• -Valganciclovirum (ut valganciclovirum HCl).
• +Valganciclovirum (ut valganciclovirum HCl)
• -Tablettenkern:
• -Povidonum K-30, crospovidonum, cellulosum microcristallinum, acidum stearicum pulvis.
• -Filmüberzug:
• -Hypromellosum 2910 – 3 cp, hypromellosum 2910 – 6 cp, titanii dioxidum, macrogolum (Polyethylenglycol 400), ferrum oxydatum rubrum, polysorbatum 80.
• +Tablettenkern: Povidonum K-30, crospovidonum, cellulosum microcristallinum, acidum stearicum pulvis
• +Filmüberzug: Hypromellosum 2910 – 3 cp, hypromellosum 2910 – 6 cp, titanii dioxidum, macrogolum (Polyethylenglycol 400), ferrum oxydatum rubrum, polysorbatum 80
• -Tabelle 1: Valcyte, Filmtabletten,
• +Tabelle 1: Valcyte, Filmtabletten
• -≥60 900 mg (2 Filmtabletten) zweimal täglich 900 mg (2 Filmtabletten) einmal täglich
• +³60 900 mg (2 Filmtabletten) zweimal täglich 900 mg (2 Filmtabletten) einmal täglich
• -Für dialysepflichtige Patienten (ClCr < 10 ml/min) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Daher soll Valcyte bei diesen Patienten nicht angewendet werden. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Für dialysepflichtige Patienten (ClCr <10 ml/min) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Daher soll Valcyte bei diesen Patienten nicht angewendet werden. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wegen der ähnlichen chemischen Struktur von Ganciclovir und der von Aciclovir und Penciclovir kann es zwischen diesen Arzneimitteln zu einer Kreuzallergie kommen.
• -Daher ist Vorsicht geboten, wenn Valcyte Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Aciclovir oder Penciclovir (oder auf deren Prodrugs, Valaciclovir bzw. Famciclovir) verordnet wird.
• +Wegen der ähnlichen chemischen Struktur von Ganciclovir und der von Aciclovir und Penciclovir kann es zwischen diesen Arzneimitteln zu einer Kreuzallergie kommen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Valcyte Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Aciclovir oder Penciclovir (oder auf deren Prodrugs, Valaciclovir bzw. Famciclovir) verordnet wird.
• -Bei mit Valcyte (und Ganciclovir) behandelten Patienten wurden eine schwere Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Knochenmarkinsuffizienz und aplastische Anämie beobachtet. Eine Therapie sollte nicht eingeleitet werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/µl oder die Thrombozytenzahl unter 25'000/µl oder der Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei mit Valcyte (und Ganciclovir) behandelten Patienten wurden eine schwere Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Knochenmarkinsuffizienz und aplastische Anämie beobachtet. Eine Therapie sollte nicht eingeleitet werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/µl oder die Thrombozytenzahl unter 25’000/µl oder der Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist in Abhängikeit von der Kreatininclearance eine Dosisanpassung erfoderlich (siehe «Dosierung/Anwendung Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Für Dialysepatienten (ClCr < 10 ml/min) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Daher soll Valcyte bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist in Abhängikeit von der Kreatininclearance eine Dosisanpassung erfoderlich (siehe «Dosierung/Anwendung, Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Für Dialysepatienten (ClCr <10 ml/min) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Daher soll Valcyte bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valcyte ist bis um das 10-fache höher als aus Ganciclovir Kapseln (Cymevene®). Ganciclovir Kapseln dürfen nicht in einem Verhältnis von eins zu eins durch Valcyte ersetzt werden. Patienten, die von Ganciclovir Kapseln auf Valcyte umgestellt werden, sollten darauf hingewiesen werden, dass ein Risiko einer Überdosierung besteht, wenn sie mehr als die verschriebene Dosierung von Valcyte einnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Überdosierung»). In die kontrollierte klinische Studie mit Valganciclovir zur Prophylaxe der CMV-Erkrankung nach Organtransplantation (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»), waren keine Patienten nach Lungentransplantation eingeschlossen. Die Erfahrungen in diesen Patientengruppen sind deshalb begrenzt.
• +Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valcyte ist bis um das 10-fache höher als aus Ganciclovir Kapseln (Cymevene®). Ganciclovir Kapseln dürfen nicht in einem Verhältnis von eins zu eins durch Valcyte ersetzt werden. Patienten, die von Ganciclovir Kapseln auf Valcyte umgestellt werden, sollten darauf hingewiesen werden, dass ein Risiko einer Überdosierung besteht, wenn sie mehr als die verschriebene Dosierung von Valcyte einnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Überdosierung»).
• +In die kontrollierte klinische Studie mit Valganciclovir zur Prophylaxe der CMV-Erkrankung nach Organtransplantation (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»), waren keine Patienten nach Lungentransplantation eingeschlossen. Die Erfahrungen in diesen Patientengruppen sind deshalb begrenzt.
• -Für die Plasmakonzentrationen von Didanosin wurde bei Verabreichung mit intravenösem Ganciclovir bei intravenösen Dosen von 5 und 10 mg/kg/Tag ein Anstieg der AUC um 38 bis 67 % beobachtet. Dies bestätigt eine pharmakokinetische Wechselwirkung bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Substanzen. Es fand sich kein signifikanter Effekt auf die Ganciclovir-Konzentrationen. Die Patienten sollten engmaschig auf toxische Wirkungen von Didanosin (z.B. Pankreatitis) überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Für die Plasmakonzentrationen von Didanosin wurde bei Verabreichung mit intravenösem Ganciclovir bei intravenösen Dosen von 5 und 10 mg/kg/Tag ein Anstieg der AUC um 38 bis 67% beobachtet. Dies bestätigt eine pharmakokinetische Wechselwirkung bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Substanzen. Es fand sich kein signifikanter Effekt auf die Ganciclovir-Konzentrationen. Die Patienten sollten engmaschig auf toxische Wirkungen von Didanosin (z.B. Pankreatitis) überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Probenecid und oralem Ganciclovir kam es zu einer statistisch signifikant geringeren renalen Clearance von Ganciclovir (20 %), die zu einer statistisch signifikant höheren Exposition führte (40 %). Diese Veränderungen entsprachen einer Wechselwirkung, die auf einem kompetitiven Mechanismus bei der renal-tubulären Exkretion beruht. Patienten, die Probenecid und Valganciclovir einnehmen, sollten daher engmaschig auf toxische Wirkungen von Ganciclovir überwacht werden.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Probenecid und oralem Ganciclovir kam es zu einer statistisch signifikant geringeren renalen Clearance von Ganciclovir (20%), die zu einer statistisch signifikant höheren Exposition führte (40%). Diese Veränderungen entsprachen einer Wechselwirkung, die auf einem kompetitiven Mechanismus bei der renal-tubulären Exkretion beruht. Patienten, die Probenecid und Valganciclovir einnehmen, sollten daher engmaschig auf toxische Wirkungen von Ganciclovir überwacht werden.
