwert auf <11,0 g/dl gefallen ist; dann sollte die Behandlung mit einer gegenüber der früheren Dosis reduzierten Dosis (d.h. von 500 µg auf 300 µg, von 300 µg auf 200 µg, von 200 µg auf 100 µg) wiederaufgenommen und der vorherige Dosisabstand beibehalten werden.
• -Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollte die Hämoglobin-Erhaltungskonzentration den oberen Grenzwert der Hämoglobinzielkonzentration, wie er im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlen ist, nicht übersteigen. In klinischen Studien wurden ein erhöhtes Mortalitätsrisiko sowie ein erhöhtes Risiko für schwer wiegende kardiovaskuläre oder cerebrovaskuläre Ereignisse, einschliesslich Schlaganfall und Shunt-Thrombosen beobachtet, wenn Erythropoese-stimulierende Substanzen (ESAs) zur Erreichung eines Hämoglobinzielwerts von über 12 g/dl (7,5 mmol/l) verabreicht wurden.
• +Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollte die Hämoglobin-Erhaltungskonzentration den oberen Grenzwert der Hämoglobinzielkonzentration, wie er im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlen ist, nicht übersteigen. In klinischen Studien wurden ein erhöhtes Mortalitätsrisiko sowie ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre oder cerebrovaskuläre Ereignisse, einschliesslich Schlaganfall und Shunt-Thrombosen beobachtet, wenn Erythropoese-stimulierende Substanzen (ESAs) zur Erreichung eines Hämoglobinzielwerts von über 12 g/dl (7,5 mmol/l) verabreicht wurden.
• +·Nichtunterlegenheit gegenüber Placebo im Hinblick auf das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben in einer Nichtunterlegenheitsstudie zu Aranesp mit einem angestrebten Hämoglobinwert von 12 g/dl bei Patienten mit Anämie und Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +
• -Falls der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, sollte bei Patienten mit soliden Tumoren oder lymphoproliferativen malignen Erkrankungen eine Dosisanpassung, wie in Abschnitt «Dosierung/Anwendung» beschrieben, genau eingehalten werden, um das potentielle Risiko thromboembolischer Ereignisse zu minimieren. Die Thrombozytenzahl und der Hämoglobinwert sollten in regelmässigen Abständen bestimmt werden.
• +Falls der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, sollte bei Patienten mit soliden Tumoren oder lymphoproliferativen malignen Erkrankungen eine Dosisanpassung, wie in Abschnitt «Dosierung/Anwendung» beschrieben, genau eingehalten werden, um das potenzielle Risiko thromboembolischer Ereignisse zu minimieren. Die Thrombozytenzahl und der Hämoglobinwert sollten in regelmässigen Abständen bestimmt werden.
• -Die bisher vorliegenden klinischen Ergebnisse weisen auf keinerlei Wechselwirkung von Darbepoetin alfa mit anderen Substanzen hin. Es besteht jedoch potentiell die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit einem Arzneimittel, das stark an rote Blutzellen gebunden wird (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus). Wird Aranesp zusammen mit einem dieser Arzneimittel angewendet, müssen die Blutspiegel dieser Arzneimittel kontrolliert und deren Dosierung dem steigenden Hämoglobinwert angepasst werden.
• +Die bisher vorliegenden klinischen Ergebnisse weisen auf keinerlei Wechselwirkung von Darbepoetin alfa mit anderen Substanzen hin. Es besteht jedoch potenziell die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit einem Arzneimittel, das stark an rote Blutzellen gebunden wird (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus). Wird Aranesp zusammen mit einem dieser Arzneimittel angewendet, müssen die Blutspiegel dieser Arzneimittel kontrolliert und deren Dosierung dem steigenden Hämoglobinwert angepasst werden.
• -Sehr häufig: Harnwegsinfekt2 (15%), Nasopharyngitis2 (10%).
• +Sehr häufig: Harnwegsinfekt2(15%), Nasopharyngitis2 (10%).
• +Sehr häufig: Überempflindlichkeit4,5,a (14%).
• +
• -Sehr häufig: Müdigkeit3 (25%), Ödem4 (12%).
• -Häufig: Pyrexie3, Thoraxschmerzen3, Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Schmerzen an der Injektionsstelle, Blutergüsse an der Injektionsstelle und Hämorrhagie an der Injektionsstelle)1.
• +Sehr häufig: Müdigkeit3 (25%)
• +Häufig: Pyrexie3, Thoraxschmerzen3, Schmerzen an der Injektionsstelle4,5,d, Ödem4.
• +Gelegentlich: Blutergüsse an der Injektionsstelle1, Hämorrhagie an der Injektionsstelle1.
• -Häufig: Kopfschmerzen2,3.
• +Häufig: Kopfschmerzen2,3, Schlaganfall2.
• -Häufig: Ausschlag/Erytheme2,4,5, Hautgeschwür2.
