• -Wirkstoff:
• +Wirkstoffe
• -Hilfsstoffe:
• -Excipiens pro compr. obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Eine rosafarbene gewölbte ovale Filmtablette enthält 450 mg Valganciclovir (freie Base) in Form von 496,3 mg Valganciclovir-Hydrochlorid, Prägung «VGC» und «450».
• -
• +Hilfsstoffe
• +Tablettenkern:
• +Povidonum K-30, crospovidonum, cellulosum microcristallinum, acidum stearicum pulvis.
• +Filmüberzug:
• +Hypromellosum 2910 – 3 cp, hypromellosum 2910 – 6 cp, titanii dioxidum, macrogolum (Polyethylenglycol 400), ferrum oxydatum rubrum, polysorbatum 80.
• +
• +
• -Übliche Dosierung
• -Valcyte wird oral verabreicht und sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik Absorption und Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Valganciclovir wird schnell und umfassend zum Wirkstoff Ganciclovir umgewandelt. Da die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valcyte bis um das 10-fache höher als aus Ganciclovir Kapseln (Cymevene®) ist, muss die unten beschriebene Dosierung und Verabreichung von Valcyte Filmtabletten strikt eingehalten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung»).
• -Induktionstherapie der CMV-Retinitis
• -
• +Therapieeinleitung der CMV Retinitis
• +Übliche Dosierung
• +Valcyte wird oral verabreicht und sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik Absorption und Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Valganciclovir wird schnell und umfassend zum Wirkstoff Ganciclovir umgewandelt. Da die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valcyte bis um das 10-fache höher als aus Ganciclovir Kapseln (Cymevene®) ist, muss die unten beschriebene Dosierung und Verabreichung von Valcyte Filmtabletten strikt eingehalten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung»).
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valcyte sind bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht worden (siehe «Pharmakokinetik, «Kinetik spezieller Patientengruppen» und «Leberfunktionsstörungen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Für Männer = (140 – Alter [Jahre]) × (Körpergewicht [kg]) : (72) × (0,011 × Serumkreatinin [µmol/l])
• -Für Frauen = 0,85 × Wert für Männer
• -Tabelle 1: Valcyte, Filmtabletten, Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion
• -ClCr (ml/min) Induktionsdosis mit Valganciclovir Erhaltungsdosis/Dosis für die Prophylaxe mit Valganciclovir
• +Für Männer = (140 – Alter [Jahre]) x (Körpergewicht [kg]) : (72 x (0,011 x Serumkreatinin [µmol/l]))
• +Für Frauen = 0,85 x Wert für Männer
• +Tabelle 1: Valcyte, Filmtabletten,
• +Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion
• +CrCl (ml/min) Induktionsdosis mit Valganciclovir Erhaltungsdosis/Dosis für die Prophylaxe mit Valganciclovir
• -Für dialysepflichtige Patienten (ClCr <10 ml/min) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Daher soll Valcyte bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Pädiatrische Patienten
• -Die Verträglichkeit und Wirksamkeit sind bei pädiatrischen Patienten nicht belegt worden. Die Verwendung von Valcyte bei pädiatrischen Patienten wird nicht empfohlen, da die pharmakokinetischen Eigenschaften von Valcyte bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Für dialysepflichtige Patienten (ClCr < 10 ml/min) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Daher soll Valcyte bei diesen Patienten nicht angewendet werden. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Erwachsenen über 65 Jahren sind keine Studien durchgeführt worden. Da die renale Clearance mit dem Alter abnimmt, sollte bei der Verabreichung von Valcyte an ältere Patienten insbesondere deren Nierenstatus berücksichtigt werden (siehe Tabelle 1 und Abschnitt «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen und Ältere Patienten»).
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valcyte sind bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht worden (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen und Leberinsuffizienz»).
• -Art und Dauer der Anwendung (Applikationsart)
• +Bei Erwachsenen über 65 Jahren sind keine Studien durchgeführt worden. Da die renale Clearance mit dem Alter abnimmt, sollte bei der Verabreichung von Valcyte an ältere Patienten insbesondere deren Nierenstatus berücksichtigt werden (siehe Tabelle 1 und Abschnitt «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen», «Ältere Patienten»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Verträglichkeit und Wirksamkeit sind bei pädiatrischen Patienten nicht belegt worden. Die Verwendung von Valcyte bei pädiatrischen Patienten wird nicht empfohlen, da die pharmakokinetischen Eigenschaften von Valcyte bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Art der Anwendung
• -Wegen der ähnlichen chemischen Struktur von Ganciclovir und der von Aciclovir und Penciclovir kann es zwischen diesen Arzneimitteln zu einer Kreuzallergie kommen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Valcyte Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Aciclovir oder Penciclovir (oder auf deren Prodrugs, Valaciclovir bzw. Famciclovir) verordnet wird.
• +Wegen der ähnlichen chemischen Struktur von Ganciclovir und der von Aciclovir und Penciclovir kann es zwischen diesen Arzneimitteln zu einer Kreuzallergie kommen.
• +Daher ist Vorsicht geboten, wenn Valcyte Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Aciclovir oder Penciclovir (oder auf deren Prodrugs, Valaciclovir bzw. Famciclovir) verordnet wird.