• -Die in der Auflistung der unerwünschten Reaktionen angegebenen Häufigkeiten stammen aus einem kombinierten Kollektiv von Patienten (n = 1704), die im Rahmen von klinischen Studien eine Erhaltungstherapie mit Ganciclovir (Studien GAN 1697, GAN 1653, 2304, GAN 1774, GAN 2226, AVI 034, GAN 041) oder Valganciclovir (Studien WV1537, WV15705) erhalten haben. Ausnahmen sind anaphylaktische Reaktion, Agranulozytose und Granulozytopenie, deren Häufigkeiten aus Post-Marketing-Erfahrungen stammen.
• -Die Häufigkeiten sind prozentual und als CIOMS-Häufigkeitskategorien nach der folgenden Definition angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000) und sehr selten (< 1/10'000).
• -Das Gesamtsicherheitsprofil von Ganciclovir/Valganciclovir bei HIV-Patienten und bei Transplantatempfängern stimmt überein, ausser dass Netzhautablösung nur bei Patienten mit CMV-Retinitis beschrieben worden ist. Es gibt allerdings gewisse Unterschiede hinsichtlich der Häufigkeit bestimmter Reaktionen. Valganciclovir ist mit einem höheren Diarrhö-Risiko verbunden als intravenöses Ganciclovir. Pyrexie, Candida-Infektionen, Depression, schwere Neutropenie (ANC < 500/µl) und Hautreaktionen werden bei Patienten mit HIV häufiger berichtet, während Funktionsstörungen der Nieren und Leber häufiger bei Organtransplantatempfängern berichtet werden.
• +Die in der Auflistung der unerwünschten Reaktionen angegebenen Häufigkeiten stammen aus einem kombinierten Kollektiv von Patienten (n=1704), die im Rahmen von klinischen Studien eine Erhaltungstherapie mit Ganciclovir (Studien GAN 1697, GAN 1653, 2304, GAN 1774, GAN 2226, AVI 034, GAN 041) oder Valganciclovir (Studien WV1537, WV15705) erhalten haben. Ausnahmen sind anaphylaktische Reaktion, Agranulozytose und Granulozytopenie, deren Häufigkeiten aus Post-Marketing-Erfahrungen stammen.
• +Die Häufigkeiten sind prozentual und als CIOMS-Häufigkeitskategorien nach der folgenden Definition angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10’000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10’000).
• +Das Gesamtsicherheitsprofil von Ganciclovir/Valganciclovir bei HIV-Patienten und bei Transplantatempfängern stimmt überein, ausser dass Netzhautablösung nur bei Patienten mit CMV-Retinitis beschrieben worden ist. Es gibt allerdings gewisse Unterschiede hinsichtlich der Häufigkeit bestimmter Reaktionen. Valganciclovir ist mit einem höheren Diarrhö-Risiko verbunden als intravenöses Ganciclovir. Pyrexie, Candida-Infektionen, Depression, schwere Neutropenie (ANC <500/µl) und Hautreaktionen werden bei Patienten mit HIV häufiger berichtet, während Funktionsstörungen der Nieren und Leber häufiger bei Organtransplantatempfängern berichtet werden.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
• -Sehr häufig: Candida-Infektionen, einschliesslich oraler Candidiasis (22 %), Infektion der oberen und unteren Atemwege (16 %).
• -Häufig: Sepsis (in einzelnen klinischen Studien bis zu 16%), Influenza, Infektion der Harnwege (in einzelnen klinischen Studien bis zu 11%), Zellulitis.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• -Sehr häufig: Neutropenie (26 %), Anämie (20 %).
• -Häufig: Thrombozytopenie, Leukopenie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 38%), Panzytopenie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 31%).
• -Gelegentlich: Knochenmarkinsuffizienz.
• -Selten: Aplastische Anämie, Agranulozytose*, Granulozytopenie*.
• -Unbekannt: potentiell lebensbedrohliche Blutungen im Zusammenhang mit Thrombozytopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems:
• -Häufig: Überempfindlichkeit.
• -Selten: Anaphylaktische Reaktion*.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• -Sehr häufig: Appetitmangel (12 %).
• -Häufig: Gewichtsabnahme.
• -Psychiatrische Erkrankungen:
• -Häufig: Depression, Verwirrtheit, Angststörung, Libidoverlust.
• -Gelegentlich: Agitiertheit, Psychose, anomales Denken, Halluzinationen, abnormale Träume.
• -Unbekannt: emotionale Labilität.
• -Erkrankungen des Nervensystems:
• -Sehr häufig: Kopfschmerz (17 %).
• -Häufig: Insomnie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 18%), periphere Neuropathie, Schwindel, Parästhesie, Hypoästhesie, Krämpfe, Dysgeusie (Störung des Geschmackssinns).
• -Gelegentlich: Tremor (in einzelnen klinischen Studien bis zu 27%), Somnolenz, Myoklonus, Mundtrockenheit, Schwitzen, Stupor, Demenz, Ataxie.
• -Unbekannt: Hyperkinesie, Koma.
• -Augenerkrankungen:
• -Häufig: Netzhautablösung** (in einzelnen klinischen Studien bis zu 14%), Sehstörung (in einzelnen klinischen Studien bis zu 18%), Mouches volantes (in einzelnen klinischen Studien bis zu 12%), Augenschmerzen, Konjunktivitis, Makulaödem.
• -Gelegentlich: Retinitis.
• -Unbekannt: Glaukom, Amblyopie.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:
• -Häufig: Ohrenschmerzen.
• -Gelegentlich: Taubheit, Tinnitus.
• -Herzerkrankungen:
• -Gelegentlich: Arrhythmien, Tachykardien.
• -Selten: pektanginöse Schmerzen.
• -Gefässerkrankungen:
• -Häufig: Hypotonie, Thrombophlebitis.
• -Gelegentlich: tiefe Venenthrombosen.
• -Unbekannt: Vasodilatation.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• -Sehr häufig: Husten (18 %), Dyspnoe (12 %).
• -Selten: Asthma (ähnliche Beschwerden).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• -Sehr häufig: Diarrhö (34 %), Übelkeit (26 %), Erbrechen (15 %), Abdominalschmerzen (11 %).
• -Häufig: Obstipation (in einzelnen klinischen Studien bis zu 21 %), Dyspepsie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 13 %), Flatulenz (in einzelnen klinischen Studien bis zu 13 %), Oberbauchschmerzen, Mundulzeration, Dysphagie, abdominal Aufblähungen, Pankreatitis.
• -Gelegentlich: Stuhlinkontinenz.
• -Selten: Rachenschmerzen.
• -Leber- und Gallenerkrankungen:
• -Häufig: Erhöhung der Konzentration der alkalischen Phosphatase im Blut, Leberfunktionsstörung (in einzelnen klinischen Studien bis zu 13 %), Erhöhung der Aspartataminotransferase, Erhöhung der Alaninaminotransferase.
• -Gelegentlich: Hepatitis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• -Sehr häufig: Dermatitis (12 %).
• -Häufig: Nachtschweiss, Pruritus, Ausschlag, Alopezie.
