• -Kinder
• -Die Verträglichkeit und Wirksamkeit sind bei Kindern nicht belegt worden. Die Verwendung von Valcyte bei Kindern wird nicht empfohlen, da die pharmakokinetischen Eigenschaften von Valcyte bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Pädiatrische Patienten
• +Die Verträglichkeit und Wirksamkeit sind bei pädiatrischen Patienten nicht belegt worden. Die Verwendung von Valcyte bei pädiatrischen Patienten wird nicht empfohlen, da die pharmakokinetischen Eigenschaften von Valcyte bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valcyte sind bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht worden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen und Leberinsuffizienz»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valcyte sind bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht worden (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen und Leberinsuffizienz»).
• -Wegen der ähnlichen chemischen Struktur von Ganciclovir und der von Aciclovir und Valaciclovir kann es zwischen diesen Arzneimitteln zu einer Kreuzallergie kommen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Valcyte Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Aciclovir oder Penciclovir (oder auf deren Prodrugs, Valaciclovir bzw. Famciclovir) verordnet wird.
• +Wegen der ähnlichen chemischen Struktur von Ganciclovir und der von Aciclovir und Penciclovir kann es zwischen diesen Arzneimitteln zu einer Kreuzallergie kommen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Valcyte Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Aciclovir oder Penciclovir (oder auf deren Prodrugs, Valaciclovir bzw. Famciclovir) verordnet wird.
• -In Tierstudien hat sich Ganciclovir als mutagen, teratogen, aspermatogen und karzinogen erwiesen und beeinträchtigte die Fertilität. Valcyte ist deshalb beim Menschen als potenziell teratogene und karzinogene Substanz anzusehen, die möglicherweise Geburtsdefekte und Krebserkrankungen verursachen kann. Vor der Einleitung einer Therapie mit Valganciclovir oder Ganciclovir sollten die Patienten daher auf die möglichen Risiken für das ungeborene Kind aufmerksam gemacht und angewiesen werden, mindestens eine zuverlässige, vorzugsweise aber zwei Verhütungsmethoden anzuwenden. Valcyte kann beim Mann eine vorübergehende oder dauerhafte Hemmung der Spermatogenese verursachen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit», «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
• +In Tierstudien hat sich Ganciclovir als mutagen, teratogen und karzinogen erwiesen und beeinträchtigte die Fertilität. Valcyte ist deshalb beim Menschen als potenziell teratogene und karzinogene Substanz anzusehen, die möglicherweise Geburtsdefekte und Krebserkrankungen verursachen kann. Vor der Einleitung einer Therapie mit Valganciclovir sollten die Patienten daher auf die möglichen Risiken für das ungeborene Kind aufmerksam gemacht und angewiesen werden, mindestens eine zuverlässige, vorzugsweise aber zwei Verhütungsmethoden anzuwenden. Klinische und nichtklinische Studien zeigen, dass Valcyte eine vorübergehende oder dauerhafte Hemmung der Spermatogenese verursacht (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit», «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist in Abhängigkeit von der Kreatininclearance eine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist in Abhängikeit von der Kreatininclearance eine Dosisanpassung erfoderlich (siehe «Dosierung/Anwendung Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Die Anwendung von Valcyte bei Kindern wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Anwendung von Valcyte bei pädiatrischen Patienten wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Zidovudin und Ganciclovir können eine Neutropenie und Anämie verursachen bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Substanzen kann eine pharmakodynamische Wechselwirkung stattfinden. Daher könnten manche Patienten unter Umständen keine volldosierte Begleittherapie mit diesen beiden Arzneimitteln vertragen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Zidovudin und Ganciclovir können eine Neutropenie und Anämie verursachen. Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Substanzen kann eine pharmakodynamische Wechselwirkung stattfinden. Daher könnten manche Patienten unter Umständen keine volldosierte Begleittherapie mit diesen beiden Arzneimitteln vertragen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Sicherheit von Valcyte bei der Anwendung bei Schwangeren wurde nicht systematisch untersucht. Ganciclovir, der metabolisierte Wirkstoff von Valcyte, passiert leicht die menschliche Plazenta. Aufgrund seines pharmakologischen Wirkungsmechanismus und der in tierexperimentellen Studien mit Ganciclovir beobachteten Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten») besteht grundsätzlich das Risiko teratogener Wirkungen beim Menschen.
• +Die Sicherheit von Valcyte bei der Anwendung bei Schwangeren wurde nicht systematisch untersucht. Ganciclovir, der metabolisierte Wirkstoff von Valcyte, passiert leicht die menschliche Plazenta. Aufgrund seines pharmakologischen Wirkungsmechanismus und der in tierexperimentellen Studien mit Ganciclovir beobachteten Reproduktionstoxizität und Teratogenität (siehe «Präklinische Daten») besteht grundsätzlich das Risiko teratogener Wirkungen beim Menschen.
• +Valcyte darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Frauen und Männer im gebär- bzw. zeugungsfähigen Alter
• +Fertilität
• +In tierexperimentellen Studien wurde beobachtet, dass Ganciclovir die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigt (siehe «Präklinische Daten»). In einer klinischen Studie wurden nierentransplantierte Patienten, die bis zu 200 Tage lang Valcyte als CMV-Prophylaxe erhielten, mit einer unbehandelten Kontrollgruppe verglichen. Unter der Behandlung mit Valcyte wurde die Spermatogenese gehemmt. Bei der Nachuntersuchung ungefähr sechs Monate nach dem Absetzen der Behandlung war die mittlere Spermiendichte bei den behandelten Patienten mit derjenigen in der unbehandelten Kontrollgruppe vergleichbar. Bei den mit Valcyte behandelten Patienten wiesen alle Patienten mit normaler Spermiendichte (n=7) sowie 8/13 Patienten mit geringer Spermiendichte bei Studienbeginn 6 Monate nach Beendigung der Behandlung normale Spermienzahlen auf. In der Kontrollgruppe wiesen alle Patienten mit normaler Spermiendichte (n=6) sowie 2/4 Patienten mit geringer Spermiendichte bei Studienbeginn am Ende der Nachbeobachtung eine normale Spermiendichte auf.