• -In Tierstudien hat sich Ganciclovir als mutagen, teratogen und karzinogen erwiesen und beeinträchtigte die Fertilität. Valcyte ist deshalb beim Menschen als potenziell teratogene und karzinogene Substanz anzusehen, die möglicherweise Geburtsdefekte und Krebserkrankungen verursachen kann. Vor der Einleitung einer Therapie mit Valganciclovir sollten die Patienten daher auf die möglichen Risiken für das ungeborene Kind aufmerksam gemacht und angewiesen werden, mindestens eine zuverlässige, vorzugsweise aber zwei Verhütungsmethoden anzuwenden. Klinische und nichtklinische Studien zeigen, dass Valcyte eine vorübergehende oder dauerhafte Hemmung der Spermatogenese verursacht (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit», «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
• +In Tierstudien hat sich Ganciclovir als mutagen, teratogen und karzinogen erwiesen und beeinträchtigte die Fertilität. Valcyte ist deshalb beim Menschen als potenziell teratogene und karzinogene Substanz anzusehen, die möglicherweise Geburtsdefekte und Krebserkrankungen verursachen kann. Vor der Einleitung einer Therapie mit Valganciclovir sollten die Patienten daher auf die möglichen Risiken für das ungeborene Kind aufmerksam gemacht und angewiesen werden, mindestens eine zuverlässige, vorzugsweise aber zwei Verhütungsmethoden anzuwenden. Klinische und nichtklinische Studien zeigen, dass Valcyte eine vorübergehende oder dauerhafte Hemmung der Spermatogenese verursacht (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit», «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
• -Für Dialysepatienten (ClCr <10 ml/min) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Daher soll Valcyte bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Für Dialysepatienten (ClCr < 10 ml/min) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Daher soll Valcyte bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Interaktionen
• -Arzneimittelwechselwirkungen mit Valcyte
• -Valcyte ist das Prodrug von Ganciclovir. Deshalb sind die Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten, die bei Ganciclovir auftreten.
• -Für die Plasmakonzentrationen von Didanosin wurde bei Verabreichung mit intravenösem Ganciclovir bei intravenösen Dosen von 5 und 10 mg/kg/Tag ein Anstieg der AUC um 38 bis 67% beobachtet. Dies bestätigt eine pharmakokinetische Wechselwirkung bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Substanzen. Es fand sich kein signifikanter Effekt auf die Ganciclovir-Konzentrationen. Die Patienten sollten engmaschig auf toxische Wirkungen von Didanosin (z.B. Pankreatitis) überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Für die Plasmakonzentrationen von Didanosin wurde bei Verabreichung mit intravenösem Ganciclovir bei intravenösen Dosen von 5 und 10 mg/kg/Tag ein Anstieg der AUC um 38 bis 67 % beobachtet. Dies bestätigt eine pharmakokinetische Wechselwirkung bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Substanzen. Es fand sich kein signifikanter Effekt auf die Ganciclovir-Konzentrationen. Die Patienten sollten engmaschig auf toxische Wirkungen von Didanosin (z.B. Pankreatitis) überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Probenecid und oralem Ganciclovir kam es zu einer statistisch signifikant geringeren renalen Clearance von Ganciclovir (20%), die zu einer statistisch signifikant höheren Exposition führte (40%). Diese Veränderungen entsprachen einer Wechselwirkung, die auf einem kompetitiven Mechanismus bei der renal-tubulären Exkretion beruht. Patienten, die Probenecid und Valganciclovir einnehmen, sollten daher engmaschig auf toxische Wirkungen von Ganciclovir überwacht werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Probenecid und oralem Ganciclovir kam es zu einer statistisch signifikant geringeren renalen Clearance von Ganciclovir (20 %), die zu einer statistisch signifikant höheren Exposition führte (40 %). Diese Veränderungen entsprachen einer Wechselwirkung, die auf einem kompetitiven Mechanismus bei der renal-tubulären Exkretion beruht. Patienten, die Probenecid und Valganciclovir einnehmen, sollten daher engmaschig auf toxische Wirkungen von Ganciclovir überwacht werden.
• +Pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen
• +Arzneimittelwechselwirkungen mit Valcyte
• +Valcyte ist das Prodrug von Ganciclovir. Deshalb sind die Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten, die bei Ganciclovir auftreten.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen und Männer im gebär- bzw. zeugungsfähigen Alter
• +Stillzeit
• +Es ist nicht bekannt, ob Ganciclovir beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Aus tierexperimentellen Daten geht hervor, dass Ganciclovir in die Milch laktierender Ratten übertritt. Es ist daher wahrscheinlich, dass Ganciclovir in die Muttermilch übertritt und möglicherweise bei gestillten Säuglingen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auslöst. Daher muss entschieden werden, ob vor Beginn der Behandlung mit Valcyte abgestillt wird oder Valcyte während der Stillzeit nicht angewendet werden darf (siehe «Kontraindikationen»).
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Ganciclovir beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Aus tierexperimentellen Daten geht hervor, dass Ganciclovir in die Milch laktierender Ratten übertritt. Es ist daher wahrscheinlich, dass Ganciclovir in die Muttermilch übertritt und möglicherweise bei gestillten Säuglingen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auslöst. Daher muss entschieden werden, ob vor Beginn der Behandlung mit Valcyte abgestillt wird oder Valcyte während der Stillzeit nicht angewendet werden darf (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die Häufigkeiten sind prozentual und als CIOMS-Häufigkeitskategorien nach der folgenden Definition angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10000).