• -Gelegentlich: trockene Haut, Urtikaria.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• -Häufig: Rückenschmerzen (in einzelnen klinischen Studien bis zu 18 %), Myalgie, Arthralgie, Muskelspasmen.
• -Unbekannt: Myasthenie.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
• -Häufig: Beeinträchtige Nierenfunktion, verringerte renale Kreatinin-Clearance, erhöhter Blutkreatininspiegel (in einzelnen klinischen Studien bis zu 16 %).
• -Gelegentlich: Niereninsuffizienz, Hämaturie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 16 %), erhöhter Harnstoff, Hyponatriämie, Pollakisurie, Änderungen der Miktionsfrequenz.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
• -Gelegentlich: Unfruchtbarkeit beim Mann, Impotenz.
• -Unbekannt: Brustschmerzen.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• -Sehr häufig: Pyrexie (34 %), Müdigkeit (19 %).
• -Häufig: Schmerzen (in einzelnen klinischen Studien bis zu 11 %), Schüttelfrost, Krankheitsgefühl, Asthenie.
• -Gelegentlich: Schmerzen im Brustkorb.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Candida-Infektionen, einschliesslich oraler Candidiasis (22%), Infektion der oberen und unteren Atemwege (16%)
• +Häufig: Sepsis (in einzelnen klinischen Studien bis zu 16%), Influenza, Infektion der Harnwege (in einzelnen klinischen Studien bis zu 11%), Zellulitis
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Neutropenie (26%), Anämie (20%)
• +Häufig: Thrombozytopenie, Leukopenie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 38%), Panzytopenie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 31%)
• +Gelegentlich: Knochenmarkinsuffizienz
• +Selten: Aplastische Anämie, Agranulozytose*, Granulozytopenie*
• +Unbekannt: potentiell lebensbedrohliche Blutungen im Zusammenhang mit Thrombozytopenie
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufig: Überempfindlichkeit
• +Selten: Anaphylaktische Reaktion*
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig: Appetitmangel (12%)
• +Häufig: Gewichtsabnahme
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig: Depression, Verwirrtheit, Angststörung, Libidoverlust
• +Gelegentlich: Agitiertheit, Psychose, anomales Denken, Halluzinationen, abnormale Träume
• +Unbekannt: emotionale Labilität
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerz (17%)
• +Häufig: Insomnie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 18%), periphere Neuropathie, Schwindel, Parästhesie, Hypoästhesie, Krämpfe, Dysgeusie (Störung des Geschmackssinns)
• +Gelegentlich: Tremor (in einzelnen klinischen Studien bis zu 27%), Somnolenz, Myoklonus, Mundtrockenheit, Schwitzen, Stupor, Demenz, Ataxie
• +Unbekannt: Hyperkinesie, Koma
• +Augenerkrankungen
• +Häufig: Netzhautablösung** (in einzelnen klinischen Studien bis zu 14%), Sehstörung (in einzelnen klinischen Studien bis zu 18%), Mouches volantes (in einzelnen klinischen Studien bis zu 12%), Augenschmerzen, Konjunktivitis, Makulaödem
• +Gelegentlich: Retinitis
• +Unbekannt: Glaukom, Amblyopie
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Häufig: Ohrenschmerzen
• +Gelegentlich: Taubheit, Tinnitus
• +Herzerkrankungen
• +Gelegentlich: Arrhythmien, Tachykardien
• +Selten: pektanginöse Schmerzen
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Hypotonie, Thrombophlebitis
• +Gelegentlich: tiefe Venenthrombosen
• +Unbekannt: Vasodilatation
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig: Husten (18%), Dyspnoe (12%)
• +Selten: Asthma (ähnliche Beschwerden)
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Diarrhö (34%), Übelkeit (26%), Erbrechen (15%), Abdominalschmerzen (11%)
• +Häufig: Obstipation (in einzelnen klinischen Studien bis zu 21%), Dyspepsie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 13%), Flatulenz (in einzelnen klinischen Studien bis zu 13%), Oberbauchschmerzen, Mundulzeration, Dysphagie, abdominal Aufblähungen, Pankreatitis
• +Gelegentlich: Stuhlinkontinenz
• +Selten: Rachenschmerzen
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Häufig: Erhöhung der Konzentration der alkalischen Phosphatase im Blut, Leberfunktionsstörung (in einzelnen klinischen Studien bis zu 13%), Erhöhung der Aspartataminotransferase, Erhöhung der Alaninaminotransferase
• +Gelegentlich: Hepatitis
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Dermatitis (12%)
• +Häufig: Nachtschweiss, Pruritus, Ausschlag, Alopezie
• +Gelegentlich: trockene Haut, Urtikaria
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Rückenschmerzen (in einzelnen klinischen Studien bis zu 18%), Myalgie, Arthralgie, Muskelspasmen
• +Unbekannt: Myasthenie
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufig: Beeinträchtige Nierenfunktion, verringerte renale Kreatinin-Clearance, erhöhter Blutkreatininspiegel (in einzelnen klinischen Studien bis zu 16%)
• +Gelegentlich: Niereninsuffizienz, Hämaturie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 16%), erhöhter Harnstoff, Hyponatriämie, Pollakisurie, Änderungen der Miktionsfrequenz
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Gelegentlich: Unfruchtbarkeit beim Mann, Impotenz
• +Unbekannt: Brustschmerzen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Pyrexie (34%), Müdigkeit (19%)
• +Häufig: Schmerzen (in einzelnen klinischen Studien bis zu 11%), Schüttelfrost, Krankheitsgefühl, Asthenie
• +Gelegentlich: Schmerzen im Brustkorb
• -Bei Patienten mit niedriger Thrombozytenzahl zum Behandlungsbeginn (< 100'000/µl) besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Thrombozytopenie. Das Thrombozytopenierisiko ist bei Patienten mit iatrogener Immunsuppression aufgrund einer Behandlung mit Immunsuppressiva höher als bei HIV-Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwere Thrombozytopenie kann mit potenziell lebensbedrohlicher Blutung einhergehen.
• +Bei Patienten mit niedriger Thrombozytenzahl zum Behandlungsbeginn (<100’000/µl) besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Thrombozytopenie. Das Thrombozytopenierisiko ist bei Patienten mit iatrogener Immunsuppression aufgrund einer Behandlung mit Immunsuppressiva höher als bei HIV-Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwere Thrombozytopenie kann mit potenziell lebensbedrohlicher Blutung einhergehen.
• -Schwere Neutropenie (ANC < 500/μl) tritt bei Patienten mit CMV-Retinitis (16 %) unter Behandlung mit Valganciclovir häufiger auf als bei Patienten, die ein solides Organtransplantat erhalten haben und mit Valganciclovir oder oralem Ganciclovir behandelt werden. Bei Patienten unter Behandlung mit Valganciclovir oder oralem Ganciclovir bis Tag 100 nach der Transplantation betrug die Inzidenz schwerer Neutropenie 5 % bzw. 3 %, während sie bei Patienten unter Behandlung mit Valganciclovir bis Tag 200 nach der Transplantation 10 % betrug.