• +Kontrazeption
• +
• -Valcyte darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass der therapeutische Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko einer teratogenen Schädigung des Kindes überwiegt.
• -Es ist nicht bekannt, ob Ganciclovir beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Aus tierexperimentellen Daten geht hervor, dass Ganciclovir in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden wird. Es ist daher wahrscheinlich, dass Ganciclovir in die Muttermilch übertritt und möglicherweise bei gestillten Säuglingen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auslöst. Daher muss abgestillt werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Ganciclovir beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Aus tierexperimentellen Daten geht hervor, dass Ganciclovir in die Milch laktierender Ratten übertritt. Es ist daher wahrscheinlich, dass Ganciclovir in die Muttermilch übertritt und möglicherweise bei gestillten Säuglingen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auslöst. Daher muss entschieden werden, ob vor Beginn der Behandlung mit Valcyte abgestillt wird oder Valcyte während der Stillzeit nicht angewendet werden darf (siehe «Kontraindikationen»).
• +Pädiatrische Patienten
• +Valcyte wird nicht empfohlen für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten.
• +Den gesammelten Erfahrungen aus pädiatrischen Studien zufolge scheint Valganciclovir bei Kindern und Jugendlichen ein ähnliches Sicherheitsprofil zu haben wie bei Erwachsenen. Aufgrund eines höheren Risikos für hämatologische Zytopenien bei Neugeborenen und Kleinkindern ist bei diesen Altersgruppen eine sorgfältige Überwachung der Blutzellzahlen erforderlich. Ausserdem wird empfohlen, pädiatrische Patienten auf Abweichungen der Leber- und Nierenfunktion sowie auf gastrointestinalen Flüssigkeitsverlust zu überwachen.
• -Gelegentlich: Herzrhythmusstörungen, Tachykardien.
• +Gelegentlich: Arrhythmien, Tachykardien.
• -Bei Patienten mit niedriger Thrombozytenzahl zum Behandlungsbeginn (<100'000/ml) besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Thrombozytopenie. Das Thrombozytopenierisiko ist bei Patienten mit iatrogener Immunsuppression aufgrund einer Behandlung mit Immunsuppressiva höher als bei AIDS-Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwere Thrombozytopenie kann mit potenziell lebensbedrohlicher Blutung einhergehen.
• +Bei Patienten mit niedriger Thrombozytenzahl zum Behandlungsbeginn (<100’000/µl) besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Thrombozytopenie. Das Thrombozytopenierisiko ist bei Patienten mit iatrogener Immunsuppression aufgrund einer Behandlung mit Immunsuppressiva höher als bei HIV-Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwere Thrombozytopenie kann mit potenziell lebensbedrohlicher Blutung einhergehen.
• -Hämatotoxizität: Myelosuppression, einschliesslich Panzytopenie, medulläre Aplasie, Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie.
• +Hämatotoxizität: Myelosuppression, einschliesslich Panzytopenie, Knochenmarkinsuffizienz, Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie.
• -Nierentoxizität: Verschlechterung einer Hämaturie bei einem Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen, erhöhtes Kreatinin.
• +Nierentoxizität: Verschlechterung einer Hämaturie bei einem Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung, akute Nierenschädigung, erhöhtes Kreatinin.
• -Kreatinin-clearance (ml/min) Anzahl Probanden AUC(0-∞) (µg.h/ml) Cmax (µg/ml) t½ (h)
• ->70 8 27,8 ± 7,0 5,56 ± 1,61 3,46 ± 0,66
• -51–70 6 50,5 ± 23,2 6,88 ± 2,54 4,85 ± 1,36
• -21–50 6 99,7 ± 54,8 7,08 ± 1,62 10,2 ± 4,4
• -11–20 6 252 ± 63 8,54 ± 1,20 21,8 ± 5,2
• +Kreatinin-clearance (ml/min) Anzahl Probanden AUC(0-∞) (µg.h/ml) Cmax (µg/ml) t½ (h)
• +>70 8 28,1 ± 5,8 5,8 ± 1,7 3,5 ± 0,76
• +51–70 6 50,5 ± 23 6,9 ± 2,5 4,9 ± 1,4
• +21–50 6 100 ± 54 7,1 ± 1,6 10,2 ± 4,4
• +11–20 6 252 ± 64 8,54 ± 1,2 21,8 ± 5,2
• -Bei Nierenschädigungen kam es zu einer Abnahme der Clearance von Ganciclovir aus Valganciclovir mit entsprechender Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.
• +Bei abnehmender Nierenfunktion kam es zu einer Abnahme der Clearance von Ganciclovir aus Valganciclovir mit entsprechender Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.
• -In weiteren präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ganciclovir mutagen, karzinogen, teratogen, embryotoxisch sowie aspermatogen (d.h. es beeinflusst die männliche Fertilität) ist und die weibliche Fertilität beeinträchtigt.
• +In weiteren präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ganciclovir mutagen, karzinogen, teratogen sowie embryotoxisch ist und die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigt. Basierend auf tierexperimentellen Studien, in welchen unter systemischen Ganciclovir-Expositionen unterhalb der therapeutischen Spiegel eine Aspermie induziert wurde, wird es als wahrscheinlich angesehen, dass Ganciclovir (und Valganciclovir) eine vorübergehende oder dauerhafte Hemmung der menschlichen Spermatogenese verursachen kann.
• -Juli 2018.
• +August 2018.