• -Das Gesamtsicherheitsprofil von Ganciclovir/Valganciclovir bei HIV-Patienten und bei Transplantatempfängern stimmt überein, ausser dass Netzhautablösung nur bei Patienten mit CMV-Retinitis beschrieben worden ist. Es gibt allerdings gewisse Unterschiede hinsichtlich der Häufigkeit bestimmter Reaktionen. Valganciclovir ist mit einem höheren Diarrhö-Risiko verbunden als intravenöses Ganciclovir. Pyrexie, Candida-Infektionen, Depression, schwere Neutropenie (ANC <500/µl) und Hautreaktionen werden bei Patienten mit HIV häufiger berichtet, während Funktionsstörungen der Nieren und Leber häufiger bei Organtransplantatempfängern berichtet werden.
• +Die Häufigkeiten sind prozentual und als CIOMS-Häufigkeitskategorien nach der folgenden Definition angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000) und sehr selten (< 1/10'000).
• +Das Gesamtsicherheitsprofil von Ganciclovir/Valganciclovir bei HIV-Patienten und bei Transplantatempfängern stimmt überein, ausser dass Netzhautablösung nur bei Patienten mit CMV-Retinitis beschrieben worden ist. Es gibt allerdings gewisse Unterschiede hinsichtlich der Häufigkeit bestimmter Reaktionen. Valganciclovir ist mit einem höheren Diarrhö-Risiko verbunden als intravenöses Ganciclovir. Pyrexie, Candida-Infektionen, Depression, schwere Neutropenie (ANC < 500/µl) und Hautreaktionen werden bei Patienten mit HIV häufiger berichtet, während Funktionsstörungen der Nieren und Leber häufiger bei Organtransplantatempfängern berichtet werden.
• -Sehr häufig: Candida-Infektionen, einschliesslich oraler Candidiasis (22%), Infektion der oberen und unteren Atemwege (16%).
• +Sehr häufig: Candida-Infektionen, einschliesslich oraler Candidiasis (22 %), Infektion der oberen und unteren Atemwege (16 %).
• -Sehr häufig: Neutropenie (26%), Anämie (20%).
• +Sehr häufig: Neutropenie (26 %), Anämie (20 %).
• -Sehr häufig: Appetitmangel (12%).
• +Sehr häufig: Appetitmangel (12 %).
• -Sehr häufig: Kopfschmerz (17%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerz (17 %).
• -Häufig: Hypotonie, ThrombophlebitisGelegentlich: tiefe Venenthrombosen.
• +Häufig: Hypotonie, Thrombophlebitis.
• +Gelegentlich: tiefe Venenthrombosen.
• -Sehr häufig: Husten (18%), Dyspnoe (12%).
• +Sehr häufig: Husten (18 %), Dyspnoe (12 %).
• -Sehr häufig: Diarrhö (34%), Übelkeit (26%), Erbrechen (15%), Abdominalschmerzen (11%).
• -Häufig: Obstipation (in einzelnen klinischen Studien bis zu 21%), Dyspepsie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 13%), Flatulenz (in einzelnen klinischen Studien bis zu 13%), Oberbauchschmerzen, Mundulzeration, Dysphagie, abdominal Aufblähungen, Pankreatitis.
• +Sehr häufig: Diarrhö (34 %), Übelkeit (26 %), Erbrechen (15 %), Abdominalschmerzen (11 %).
• +Häufig: Obstipation (in einzelnen klinischen Studien bis zu 21 %), Dyspepsie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 13 %), Flatulenz (in einzelnen klinischen Studien bis zu 13 %), Oberbauchschmerzen, Mundulzeration, Dysphagie, abdominal Aufblähungen, Pankreatitis.
• -Häufig: Erhöhung der Konzentration der alkalischen Phosphatase im Blut, Leberfunktionsstörung (in einzelnen klinischen Studien bis zu 13%), Erhöhung der Aspartataminotransferase, Erhöhung der Alaninaminotransferase.
• +Häufig: Erhöhung der Konzentration der alkalischen Phosphatase im Blut, Leberfunktionsstörung (in einzelnen klinischen Studien bis zu 13 %), Erhöhung der Aspartataminotransferase, Erhöhung der Alaninaminotransferase.
• -Sehr häufig: Dermatitis (12%).
• +Sehr häufig: Dermatitis (12 %).
• -Häufig: Rückenschmerzen (in einzelnen klinischen Studien bis zu 18%), Myalgie, Arthralgie, Muskelspasmen.
• +Häufig: Rückenschmerzen (in einzelnen klinischen Studien bis zu 18 %), Myalgie, Arthralgie, Muskelspasmen.
• -Häufig: Beeinträchtige Nierenfunktion, verringerte renale Kreatinin-Clearance, erhöhter Blutkreatininspiegel (in einzelnen klinischen Studien bis zu 16%).
• -Gelegentlich: Niereninsuffizienz, Hämaturie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 16%), erhöhter Harnstoff, Hyponatriämie.
• -Pollakisurie, Änderungen der Miktionsfrequenz.
• +Häufig: Beeinträchtige Nierenfunktion, verringerte renale Kreatinin-Clearance, erhöhter Blutkreatininspiegel (in einzelnen klinischen Studien bis zu 16 %).
• +Gelegentlich: Niereninsuffizienz, Hämaturie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 16 %), erhöhter Harnstoff, Hyponatriämie, Pollakisurie, Änderungen der Miktionsfrequenz.
• -Sehr häufig: Pyrexie (34%), Müdigkeit (19%).