• +Schwere Neutropenie (ANC <500/μl) tritt bei Patienten mit CMV-Retinitis (16%) unter Behandlung mit Valganciclovir häufiger auf als bei Patienten, die ein solides Organtransplantat erhalten haben und mit Valganciclovir oder oralem Ganciclovir behandelt werden. Bei Patienten unter Behandlung mit Valganciclovir oder oralem Ganciclovir bis Tag 100 nach der Transplantation betrug die Inzidenz schwerer Neutropenie 5% bzw. 3%, während sie bei Patienten unter Behandlung mit Valganciclovir bis Tag 200 nach der Transplantation 10% betrug.
• - Valganciclovir n = 370 % Valganciclovir n = 244 % Orales Ganciclovir n = 126 %
• + Valganciclovir n=370 % Valganciclovir n=244 % Orales Ganciclovir n=126 %
• -< 500 16 5 3
• -500–< 750 17 3 2
• -750–< 1000 17 5 2
• +<500 16 5 3
• +500–<750 17 3 2
• +750–<1000 17 5 2
• -< 6,5 7 1 2
• -6,5–< 8,0 10 5 7
• -8,0–< 9,5 14 31 25
• +<6,5 7 1 2
• +6,5–<8,0 10 5 7
• +8,0–<9,5 14 31 25
• -< 25'000 3 0 2
• -25'000–< 50'000 5 1 3
• -50'000–< 100'000 21 18 21
• +<25’000 3 0 2
• +25’000–<50’000 5 1 3
• +50’000–<100’000 21 18 21
• -Siehe unerwünschte Wirkungen weiter oben. Die in der Post-Marketing-Phase angegebenen unerwünschten Wirkungen entsprechen denen, die in den klinischen Studien mit Valcyte und Ganciclovir/Valganciclovir beobachtet wurden.
• +Siehe «Unerwünschte Wirkungen» weiter oben. Die in der Post-Marketing-Phase angegebenen unerwünschten Wirkungen entsprechen denen, die in den klinischen Studien mit Valcyte und Ganciclovir/Valganciclovir beobachtet wurden.
• -Hämatotoxizität: Myelosuppression, einschliesslich Panzytopenie, Knochenmarkinsuffizienz, Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie.
• -Hepatotoxizität: Hepatitis, Leberfunktionsstörung.
• -Nierentoxizität: Verschlechterung einer Hämaturie bei einem Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung, akute Nierenschädigung, erhöhtes Kreatinin.
• -Gastrointestinale Toxizität: Bauchschmerzen, Diarrhö, Erbrechen.
• -Neurotoxizität: generalisierter Tremor, Krampfanfall.
• +Hämatotoxizität: Myelosuppression, einschliesslich Panzytopenie, Knochenmarkinsuffizienz, Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie
• +Hepatotoxizität: Hepatitis, Leberfunktionsstörung
• +Nierentoxizität: Verschlechterung einer Hämaturie bei einem Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung, akute Nierenschädigung, erhöhtes Kreatinin
• +Gastrointestinale Toxizität: Bauchschmerzen, Diarrhö, Erbrechen
• +Neurotoxizität: generalisierter Tremor, Krampfanfall
• -Wirkungsmechanismus
• -Pharmakodynamik
• +Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -·kompetitive Hemmung des Einbaus von Desoxyguanosin-Triphosphat in die DNA durch die virale DNA-Polymerase, und
• -·Einbau von Ganciclovir-Triphosphat in die virale DNA, was zum Abbruch der viralen DNA-Kette führt oder nur eine sehr geringfügige weitere Verlängerung dieser DNA-Kette zulässt.
• +kompetitive Hemmung des Einbaus von Desoxyguanosin-Triphosphat in die DNA durch die virale DNA-Polymerase, und
• +-Einbau von Ganciclovir-Triphosphat in die virale DNA, was zum Abbruch der viralen DNA-Kette führt oder nur eine sehr geringfügige weitere Verlängerung dieser DNA-Kette zulässt.
• -Die klinische antivirale Wirkung von Valcyte wurde bei der Behandlung von Aids-Patienten mit neu diagnostizierter CMV-Retinitis nachgewiesen (klinische Studie WV15376). Die CMV-Ausscheidung im Urin nahm von 46 % (32/69) der Patienten bei Studienbeginn auf 7 % (4/55) der Patienten nach vierwöchiger Behandlung mit Valcyte ab.
• +Die klinische antivirale Wirkung von Valcyte wurde bei der Behandlung von Aids-Patienten mit neu diagnostizierter CMV-Retinitis nachgewiesen (klinische Studie WV15376). Die CMV-Ausscheidung im Urin nahm von 46% (32/69) der Patienten bei Studienbeginn auf 7% (4/55) der Patienten nach vierwöchiger Behandlung mit Valcyte ab.
• -Klinische Studien mit Valcyte wurden bei Patienten mit Aids und CMV-Retinitis durchgeführt. Valcyte hat sich zur Induktionstherapie bei CMV-Retinitis als vergleichbar wirksam wie intravenöses Ganciclovir erwiesen. In einer offenen randomisierten und kontrollierten Studie wurden 160 Patienten mit Aids und neu diagnostizierter CMV-Retinitis nach einem Randomisierungsschema entweder einer Therapie mit Valcyte Filmtabletten (zweimal täglich 900 mg während 21 Tagen, anschliessend einmal täglich 900 mg während 7 Tagen) oder mit intravenös verabreichter Lösung von Ganciclovir (zweimal täglich 5 mg/kg während 21 Tagen, gefolgt von einmal täglich 5 mg/kg während 7 Tagen) zugeführt. Die medianen Werte betrugen für das Alter 39 Jahre, für den Ausgangswert der HIV-1-RNA 4,9 log10 und für die CD4-Zellzahl 23 Zellen/mm3. Die Bestimmung der Progression der CMV-Retinitis mittels anonymer Überprüfung von Netzhautaufnahmen, die bei der Erhebung der Ausgangswerte sowie in der vierten Woche angefertigt worden waren, stellte das primäre Beurteilungskriterium für die dreiwöchige Induktionstherapie dar. In Tabelle 3 sind die Resultate nach vier Wochen aufgeführt.
• +Klinische Studien mit Valcyte wurden bei Patienten mit Aids und CMV-Retinitis durchgeführt. Valcyte hat sich zur Induktionstherapie bei CMV-Retinitis als vergleichbar wirksam wie intravenöses Ganciclovir erwiesen. In einer offenen randomisierten und kontrollierten Studie wurden 160 Patienten mit Aids und neu diagnostizierter CMV-Retinitis nach einem Randomisierungsschema entweder einer Therapie mit Valcyte Filmtabletten (zweimal täglich 900 mg während 21 Tagen, anschliessend einmal täglich 900 mg während 7 Tagen) oder mit intravenös verabreichter Lösung von Ganciclovir (zweimal täglich 5 mg/kg während 21 Tagen, gefolgt von einmal täglich 5 mg/kg während 7 Tagen) zugeführt. Die medianen Werte betrugen für das Alter 39 Jahre, für den Ausgangswert der HIV-1-RNA 4,9 log10 und für die CD4-Zellzahl 23 Zellen/mm³. Die Bestimmung der Progression der CMV-Retinitis mittels anonymer Überprüfung von Netzhautaufnahmen, die bei der Erhebung der Ausgangswerte sowie in der vierten Woche angefertigt worden waren, stellte das primäre Beurteilungskriterium für die dreiwöchige Induktionstherapie dar. In Tabelle 3 sind die Resultate nach vier Wochen aufgeführt.