• +Häufig: Ausschlag/Erytheme2,4,5,c, Hautgeschwür2.
• -Häufig: Hypertonie2, Hypotonie2, Thromboembolische Ereignisse3,4,5.
• +Häufig: Hypertonie2, Hypotonie2, Thromboembolische Ereignisse3,4,5,b.
• +Gelegentlich: Thrombose des Gefässzugangs für die Dialyse1,b.
• -2 ADR bei erwachsenen nicht-dialysepflichtigen Patienten mit Typ 2 Diabetes
• -3 ADR bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen der Risikogruppen low oder intermediate-1
• -4 ADR bei Patienten unter Chemotherapie
• -5 ADR bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
• +2 ADR bei erwachsenen nicht-dialysepflichtigen Patienten mit Typ 2 Diabetes.
• +3 ADR bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen der Risikogruppen low oder intermediate-1.
• +4 ADR bei Patienten unter Chemotherapie.
• +5 ADR bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz.
• +a «Überempfindlichkeitsereignisse» umfasst alle Ereignisse unter der SMQ «Überempfindlichkeit».
• +b Die ADRs «thromboembolische Ereignisse» umfassen die PTs Embolie, Embolie arteriell, Thrombophlebitis, Thrombose, Venenthrombose einer Extremität, tiefe Venenthrombose, Jugularvenenthrombose, Venenthrombose, Arterienthrombose, Beckenvenenthrombose, periphere Embolie, Lungenembolie sowie Thrombose in einem medizinischen Gerät aus der SOC «Produktprobleme».
• +c Die ADR «Ausschlag/Erythem» umfasst die PTs Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Erythem, papulöser Ausschlag, exfoliativer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, blasiger Hautausschlag sowie «Ausschlag pustulös» aus der SOC «Infektionen und parasitäre Erkrankungen».
• +d Die ADR «Schmerzen an der Injektionsstelle» umfasst die PTs Schmerzen an der Injektionsstelle, Schmerzen am Verabreichungsort, Schmerzen an der Katheterstelle, Schmerzen an der Infusionsstelle sowie Schmerz an der Gefässpunktionsstelle.
• +In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie an 2549 Erwachsenen mit Anämie, die eine Chemotherapie zur Behandlung von Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) im fortgeschrittenen Stadium erhielten, wurden die Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und bekamen so lange entweder Darbepoetin alfa oder Placebo, bis der Hämoglobinwert auf maximal 12 g/dl angestiegen war. Die Ergebnisse belegten die Nichtunterlegenheit von Darbepoetin alfa gegenüber Placebo hinsichtlich des primären Endpunkts des Gesamtüberlebens. Das mediane Überleben unter Darbepoetin alfa versus Placebo betrug 9,46 bzw. 9,26 Monate (stratifizierte Hazard Ratio 0,92; 95-%-KI: 0,83–1,01), und der sekundäre Endpunkt des progressionsfreien Überlebens lag bei 4,80 bzw. 4,34 Monaten (stratifizierte Hazard Ratio 0,95; 95-%-KI: 0,87–1,04), wodurch der vorher festgelegte Anstieg des Risikos um 15% ausgeschlossen wurde.
• +In der Studie EPO-ANE-3010, einer randomisierten, offenen Nichtunterlegenheitsstudie an 2098 anämischen Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs, die eine Erst- bzw. Zweitlinien-Chemotherapie erhielten, gelang es nicht, eine Erhöhung des Risikos um 15% hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens bzw. des Todes statistisch auszuschliessen, wenn eine Behandlung mit Epoetin alfa plus Standardtherapie anstatt der Standardtherapie alleine durchgeführt wurde. Das beobachtete Ausmass des erhöhten Risikos für ungünstige Tumorentwicklungen stimmt mit dem in anderen Studien beobachteten Ausmass überein. Die endgültige Analyse des Gesamtüberlebens zeigte ein um 7,3% erhöhtes Sterberisiko, wenn eine Behandlung mit Epoetin alfa plus Standardtherapie anstatt der Standardtherapie alleine erfolgte. Das Sicherheitsprofil von Epoetin alfa bei Anwendung zur Behandlung der Chemotherapie-induzierten Anämie hat sich nicht geändert.
• -Es wurde eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie der Phase 3 an 146 Patienten mit Anämie mit geringer Transfusionslast (weniger als 4 Erythrozytenkonzentrate während jedem von 2 aufeinanderfolgenden 8-Wochen-Zeiträumen vor der Randomisierung) und myelodysplastischen Syndromen der Risikogruppe low oder intermediate-1 durchgeführt. Die endogenen Erythropoetin-Spiegel waren <500 mU/ml. Wenn der Hb-Wert auf >12,0 g/dl angestiegen war, wurde Aranesp abgesetzt. Die Transfusionsinzidenz von Woche 5 bis Woche 24 war in der Aranesp Gruppe (35/97; 36.1%) im Vergleich zur Placebo Gruppe (29/49; 59.2%) signifikant reduziert (p = 0,008). Der Anteil der Patienten, bei denen ein erythroides Ansprechen mit einem Anstieg des Hämoglobinwerts von ≥1,5 g/dl gegenüber dem Ausgangswert erreicht wurde und bei denen der Anstieg um durchschnittlich ≥1,5 g/dl ohne Erythrozytentransfusion über einen Zeitraum von 56 aufeinanderfolgenden Tagen beibehalten wurde, war in der Aranesp Gruppe (11/75; 14.7%) im Vergleich zur Placebo Gruppe (0/35; 0%) signifikant erhöht (p = 0,016).