• -Häufig: Schmerzen (in einzelnen klinischen Studien bis zu 11%), Schüttelfrost, Krankheitsgefühl, Asthenie.
• +Sehr häufig: Pyrexie (34 %), Müdigkeit (19 %).
• +Häufig: Schmerzen (in einzelnen klinischen Studien bis zu 11 %), Schüttelfrost, Krankheitsgefühl, Asthenie.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Reaktionen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Bei Patienten mit niedriger Thrombozytenzahl zum Behandlungsbeginn (<100’000/µl) besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Thrombozytopenie. Das Thrombozytopenierisiko ist bei Patienten mit iatrogener Immunsuppression aufgrund einer Behandlung mit Immunsuppressiva höher als bei HIV-Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwere Thrombozytopenie kann mit potenziell lebensbedrohlicher Blutung einhergehen.
• +Bei Patienten mit niedriger Thrombozytenzahl zum Behandlungsbeginn (< 100'000/µl) besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Thrombozytopenie. Das Thrombozytopenierisiko ist bei Patienten mit iatrogener Immunsuppression aufgrund einer Behandlung mit Immunsuppressiva höher als bei HIV-Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwere Thrombozytopenie kann mit potenziell lebensbedrohlicher Blutung einhergehen.
• -Schwere Neutropenie (ANC <500/μl) tritt bei Patienten mit CMV-Retinitis (16%) unter Behandlung mit Valganciclovir häufiger auf als bei Patienten, die ein solides Organtransplantat erhalten haben und mit Valganciclovir oder oralem Ganciclovir behandelt werden. Bei Patienten unter Behandlung mit Valganciclovir oder oralem Ganciclovir bis Tag 100 nach der Transplantation betrug die Inzidenz schwerer Neutropenie 5% bzw. 3%, während sie bei Patienten unter Behandlung mit Valganciclovir bis Tag 200 nach der Transplantation 10% betrug.
• +Schwere Neutropenie (ANC < 500/μl) tritt bei Patienten mit CMV-Retinitis (16 %) unter Behandlung mit Valganciclovir häufiger auf als bei Patienten, die ein solides Organtransplantat erhalten haben und mit Valganciclovir oder oralem Ganciclovir behandelt werden. Bei Patienten unter Behandlung mit Valganciclovir oder oralem Ganciclovir bis Tag 100 nach der Transplantation betrug die Inzidenz schwerer Neutropenie 5 % bzw. 3 %, während sie bei Patienten unter Behandlung mit Valganciclovir bis Tag 200 nach der Transplantation 10 % betrug.
• -<500 16 5 3
• -500–<750 17 3 2
• -750–<1000 17 5 2
• +< 500 16 5 3
• +500–< 750 17 3 2
• +750–< 1000 17 5 2
• -<6,5 7 1 2
• -6,5–<8,0 10 5 7
• -8,0–<9,5 14 31 25
• +< 6,5 7 1 2
• +6,5–< 8,0 10 5 7
• +8,0–< 9,5 14 31 25
• -<25'000 3 0 2
• -25'000–<50'000 5 1 3
• -50'000–<100'000 21 18 21
• +< 25'000 3 0 2
• +25'000–< 50'000 5 1 3
• +50'000–< 100'000 21 18 21
• -Post-Marketing-Erfahrungen
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: J05AB14
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +J05AB14
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• -Die klinische antivirale Wirkung von Valcyte wurde bei der Behandlung von Aids-Patienten mit neu diagnostizierter CMV-Retinitis nachgewiesen (klinische Studie WV15376). Die CMV-Ausscheidung im Urin nahm von 46% (32/69) der Patienten bei Studienbeginn auf 7% (4/55) der Patienten nach vierwöchiger Behandlung mit Valcyte ab.
• +Die klinische antivirale Wirkung von Valcyte wurde bei der Behandlung von Aids-Patienten mit neu diagnostizierter CMV-Retinitis nachgewiesen (klinische Studie WV15376). Die CMV-Ausscheidung im Urin nahm von 46 % (32/69) der Patienten bei Studienbeginn auf 7 % (4/55) der Patienten nach vierwöchiger Behandlung mit Valcyte ab.
• -Eine doppelblinde, double-dummy klinisch kontrollierte Vergleichsstudie ist bei Empfängern von Herz-, Leber- und Nierentransplantaten (Patienten nach Lungentransplantation wurden nicht in die Studie eingeschlossen) mit erhöhtem CMV-Erkrankungsrisiko (D+/R-) durchgeführt worden. Die Patienten erhielten entweder Valcyte (900 mg einmal täglich) oder orales Ganciclovir (1000 mg dreimal täglich), wobei die Verabreichung innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begann und bis zum 100. Tag nach der Transplantation fortgeführt wurde. Die Inzidenz einer durch ein «Endpoint Committee» anerkannten CMV-Erkrankung (CMV-Syndrom + gewebsinvasive Erkrankung) in den ersten 6 Monaten nach der Transplantation betrug in der Gruppe unter Valcyte 12,1% (n = 239), gegenüber 15,2% in der Gruppe unter oralem Ganciclovir (n = 125). Die überwiegende Mehrzahl dieser Fälle trat nach Beendigung der Prophylaxe (d.h. nach dem 100. Tag) auf, wobei die Erkrankungen in der Gruppe unter Valganciclovir insgesamt später auftraten als in der Gruppe unter oralem Ganciclovir.