• - Cymevene® i.v. Valcyte
• -Bestimmung der Progression der CMV-Retinitis in der vierten Woche n = 80 n = 80
• + Cymeveneâ i.v. Valcyte
• +Bestimmung der Progression der CMV-Retinitis in der vierten Woche n=80 n=80
• -Eine doppelblinde, double-dummy klinisch kontrollierte Vergleichsstudie ist bei Empfängern von Herz-, Leber- und Nierentransplantaten (Patienten nach Lungentransplantation wurden nicht in die Studie eingeschlossen) mit erhöhtem CMV-Erkrankungsrisiko (D+/R-) durchgeführt worden. Die Patienten erhielten entweder Valcyte (900 mg einmal täglich) oder orales Ganciclovir (1000 mg dreimal täglich), wobei die Verabreichung innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begann und bis zum 100. Tag nach der Transplantation fortgeführt wurde. Die Inzidenz einer durch ein «Endpoint Committee» anerkannten CMV-Erkrankung (CMV-Syndrom + gewebsinvasive Erkrankung) in den ersten 6 Monaten nach der Transplantation betrug in der Gruppe unter Valcyte 12,1 % (n = 239), gegenüber 15,2 % in der Gruppe unter oralem Ganciclovir (n = 125). Die überwiegende Mehrzahl dieser Fälle trat nach Beendigung der Prophylaxe (d.h. nach dem 100. Tag) auf, wobei die Erkrankungen in der Gruppe unter Valganciclovir insgesamt später auftraten als in der Gruppe unter oralem Ganciclovir.
• +Eine doppelblinde, doubledummy klinisch kontrollierte Vergleichsstudie ist bei Empfängern von Herz-, Leber- und Nierentransplantaten (Patienten nach Lungentransplantation wurden nicht in die Studie eingeschlossen) mit erhöhtem CMV-Erkrankungsrisiko (D+/R-) durchgeführt worden. Die Patienten erhielten entweder Valcyte (900 mg einmal täglich) oder orales Ganciclovir (1000 mg dreimal täglich), wobei die Verabreichung innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begann und bis zum 100. Tag nach der Transplantation fortgeführt wurde. Die Inzidenz einer durch ein «Endpoint Committee» anerkannten CMV-Erkrankung (CMV-Syndrom + gewebsinvasive Erkrankung) in den ersten 6 Monaten nach der Transplantation betrug in der Gruppe unter Valcyte 12,1% (n=239), gegenüber 15,2% in der Gruppe unter oralem Ganciclovir (n=125). Die überwiegende Mehrzahl dieser Fälle trat nach Beendigung der Prophylaxe (d.h. nach dem 100. Tag) auf, wobei die Erkrankungen in der Gruppe unter Valganciclovir insgesamt später auftraten als in der Gruppe unter oralem Ganciclovir.
• - Orales Ganciclovir (n = 125) % Valganciclovir (n = 239) % Total (n = 364) %
• -Alle Organe (n = 364) 15,2 (19) 12,1 (29) 13,2 (48)
• -Herz (n = 56) 9,5 (2) 5,7 (2) 7,1 (4)
• -Leber (n = 177) 11,9 (7) 18,6 (22) 16,4 (29)
• -Nieren (n = 120) 23,1 (9) 6,2 (5) 11,7 (14)
• -Nieren-Pankreas (n = 11) 16,7 (1) 0 9,1 (1)
• + Orales Ganciclovir (n=125) % Valganciclovir (n=239) % Total (n=364) %
• +Alle Organe (n=364) 15,2 (19) 12,1 (29) 13,2 (48)
• +Herz (n=56) 9,5 (2) 5,7 (2) 7,1 (4)
• +Leber (n=177) 11,9 (7) 18,6 (22) 16,4 (29)
• +Nieren (n=120) 23,1 (9) 6,2 (5) 11,7 (14)
• +Nieren-Pankreas (n=11) 16,7 (1) 0 9,1 (1)
• -Die Inzidenz akuter Abstossungsreaktionen in den ersten 6 Monaten lag bei 29,7 % für Patienten, die randomisiert der Gruppe unter Valganciclovir zugeteilt worden waren, verglichen mit 36,0 % bei der Gruppe unter oralem Ganciclovir. Die Inzidenz eines Transplantatverlustes war mit 0,8 % in beiden Studiengruppen gleich.
• +Die Inzidenz akuter Abstossungsreaktionen in den ersten 6 Monaten lag bei 29,7% für Patienten, die randomisiert der Gruppe unter Valganciclovir zugeteilt worden waren, verglichen mit 36,0% bei der Gruppe unter oralem Ganciclovir. Die Inzidenz eines Transplantatverlustes war mit 0,8% in beiden Studiengruppen gleich.
• -Patienten mit bestätigter oder vermuteter CMV-Erkrankung2 71/163 (43,6 %) 36/155 (23,2 %) 0,0001
• -Patienten mit bestätigter CMV-Erkrankung 60/163 (36,8 %) 25/155 (16,1 %) < 0,0001
• +Patienten mit bestätigter oder vermuteter CMV-Erkrankung2 71/163 (43,6%) 36/155 (23,2%) 0,0001
• +Patienten mit bestätigter CMV-Erkrankung 60/163 (36,8%) 25/155 (16,1%) <0,0001
• -1 CMV-Erkrankung ist definiert als CMV-Syndrom oder gewebeinvasives CMV. 2 Bestätigtes CMV ist ein klinisch bestätigter Fall von CMV-Erkrankung. Ein Verdacht auf CMV-Erkrankung lag vor, wenn bei den Patienten kein 52-Wochen-Untersuchungsbefund oder keine Bestätigung einer CMV-Erkrankung vor diesem Zeitpunkt vorlag.
• -Die Transplantatüberlebensrate betrug 12 Monate nach der Transplantation 98,2 % (160/163), wenn 100 Tage lang behandelt wurde, und 98,1 % (152/155), wenn 200 Tage lang behandelt wurde. Die Inzidenz einer mittels Biopsie nachgewiesenen akuten Abstossung 12 Monate nach der Transplantation betrug 17,2 % (28/163), wenn 100 Tage lang behandelt wurde, und 11,0 % (17/155), wenn 200 Tage lang behandelt wurde.
• +1 CMV-Erkrankung ist definiert als CMV-Syndrom oder gewebeinvasives CMV.