• +Es wurde eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie der Phase 3 an 146 Patienten mit Anämie mit geringer Transfusionslast (weniger als 4 Erythrozytenkonzentrate während jedem von 2 aufeinanderfolgenden 8-Wochen-Zeiträumen vor der Randomisierung) und myelodysplastischen Syndromen der Risikogruppe low oder intermediate-1 durchgeführt. Die endogenen Erythropoetin-Spiegel waren <500 mU/ml. Wenn der Hb-Wert auf >12,0 g/dl angestiegen war, wurde Aranesp abgesetzt. Die Transfusionsinzidenz von Woche 5 bis Woche 24 war in der Aranesp Gruppe (35/97; 36.1%) im Vergleich zur Placebo Gruppe (29/49; 59.2%) signifikant reduziert (p = 0,008). Der Anteil der Patienten, bei denen ein erythroides Ansprechen mit einem Anstieg des Hämoglobinwerts von ≥1,5 g/dl gegenüber dem Ausgangswert erreicht wurde und bei denen der Anstieg um durchschnittlich ≥1,5 g/dl ohne Erythrozytentransfusion über einen Zeitraum von 56 aufeinanderfolgenden Tagen beibehalten wurde, war in der Aranesp Gruppe (11/75; 14.7%) im Vergleich zur Placebo Gruppe (0/35; 0%) signifikant erhöht (p = 0,016). Alle Patienten mit einem erythroiden Ansprechen (n = 11) hatten einen endogenen Erythropoetin-Ausgangswert von ~100 mU/ml.
• -Bei allen Studien an Ratten und Hunden führte Darbepoetin alfa zu deutlichen Anstiegen des Hämoglobinwertes, des Hämatokritwertes, der Erythrozytenzahl und der Retikulozyten, welche mit den erwarteten pharmakologischen Wirkungen korrespondierten. Unerwünschte Ereignisse bei sehr hohen Dosierungen wurden alle einer verstärkten pharmakologischen Wirkung (herabgesetzte Gewebsperfusion aufgrund erhöhter Blutviskosität) zugeschrieben. Diese schlossen sowohl Knochenmarksfibrose und Milzhypertrophie als auch eine Verbreiterung des EKG-QRS-Komplexes bei Hunden ein, jedoch wurden weder Herzrhythmusstörungen, noch Veränderungen des QT-Intervalls beobachtet.
• -Darbepoetin alfa zeigte weder ein genotoxisches Potential, noch hatte es irgendeine Wirkung auf die Proliferation nicht-hämatologischer Zellen in vitro oder in vivo. In Studien zur chronischen Toxizität wurden bei keinem Gewebetyp kanzerogene oder unerwartete mitogene Reaktionen beobachtet. Das kanzerogene Potential von Darbepoetin alfa wurde nicht in Langzeit-Tierstudien untersucht.
• +Bei allen Studien an Ratten und Hunden führte Darbepoetin alfa zu deutlichen Anstiegen des Hämoglobinwertes, des Hämatokritwertes, der Erythrozytenzahl und der Retikulozyten, welche mit den erwarteten pharmakologischen Wirkungen korrespondierten. Unerwünschte Ereignisse bei sehr hohen Dosierungen wurden alle einer verstärkten pharmakologischen Wirkung (herabgesetzte Gewebsperfusion aufgrund erhöhter Blutviskosität) zugeschrieben. Diese schlossen sowohl Knochenmarkfibrose und Milzhypertrophie als auch eine Verbreiterung des EKG-QRS-Komplexes bei Hunden ein, jedoch wurden weder Herzrhythmusstörungen, noch Veränderungen des QT-Intervalls beobachtet.
• +Darbepoetin alfa zeigte weder ein genotoxisches Potenzial, noch hatte es irgendeine Wirkung auf die Proliferation nicht-hämatologischer Zellen in vitro oder in vivo. In Studien zur chronischen Toxizität wurden bei keinem Gewebetyp kanzerogene oder unerwartete mitogene Reaktionen beobachtet. Das kanzerogene Potenzial von Darbepoetin alfa wurde nicht in Langzeit-Tierstudien untersucht.
• -Februar 2019.
• -Version #160119
• +September 2019.
• +Version #100419