• +Eine doppelblinde, double-dummy klinisch kontrollierte Vergleichsstudie ist bei Empfängern von Herz-, Leber- und Nierentransplantaten (Patienten nach Lungentransplantation wurden nicht in die Studie eingeschlossen) mit erhöhtem CMV-Erkrankungsrisiko (D+/R-) durchgeführt worden. Die Patienten erhielten entweder Valcyte (900 mg einmal täglich) oder orales Ganciclovir (1000 mg dreimal täglich), wobei die Verabreichung innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begann und bis zum 100. Tag nach der Transplantation fortgeführt wurde. Die Inzidenz einer durch ein «Endpoint Committee» anerkannten CMV-Erkrankung (CMV-Syndrom + gewebsinvasive Erkrankung) in den ersten 6 Monaten nach der Transplantation betrug in der Gruppe unter Valcyte 12,1 % (n = 239), gegenüber 15,2 % in der Gruppe unter oralem Ganciclovir (n = 125). Die überwiegende Mehrzahl dieser Fälle trat nach Beendigung der Prophylaxe (d.h. nach dem 100. Tag) auf, wobei die Erkrankungen in der Gruppe unter Valganciclovir insgesamt später auftraten als in der Gruppe unter oralem Ganciclovir.
• -Leber (n= 177) 11,9 (7) 18,6 (22) 16,4 (29)
• +Leber (n = 177) 11,9 (7) 18,6 (22) 16,4 (29)
• -Die Inzidenz akuter Abstossungsreaktionen in den ersten 6 Monaten lag bei 29,7% für Patienten, die randomisiert der Gruppe unter Valganciclovir zugeteilt worden waren, verglichen mit 36,0% bei der Gruppe unter oralem Ganciclovir. Die Inzidenz eines Transplantatverlustes war mit 0,8% in beiden Studiengruppen gleich.
• +Die Inzidenz akuter Abstossungsreaktionen in den ersten 6 Monaten lag bei 29,7 % für Patienten, die randomisiert der Gruppe unter Valganciclovir zugeteilt worden waren, verglichen mit 36,0 % bei der Gruppe unter oralem Ganciclovir. Die Inzidenz eines Transplantatverlustes war mit 0,8 % in beiden Studiengruppen gleich.
• -Patienten mit bestätigter oder vermuteter CMV-Erkrankung2 71/163 (43,6%) 36/155 (23,2%) 0,0001
• -Patienten mit bestätigter CMV-Erkrankung 60/163 (36,8%) 25/155 (16,1%) <0,0001
• +Patienten mit bestätigter oder vermuteter CMV-Erkrankung2 71/163 (43,6 %) 36/155 (23,2 %) 0,0001
• +Patienten mit bestätigter CMV-Erkrankung 60/163 (36,8 %) 25/155 (16,1 %) < 0,0001
• -1 CMV-Erkrankung ist definiert als CMV-Syndrom oder gewebeinvasives CMV.
• -2 Bestätigtes CMV ist ein klinisch bestätigter Fall von CMV-Erkrankung. Ein Verdacht auf CMV-Erkrankung lag vor, wenn bei den Patienten kein 52-Wochen-Untersuchungsbefund oder keine Bestätigung einer CMV-Erkrankung vor diesem Zeitpunkt vorlag.
• -Die Transplantatüberlebensrate betrug 12 Monate nach der Transplantation 98,2% (160/163), wenn 100 Tage lang behandelt wurde, und 98,1% (152/155), wenn 200 Tage lang behandelt wurde. Die Inzidenz einer mittels Biopsie nachgewiesenen akuten Abstossung 12 Monate nach der Transplantation betrug 17,2% (28/163), wenn 100 Tage lang behandelt wurde, und 11,0% (17/155), wenn 200 Tage lang behandelt wurde.
• +1 CMV-Erkrankung ist definiert als CMV-Syndrom oder gewebeinvasives CMV. 2 Bestätigtes CMV ist ein klinisch bestätigter Fall von CMV-Erkrankung. Ein Verdacht auf CMV-Erkrankung lag vor, wenn bei den Patienten kein 52-Wochen-Untersuchungsbefund oder keine Bestätigung einer CMV-Erkrankung vor diesem Zeitpunkt vorlag.
• +Die Transplantatüberlebensrate betrug 12 Monate nach der Transplantation 98,2 % (160/163), wenn 100 Tage lang behandelt wurde, und 98,1 % (152/155), wenn 200 Tage lang behandelt wurde. Die Inzidenz einer mittels Biopsie nachgewiesenen akuten Abstossung 12 Monate nach der Transplantation betrug 17,2 % (28/163), wenn 100 Tage lang behandelt wurde, und 11,0 % (17/155), wenn 200 Tage lang behandelt wurde.
• -Eine genotypische Analyse von CMV in polymorphkernigen Leukozyten-(PMNL)-Isolaten von 148 Patienten, die an einer klinischen Studie mit CMV-Retinitis teilnahmen, zeigte, dass 2,2%, 6,5%, 12,8% und 15,3% der Isolate nach 3, 6, 12 beziehungsweise 18 Monaten Behandlung mit Valganciclovir UL97-Mutationen tragen. Eine phänotypische Resistenz wurde nicht identifiziert; allerdings standen nur sehr wenige CMV-Kulturisolate zur Analyse zur Verfügung.