• +2 Bestätigtes CMV ist ein klinisch bestätigter Fall von CMV-Erkrankung. Ein Verdacht auf CMV-Erkrankung lag vor, wenn bei den Patienten kein 52-Wochen-Untersuchungsbefund oder keine Bestätigung einer CMV-Erkrankung vor diesem Zeitpunkt vorlag.
• +Die Transplantatüberlebensrate betrug 12 Monate nach der Transplantation 98,2% (160/163), wenn 100 Tage lang behandelt wurde, und 98,1% (152/155), wenn 200 Tage lang behandelt wurde. Die Inzidenz einer mittels Biopsie nachgewiesenen akuten Abstossung 12 Monate nach der Transplantation betrug 17,2% (28/163), wenn 100 Tage lang behandelt wurde, und 11,0% (17/155), wenn 200 Tage lang behandelt wurde.
• -Eine genotypische Analyse von CMV in polymorphkernigen Leukozyten-(PMNL)-Isolaten von 148 Patienten, die an einer klinischen Studie mit CMV-Retinitis teilnahmen, zeigte, dass 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % und 15,3 % der Isolate nach 3, 6, 12 beziehungsweise 18 Monaten Behandlung mit Valganciclovir UL97-Mutationen tragen. Eine phänotypische Resistenz wurde nicht identifiziert; allerdings standen nur sehr wenige CMV-Kulturisolate zur Analyse zur Verfügung.
• +Eine genotypische Analyse von CMV in polymorphkernigen Leukozyten-(PMNL)-Isolaten von 148 Patienten, die an einer klinischen Studie mit CMV-Retinitis teilnahmen, zeigte, dass 2,2%, 6,5%, 12,8% und 15,3% der Isolate nach 3, 6, 12 beziehungsweise 18 Monaten Behandlung mit Valganciclovir UL97-Mutationen tragen. Eine phänotypische Resistenz wurde nicht identifiziert; allerdings standen nur sehr wenige CMV-Kulturisolate zur Analyse zur Verfügung.
• -Die Resistenz wurde anhand einer genotypischen Analyse von CMV in Proben mit polymorphkernigen Leukozyten untersucht, die a) am 100. Tag (Ende der Prophylaxe mit dem Prüfarzneimittel) und b) in Fällen mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach der Transplantation entnommen worden waren. Von den 245 Patienten, die randomisiert der Gruppe Valganciclovir zugeteilt worden waren, waren 198 Proben, die vom 100. Tag stammten, für die Untersuchung verfügbar. In diesen Proben wurden keine Mutationen zu einer Resistenz gegen Ganciclovir festgestellt. Diesem Resultat stehen 2 Mutationen zu einer Resistenz gegen Ganciclovir (1,9 %) in den 103 Proben von Patienten aus der Vergleichsgruppe mit oralem Ganciclovir gegenüber.
• -Von den 245 Patienten, die randomisiert der Gruppe mit Valganciclovir zugeteilt worden waren, wurden die Proben von 50 Patienten mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung getestet. Es wurden keine Resistenzmutationen beobachtet. Von den 127 Patienten, die randomisiert der Vergleichsgruppe mit Ganciclovir zugeordnet worden waren, wurden die Proben von 29 Patienten mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung getestet. Bei zwei dieser Proben wurden Resistenzmutationen festgestellt, was einer Inzidenz von 6,9 % entspricht.
• -Die Resistenz wurde in einer Studie untersucht, bei der die CMV-Prophylaxe mit Valganciclovir von 100 auf 200 Tage nach Transplantation bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern mit hohem Risiko für eine CMV-Erkrankung (D+/R-) verlängert wurde (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»). Bei fünf Patienten der 100-Tage-Gruppe und vier Patienten der 200-Tage-Gruppe, die die Kriterien für die Resistenzanalyse erfüllten, wurden Aminosäuresubstitutionen detektiert, die bekanntermassen mit der Ganciclovir-Resistenz assoziiert sind. Bei sechs Patienten wurden die folgenden mit Resistenz assoziierten Aminosäuresubstitutionen innerhalb des Genprodukts pUL97 nachgewiesen: A440V, M460V und C592G (in der 100-Tage-Gruppe) sowie M460V und C603W (in der 200-Tage-Gruppe). Bei drei Patienten wurden zudem die folgenden Aminosäuresubstitutionen im Genprodukt pUL54 detektiert, die mit einer Resistenz assoziiert sind: E315D (in der 100-Tage Gruppe) sowie E315D und P522S (in der 200-Tage Gruppe). Insgesamt wurden bei den Patienten bekannte, mit Ganciclovir-Resistenz assoziierte Aminosäuresubstitutionen häufiger während der Prophylaxetherapie als nach Abschluss der Prophylaxetherapie festgestellt (während Therapie: 5/12 [42 %] versus nach Therapie: 1/58 [2 %]). Die Möglichkeit der viralen Resistenz sollte bei Patienten, die nur ein geringfügiges klinisches Ansprechen zeigen oder bei denen es während der Therapie zu persistierender Virusausscheidung kommt, in Betracht gezogen werden.
• +Die Resistenz wurde anhand einer genotypischen Analyse von CMV in Proben mit polymorphkernigen Leukozyten untersucht, die a) am 100. Tag (Ende der Prophylaxe mit dem Prüfarzneimittel) und b) in Fällen mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach der Transplantation entnommen worden waren. Von den 245 Patienten, die randomisiert der Gruppe Valganciclovir zugeteilt worden waren, waren 198 Proben, die vom 100. Tag stammten, für die Untersuchung verfügbar. In diesen Proben wurden keine Mutationen zu einer Resistenz gegen Ganciclovir festgestellt. Diesem Resultat stehen 2 Mutationen zu einer Resistenz gegen Ganciclovir (1,9%) in den 103 Proben von Patienten aus der Vergleichsgruppe mit oralem Ganciclovir gegenüber.
• +Von den 245 Patienten, die randomisiert der Gruppe mit Valganciclovir zugeteilt worden waren, wurden die Proben von 50 Patienten mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung getestet. Es wurden keine Resistenzmutationen beobachtet. Von den 127 Patienten, die randomisiert der Vergleichsgruppe mit Ganciclovir zugeordnet worden waren, wurden die Proben von 29 Patienten mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung getestet. Bei zwei dieser Proben wurden Resistenzmutationen festgestellt, was einer Inzidenz von 6,9% entspricht.
• +Die Resistenz wurde in einer Studie untersucht, bei der die CMV-Prophylaxe mit Valganciclovir von 100 auf 200 Tage nach Transplantation bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern mit hohem Risiko für eine CMV-Erkrankung (D+/R-) verlängert wurde (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»). Bei fünf Patienten der 100-Tage-Gruppe und vier Patienten der 200-Tage-Gruppe, die die Kriterien für die Resistenzanalyse erfüllten, wurden Aminosäuresubstitutionen detektiert, die bekanntermassen mit der Ganciclovir-Resistenz assoziiert sind. Bei sechs Patienten wurden die folgenden mit Resistenz assoziierten Aminosäuresubstitutionen innerhalb des Genprodukts pUL97 nachgewiesen: A440V, M460V und C592G (in der 100-Tage-Gruppe) sowie M460V und C603W (in der 200-Tage-Gruppe). Bei drei Patienten wurden zudem die folgenden Aminosäuresubstitutionen im Genprodukt pUL54 detektiert, die mit einer Resistenz assoziiert sind: E315D (in der 100-Tage Gruppe) sowie E315D und P522S (in der 200-Tage Gruppe). Insgesamt wurden bei den Patienten bekannte, mit Ganciclovir-Resistenz assoziierte Aminosäuresubstitutionen häufiger während der Prophylaxetherapie als nach Abschluss der Prophylaxetherapie festgestellt (während Therapie: 5/12 [42%] versus nach Therapie: 1/58 [2%]). Die Möglichkeit der viralen Resistenz sollte bei Patienten, die nur ein geringfügiges klinisches Ansprechen zeigen oder bei denen es während der Therapie zu persistierender Virusausscheidung kommt, in Betracht gezogen werden.
• -Eine Dosisproportionalität im Hinblick auf die AUC von Ganciclovir nach Verabreichung von Valganciclovir im Dosisbereich von 450 bis 2'625 mg wurde nur nach Nahrungsaufnahme nachgewiesen.
• +Eine Dosisproportionalität im Hinblick auf die AUC von Ganciclovir nach Verabreichung von Valganciclovir im Dosisbereich von 450 bis 2625 mg wurde nur nach Nahrungsaufnahme nachgewiesen.
• -Valganciclovir ist eine Prodrug von Ganciclovir, die nach oraler Verabreichung gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und in der Darmwand und Leber rasch zu Ganciclovir metabolisiert wird. Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir nach oraler Verabreichung von Valganciclovir mit einer Mahlzeit beträgt ungefähr 60 %. Die systemische Exposition mit Valganciclovir ist vorübergehend und geringfügig, die AUC24- und Cmax-Werte betragen ungefähr 1 % beziehungsweise 3 % der entsprechenden Werte von Ganciclovir.
• -Die systemische Exposition mit Ganciclovir nach oraler Gabe von 900 mg Valganciclovir beträgt 24,9 ± 4,5 µg.h/ml gegenüber 25,6 ± 5,1 µg.h/ml nach 5 mg/kg Ganciclovir. Die zugehörigen Werte für die Spitzenkonzentration betragen 5,15 ± 1,2 µg/ml bzw. 9,31 ± 2,1 µg/ml.
• -Wenn Valganciclovir in der Dosis von 875 mg (die empfohlenen Dosierung beträgt 900 mg) mit einem Standardfrühstück (Speck und Rührei) eingenommen wurde, stiegen gegenüber dem Nüchternzustand sowohl die mittlere AUC24 von Ganciclovir (um ungefähr 30 %) als auch die mittleren Cmax -Werte von Ganciclovir (um ungefähr 14 %) an. Deshalb wird empfohlen, Valcyte zu den Mahlzeiten einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Valganciclovir ist eine Prodrug von Ganciclovir, die nach oraler Verabreichung gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und in der Darmwand und Leber rasch zu Ganciclovir metabolisiert wird. Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir nach oraler Verabreichung von Valganciclovir mit einer Mahlzeit beträgt ungefähr 60%. Die systemische Exposition mit Valganciclovir ist vorübergehend und geringfügig, die AUC24- und Cmax-Werte betragen ungefähr 1% beziehungsweise 3% der entsprechenden Werte von Ganciclovir.
• +Die systemische Exposition mit Ganciclovir nach oraler Gabe von 900 mg Valganciclovir beträgt 24,9±4,5 µg h/ml gegenüber 25,6±5,1 µg h/ml nach 5 mg/kg Ganciclovir. Die zugehörigen Werte für die Spitzenkonzentration betragen 5,15±1,2 µg/ml bzw. 9,31±2,1 µg/ml.
• +Wenn Valganciclovir in der Dosis von 875 mg (die empfohlenen Dosierung beträgt 900 mg) mit einem Standardfrühstück (Speck und Rührei) eingenommen wurde, stiegen gegenüber dem Nüchternzustand sowohl die mittlere AUC24 von Ganciclovir (um ungefähr 30%) als auch die mittleren Cmax-Werte von Ganciclovir (um ungefähr 14%) an. Deshalb wird empfohlen, Valcyte zu den Mahlzeiten einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Parameter Ganciclovir (5 mg/kg, i.v.) n = 18 Valcyte (900 mg Valganciclovir, p.o.) n = 25
• +Parameter Ganciclovir (5 mg/kg, i.v.) n=18 Valcyte (900 mg Valganciclovir, p.o.) n=25
• -AUC(0-12 ) (µg .h/ml) 28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22
• -Cmax (µg/ml) 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,1 0,18 ± 0,06
• +AUC(0-12 ) (µg h/ml) 28,6±9,0 32,8±10,1 0,37±0,22
• +Cmax (µg/ml) 10,4±4,9 6,7±2,1 0,18±0,06
• -Parameter Ganciclovir (1000 mg 3 x täglich) n = 82 Valcyte (900 mg Valganciclovir, 1 x täglich) n = 161
• +Parameter Ganciclovir (1000 mg 3x täglich) n=82 Valcyte (900 mg Valganciclovir, 1x täglich) n=161
• -AUC(0-24 ) (µg.h/ml) 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2
• -Cmax (µg/ml) 1,4 ± 0,5 5,3 ± 1,5
• +AUC(0-24 ) (µg h/ml) 28,0±10,9 46,3±15,2
• +Cmax (µg/ml) 1,4±0,5 5,3±1,5
• -Wegen der schnellen Umwandlung von Valganciclovir zu Ganciclovir wurde die Proteinbindung von Valganciclovir nicht bestimmt. Das Verteilungsvolumen von Ganciclovir im Fliessgleichgewicht betrug nach intravenöser Verabreichung 0,680 ± 0,161 l/kg. Bei intravenösem Ganciclovir korreliert das Verteilungsvolumen mit dem Körpergewicht, wobei die Werte für das Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand im Bereich von 0,54−0,87 l/kg liegen. Ganciclovir gelangt in die Zerebrospinalflüssigkeit. Die Bindung an Plasmaproteine betrug bei Ganciclovir-Konzentrationen von 0,5 und 51 µg/ml 1-2 %.
• +Wegen der schnellen Umwandlung von Valganciclovir zu Ganciclovir wurde die Proteinbindung von Valganciclovir nicht bestimmt. Das Verteilungsvolumen von Ganciclovir im Fliessgleichgewicht betrug nach intravenöser Verabreichung 0,680±0,161 l/kg. Bei intravenösem Ganciclovir korreliert das Verteilungsvolumen mit dem Körpergewicht, wobei die Werte für das Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand im Bereich von 0,54-0,87 l/kg liegen. Ganciclovir gelangt in die Zerebrospinalflüssigkeit. Die Bindung an Plasmaproteine betrug bei Ganciclovir-Konzentrationen von 0,5 und 51 µg/ml 1-2%.