• +Eine genotypische Analyse von CMV in polymorphkernigen Leukozyten-(PMNL)-Isolaten von 148 Patienten, die an einer klinischen Studie mit CMV-Retinitis teilnahmen, zeigte, dass 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % und 15,3 % der Isolate nach 3, 6, 12 beziehungsweise 18 Monaten Behandlung mit Valganciclovir UL97-Mutationen tragen. Eine phänotypische Resistenz wurde nicht identifiziert; allerdings standen nur sehr wenige CMV-Kulturisolate zur Analyse zur Verfügung.
• -Die Resistenz wurde anhand einer genotypischen Analyse von CMV in Proben mit polymorphkernigen Leukozyten untersucht, die a) am 100. Tag (Ende der Prophylaxe mit dem Prüfarzneimittel) und b) in Fällen mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach der Transplantation entnommen worden waren. Von den 245 Patienten, die randomisiert der Gruppe Valganciclovir zugeteilt worden waren, waren 198 Proben, die vom 100. Tag stammten, für die Untersuchung verfügbar. In diesen Proben wurden keine Mutationen zu einer Resistenz gegen Ganciclovir festgestellt. Diesem Resultat stehen 2 Mutationen zu einer Resistenz gegen Ganciclovir (1,9%) in den 103 Proben von Patienten aus der Vergleichsgruppe mit oralem Ganciclovir gegenüber.
• -Von den 245 Patienten, die randomisiert der Gruppe mit Valganciclovir zugeteilt worden waren, wurden die Proben von 50 Patienten mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung getestet. Es wurden keine Resistenzmutationen beobachtet. Von den 127 Patienten, die randomisiert der Vergleichsgruppe mit Ganciclovir zugeordnet worden waren, wurden die Proben von 29 Patienten mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung getestet. Bei zwei dieser Proben wurden Resistenzmutationen festgestellt, was einer Inzidenz von 6,9% entspricht.
• -Die Resistenz wurde in einer Studie untersucht, bei der die CMV-Prophylaxe mit Valganciclovir von 100 auf 200 Tage nach Transplantation bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern mit hohem Risiko für eine CMV-Erkrankung (D+/R-) verlängert wurde (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»). Bei fünf Patienten der 100-Tage-Gruppe und vier Patienten der 200-Tage-Gruppe, die die Kriterien für die Resistenzanalyse erfüllten, wurden Aminosäuresubstitutionen detektiert, die bekanntermassen mit der Ganciclovir-Resistenz assoziiert sind. Bei sechs Patienten wurden die folgenden mit Resistenz assoziierten Aminosäuresubstitutionen innerhalb des Genprodukts pUL97 nachgewiesen: A440V, M460V und C592G (in der 100-Tage-Gruppe) sowie M460V und C603W (in der 200-Tage-Gruppe). Bei drei Patienten wurden zudem die folgenden Aminosäuresubstitutionen im Genprodukt pUL54 detektiert, die mit einer Resistenz assoziiert sind: E315D (in der 100-Tage Gruppe) sowie E315D und P522S (in der 200-Tage Gruppe). Insgesamt wurden bei den Patienten bekannte, mit Ganciclovir-Resistenz assoziierte Aminosäuresubstitutionen häufiger während der Prophylaxetherapie als nach Abschluss der Prophylaxetherapie festgestellt (während Therapie: 5/12 [42%] versus nach Therapie: 1/58 [2%]). Die Möglichkeit der viralen Resistenz sollte bei Patienten, die nur ein geringfügiges klinisches Ansprechen zeigen oder bei denen es während der Therapie zu persistierender Virusausscheidung kommt, in Betracht gezogen werden.
• +Die Resistenz wurde anhand einer genotypischen Analyse von CMV in Proben mit polymorphkernigen Leukozyten untersucht, die a) am 100. Tag (Ende der Prophylaxe mit dem Prüfarzneimittel) und b) in Fällen mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach der Transplantation entnommen worden waren. Von den 245 Patienten, die randomisiert der Gruppe Valganciclovir zugeteilt worden waren, waren 198 Proben, die vom 100. Tag stammten, für die Untersuchung verfügbar. In diesen Proben wurden keine Mutationen zu einer Resistenz gegen Ganciclovir festgestellt. Diesem Resultat stehen 2 Mutationen zu einer Resistenz gegen Ganciclovir (1,9 %) in den 103 Proben von Patienten aus der Vergleichsgruppe mit oralem Ganciclovir gegenüber.
• +Von den 245 Patienten, die randomisiert der Gruppe mit Valganciclovir zugeteilt worden waren, wurden die Proben von 50 Patienten mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung getestet. Es wurden keine Resistenzmutationen beobachtet. Von den 127 Patienten, die randomisiert der Vergleichsgruppe mit Ganciclovir zugeordnet worden waren, wurden die Proben von 29 Patienten mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung getestet. Bei zwei dieser Proben wurden Resistenzmutationen festgestellt, was einer Inzidenz von 6,9 % entspricht.