• -Valganciclovir wird schnell zur Ganciclovir hydrolysiert; es wurden keine anderen Metaboliten nachgewiesen. Ganciclovir selbst wird kaum metabolisiert. Kein Metabolit von oral verabreichtem radioaktiv markiertem Ganciclovir (Einmaldosis von 1000 mg) machte mehr als 1-2 % der in den Fäzes oder im Urin wiedergefundenen Radioaktivität aus.
• +Valganciclovir wird schnell zur Ganciclovir hydrolysiert; es wurden keine anderen Metaboliten nachgewiesen. Ganciclovir selbst wird kaum metabolisiert. Kein Metabolit von oral verabreichtem radioaktiv markiertem Ganciclovir (Einmaldosis von 1000 mg) machte mehr als 1-2% der in den Fäzes oder im Urin wiedergefundenen Radioaktivität aus.
• -Nach Verabreichung von oralem Valganciclovir wird die Substanz rasch zu Ganciclovir hydrolysiert. Ganciclovir wird durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion aus dem systemischen Blutkreislauf eliminiert. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurde i.v. verabreichtes Ganciclovir innerhalb von 24 Stunden zu mehr als 90 % unverändert im Urin wiedergefunden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion gingen die Post-Peak-Plasmakonzentrationen von Valganciclovir mit einer Halbwertszeit im Bereich von 0,4 Std. bis 2,0 Std. zurück. Bei diesen Patienten gehen die Konzentrationen von Ganciclovir mit einer Halbwertszeit im Bereich von 3,5 bis 4,5 Stunden ähnlich zurück wie nach direkter i.v. Verabreichung von Ganciclovir.
• +Nach Verabreichung von oralem Valganciclovir wird die Substanz rasch zu Ganciclovir hydrolysiert. Ganciclovir wird durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion aus dem systemischen Blutkreislauf eliminiert. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurde i.v. verabreichtes Ganciclovir innerhalb von 24 Stunden zu mehr als 90% unverändert im Urin wiedergefunden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion gingen die Post-Peak-Plasmakonzentrationen von Valganciclovir mit einer Halbwertszeit im Bereich von 0,4 Std. bis 2,0 Std. zurück. Bei diesen Patienten gehen die Konzentrationen von Ganciclovir mit einer Halbwertszeit im Bereich von 3,5 bis 4,5 Stunden ähnlich zurück wie nach direkter i.v. Verabreichung von Ganciclovir.
• -Die Pharmakokinetik des aus Valganciclovir gebildeten Ganciclovirs bei stabilen lebertransplantierten Patienten wurde in einer offenen vierteiligen Crossover-Studie untersucht (n = 28). Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir betrug nach einer Einmaldosis von 900 mg Valganciclovir, die mit einer Mahlzeit eingenommen wurde, ungefähr 60 %. Die AUC0–24 von Ganciclovir war der vergleichbar, die bei lebertransplantierten Patienten mit 5 mg/kg intravenösem Ganciclovir erreicht wurde.
• +Die Pharmakokinetik des aus Valganciclovir gebildeten Ganciclovirs bei stabilen lebertransplantierten Patienten wurde in einer offenen vierteiligen Crossover-Studie untersucht (n=28). Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir betrug nach einer Einmaldosis von 900 mg Valganciclovir, die mit einer Mahlzeit eingenommen wurde, ungefähr 60%. Die AUC0–24 von Ganciclovir war der vergleichbar, die bei lebertransplantierten Patienten mit 5 mg/kg intravenösem Ganciclovir erreicht wurde.
• -Kreatinin-clearance (ml/min) Anzahl Probanden AUC(0-∞) (µg.h/ml) Cmax (µg/ml) t½ (h)
• -> 70 8 28,1 ± 5,8 5,8 ± 1,7 3,5 ± 0,76
• -51–70 6 50,5 ± 23 6,9 ± 2,5 4,9 ± 1,4
• -21–50 6 100 ± 54 7,1 ± 1,6 10,2 ± 4,4
• -11–20 6 252 ± 64 8,54 ± 1,2 21,8 ± 5,2
• -≤10 6 407 ± 83 10.5 ± 2,7 68,1 ± 35
• +Kreatininclearance (ml/min) Anzahl Probanden AUC(0-∞) (µg.h/ml) Cmax (µg/ml) t½ (h)
• +>70 8 28,1±5,8 5,8±1,7 3,5±0,76
• +51–70 6 50,5±23 6,9±2,5 4,9±1,4
• +21–50 6 100±54 7,1±1,6 10,2±4,4
• +11–20 6 252±64 8,54±1,2 21,8±5,2
• +≤10 6 407±83 10,5±2,7 68,1±35
• -In einer Phase-I-Studie zur Pharmakokinetik wurde die systemische Ganciclovir-Exposition im Steady-State bei Lungentransplantatempfängern mit oder ohne Mukoviszidose (N = 31) untersucht, die im Rahmen ihrer Prophylaxe nach der Transplantation mit 900 mg Valcyte pro Tag behandelt wurden. Die Studie zeigte bei den untersuchten 16 CF-Patienten gegenüber den 15 Patienten ohne CF keine geringere Exposition. Die Ganciclovir-Exposition bei Lungentransplantatempfängern war vergleichbar mit den Konzentrationen, die sich bei Empfängern anderer solider Organtransplantate bezüglich der Prävention von CMV-Erkrankungen als wirksam erwiesen haben. Die Studie vermag aber die Möglichkeit nicht ganz auszuschliessen, dass bei bestimmten Patienten mit CF die Ganciclovir-Exposition geringer und das Risiko für eine Ganciclovir-Resistenz höher sein kann (insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Pankreas Insuffizienz).
• +In einer Phase-I-Studie zur Pharmakokinetik wurde die systemische Ganciclovir-Exposition im Steady-State bei Lungentransplantatempfängern mit oder ohne Mukoviszidose (N=31) untersucht, die im Rahmen ihrer Prophylaxe nach der Transplantation mit 900 mg Valcyte pro Tag behandelt wurden. Die Studie zeigte bei den untersuchten 16 CF-Patienten gegenüber den 15 Patienten ohne CF keine geringere Exposition. Die Ganciclovir-Exposition bei Lungentransplantatempfängern war vergleichbar mit den Konzentrationen, die sich bei Empfängern anderer solider Organtransplantate bezüglich der Prävention von CMV-Erkrankungen als wirksam erwiesen haben. Die Studie vermag aber die Möglichkeit nicht ganz auszuschliessen, dass bei bestimmten Patienten mit CF die Ganciclovir-Exposition geringer und das Risiko für eine Ganciclovir-Resistenz höher sein kann (insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Pankreas Insuffizienz).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 30°C lagern.
• +Nicht über 30 °C lagern.
• -55'905 (Swissmedic)
• +55905 (Swissmedic)
• -Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.
• +CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster
• -Juni 2021.
• +Juni 2021