• +Die Resistenz wurde in einer Studie untersucht, bei der die CMV-Prophylaxe mit Valganciclovir von 100 auf 200 Tage nach Transplantation bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern mit hohem Risiko für eine CMV-Erkrankung (D+/R-) verlängert wurde (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»). Bei fünf Patienten der 100-Tage-Gruppe und vier Patienten der 200-Tage-Gruppe, die die Kriterien für die Resistenzanalyse erfüllten, wurden Aminosäuresubstitutionen detektiert, die bekanntermassen mit der Ganciclovir-Resistenz assoziiert sind. Bei sechs Patienten wurden die folgenden mit Resistenz assoziierten Aminosäuresubstitutionen innerhalb des Genprodukts pUL97 nachgewiesen: A440V, M460V und C592G (in der 100-Tage-Gruppe) sowie M460V und C603W (in der 200-Tage-Gruppe). Bei drei Patienten wurden zudem die folgenden Aminosäuresubstitutionen im Genprodukt pUL54 detektiert, die mit einer Resistenz assoziiert sind: E315D (in der 100-Tage Gruppe) sowie E315D und P522S (in der 200-Tage Gruppe). Insgesamt wurden bei den Patienten bekannte, mit Ganciclovir-Resistenz assoziierte Aminosäuresubstitutionen häufiger während der Prophylaxetherapie als nach Abschluss der Prophylaxetherapie festgestellt (während Therapie: 5/12 [42 %] versus nach Therapie: 1/58 [2 %]). Die Möglichkeit der viralen Resistenz sollte bei Patienten, die nur ein geringfügiges klinisches Ansprechen zeigen oder bei denen es während der Therapie zu persistierender Virusausscheidung kommt, in Betracht gezogen werden.
• -Valganciclovir ist eine Prodrug von Ganciclovir, die nach oraler Verabreichung gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und in der Darmwand und Leber rasch zu Ganciclovir metabolisiert wird. Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir nach oraler Verabreichung von Valganciclovir mit einer Mahlzeit beträgt ungefähr 60%. Die systemische Exposition mit Valganciclovir ist vorübergehend und geringfügig, die AUC24- und Cmax-Werte betragen ungefähr 1% beziehungsweise 3% der entsprechenden Werte von Ganciclovir.
• +Valganciclovir ist eine Prodrug von Ganciclovir, die nach oraler Verabreichung gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und in der Darmwand und Leber rasch zu Ganciclovir metabolisiert wird. Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir nach oraler Verabreichung von Valganciclovir mit einer Mahlzeit beträgt ungefähr 60 %. Die systemische Exposition mit Valganciclovir ist vorübergehend und geringfügig, die AUC24- und Cmax-Werte betragen ungefähr 1 % beziehungsweise 3 % der entsprechenden Werte von Ganciclovir.
• -Wenn Valganciclovir in der Dosis von 875 mg (die empfohlenen Dosierung beträgt 900 mg) mit einem Standardfrühstück (Speck und Rührei) eingenommen wurde, stiegen gegenüber dem Nüchternzustand sowohl die mittlere AUC24 von Ganciclovir (um ungefähr 30%) als auch die mittleren Cmax -Werte von Ganciclovir (um ungefähr 14%) an. Deshalb wird empfohlen, Valcyte zu den Mahlzeiten einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Wenn Valganciclovir in der Dosis von 875 mg (die empfohlenen Dosierung beträgt 900 mg) mit einem Standardfrühstück (Speck und Rührei) eingenommen wurde, stiegen gegenüber dem Nüchternzustand sowohl die mittlere AUC24 von Ganciclovir (um ungefähr 30 %) als auch die mittleren Cmax -Werte von Ganciclovir (um ungefähr 14 %) an. Deshalb wird empfohlen, Valcyte zu den Mahlzeiten einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Parameter Ganciclovir (1000 mg 3× täglich) n = 82 Valcyte (900 mg Valganciclovir, 1× täglich) n = 161
• +Parameter Ganciclovir (1000 mg 3 x täglich) n = 82 Valcyte (900 mg Valganciclovir, 1 x täglich) n = 161
• -Wegen der schnellen Umwandlung von Valganciclovir zu Ganciclovir wurde die Proteinbindung von Valganciclovir nicht bestimmt. Das Verteilungsvolumen von Ganciclovir im Fliessgleichgewicht betrug nach intravenöser Verabreichung 0,680 ± 0,161 l/kg. Bei intravenösem Ganciclovir korreliert das Verteilungsvolumen mit dem Körpergewicht, wobei die Werte für das Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand im Bereich von 0,54−0,87 l/kg liegen. Ganciclovir gelangt in die Zerebrospinalflüssigkeit. Die Bindung an Plasmaproteine betrug bei Ganciclovir-Konzentrationen von 0,5 und 51 µg/ml 1-2%.
• +Wegen der schnellen Umwandlung von Valganciclovir zu Ganciclovir wurde die Proteinbindung von Valganciclovir nicht bestimmt. Das Verteilungsvolumen von Ganciclovir im Fliessgleichgewicht betrug nach intravenöser Verabreichung 0,680 ± 0,161 l/kg. Bei intravenösem Ganciclovir korreliert das Verteilungsvolumen mit dem Körpergewicht, wobei die Werte für das Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand im Bereich von 0,54−0,87 l/kg liegen. Ganciclovir gelangt in die Zerebrospinalflüssigkeit. Die Bindung an Plasmaproteine betrug bei Ganciclovir-Konzentrationen von 0,5 und 51 µg/ml 1-2 %.
• -Valganciclovir wird schnell zur Ganciclovir hydrolysiert; es wurden keine anderen Metaboliten nachgewiesen. Ganciclovir selbst wird kaum metabolisiert. Kein Metabolit von oral verabreichtem radioaktiv markiertem Ganciclovir (Einmaldosis von 1000 mg) machte mehr als 1-2% der in den Fäzes oder im Urin wiedergefundenen Radioaktivität aus.
• +Valganciclovir wird schnell zur Ganciclovir hydrolysiert; es wurden keine anderen Metaboliten nachgewiesen. Ganciclovir selbst wird kaum metabolisiert. Kein Metabolit von oral verabreichtem radioaktiv markiertem Ganciclovir (Einmaldosis von 1000 mg) machte mehr als 1-2 % der in den Fäzes oder im Urin wiedergefundenen Radioaktivität aus.
• -Nach Verabreichung von oralem Valganciclovir wird die Substanz rasch zu Ganciclovir hydrolysiert. Ganciclovir wird durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion aus dem systemischen Blutkreislauf eliminiert. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurde i.v. verabreichtes Ganciclovir innerhalb von 24 Stunden zu mehr als 90% unverändert im Urin wiedergefunden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion gingen die Post-Peak-Plasmakonzentrationen von Valganciclovir mit einer Halbwertszeit im Bereich von 0,4 Std. bis 2,0 Std. zurück. Bei diesen Patienten gehen die Konzentrationen von Ganciclovir mit einer Halbwertszeit im Bereich von 3,5 bis 4,5 Stunden ähnlich zurück wie nach direkter i.v. Verabreichung von Ganciclovir.
• +Nach Verabreichung von oralem Valganciclovir wird die Substanz rasch zu Ganciclovir hydrolysiert. Ganciclovir wird durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion aus dem systemischen Blutkreislauf eliminiert. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurde i.v. verabreichtes Ganciclovir innerhalb von 24 Stunden zu mehr als 90 % unverändert im Urin wiedergefunden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion gingen die Post-Peak-Plasmakonzentrationen von Valganciclovir mit einer Halbwertszeit im Bereich von 0,4 Std. bis 2,0 Std. zurück. Bei diesen Patienten gehen die Konzentrationen von Ganciclovir mit einer Halbwertszeit im Bereich von 3,5 bis 4,5 Stunden ähnlich zurück wie nach direkter i.v. Verabreichung von Ganciclovir.
• -Ältere Patienten
• -Es sind keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Valganciclovir oder Ganciclovir bei Erwachsenen über 65 Jahren durchgeführt worden. Da Valganciclovir jedoch ein Propharmakon von Ganciclovir ist, Ganciclovir überwiegend renal ausgeschieden wird und sich die renale Clearance im Alter verringert, wird es bei älteren Patienten voraussichtlich zu einer Verringerung der Gesamtkörperclearance von Ganciclovir und zu einer Verlängerung der Halbwertszeit von Ganciclovir kommen (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Niereninsuffizienz
• +Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit Leberinsuffizienz unter Therapie mit Valganciclovir wurde keine pharmakokinetische Studie durchgeführt, und es liegen auch keine Populations-PK-Daten zu dieser Patientengruppe vor.
• +Stabile Patienten nach Lebertransplantation
• +Die Pharmakokinetik des aus Valganciclovir gebildeten Ganciclovirs bei stabilen lebertransplantierten Patienten wurde in einer offenen vierteiligen Crossover-Studie untersucht (n = 28). Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir betrug nach einer Einmaldosis von 900 mg Valganciclovir, die mit einer Mahlzeit eingenommen wurde, ungefähr 60 %. Die AUC0–24 von Ganciclovir war der vergleichbar, die bei lebertransplantierten Patienten mit 5 mg/kg intravenösem Ganciclovir erreicht wurde.
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Kreatinin-clearance (ml/min) Anzahl Probanden AUC(0-∞) (µg.h/ml) Cmax (µg/ml) t½ (h)
• ->70 8 28,1 ± 5,8 5,8 ± 1,7 3,5 ± 0,76
• +Kreatinin-clearance (ml/min) Anzahl Probanden AUC(0-∞) (µg.h/ml) Cmax (µg/ml) t½ (h)
• +> 70 8 28,1 ± 5,8 5,8 ± 1,7 3,5 ± 0,76
• -Stabile Patienten nach Lebertransplantation
• -Die Pharmakokinetik des aus Valganciclovir gebildeten Ganciclovirs bei stabilen lebertransplantierten Patienten wurde in einer offenen vierteiligen Crossover-Studie untersucht (n = 28). Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir betrug nach einer Einmaldosis von 900 mg Valganciclovir, die mit einer Mahlzeit eingenommen wurde, ungefähr 60%. Die AUC0–24 von Ganciclovir war der vergleichbar, die bei lebertransplantierten Patienten mit 5 mg/kg intravenösem Ganciclovir erreicht wurde.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit Leberinsuffizienz unter Therapie mit Valganciclovir wurde keine pharmakokinetische Studie durchgeführt, und es liegen auch keine Populations-PK-Daten zu dieser Patientengruppe vor.
• +Ältere Patienten
• +Es sind keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Valganciclovir oder Ganciclovir bei Erwachsenen über 65 Jahren durchgeführt worden. Da Valganciclovir jedoch ein Propharmakon von Ganciclovir ist, Ganciclovir überwiegend renal ausgeschieden wird und sich die renale Clearance im Alter verringert, wird es bei älteren Patienten voraussichtlich zu einer Verringerung der Gesamtkörperclearance von Ganciclovir und zu einer Verlängerung der Halbwertszeit von Ganciclovir kommen (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
• +Nicht über 30°C lagern.
• +In der Originalverpackung aufbewahren.
• +Hinweise für die Handhabung
• -55905 (Swissmedic).
• +55'905 (Swissmedic)
• -August 2018.
• +Juni 2021.