• -·moderate bis starke vertikale Falten zwischen den Augenbrauen sichtbar bei maximalem Stirnrunzeln (Glabellafalten) und/oder
• -·moderate bis starke seitliche Kanthalfalten (Krähenfüsse) sichtbar bei maximalem Lächeln und/oder
• -·moderate bis starke Stirnfalten, sichtbar bei maximalem Anheben der Augenbrauen.
• +•moderate bis starke vertikale Falten zwischen den Augenbrauen sichtbar bei maximalem Stirnrunzeln (Glabellafalten) und/oder
• +•moderate bis starke seitliche Kanthalfalten (Krähenfüsse) sichtbar bei maximalem Lächeln und/oder
• +•moderate bis starke Stirnfalten, sichtbar bei maximalem Anheben der Augenbrauen.
• -·Oberer Rand der Frontalis-Aktivität: etwa 1 cm oberhalb der obersten Stirnfalte
• -·Untere Injektionsreihe: In der Mitte zwischen dem oberen Rand der Frontalis-Aktivität und der Augenbraue, aber mindestens 2 cm oberhalb der Augenbraue
• -·Obere Injektionsreihe: In der Mitte zwischen dem oberen Rand der Frontalis-Aktivität und der unteren Injektionsreihe
• +•Oberer Rand der Frontalis-Aktivität: etwa 1 cm oberhalb der obersten Stirnfalte
• +•Untere Injektionsreihe: In der Mitte zwischen dem oberen Rand der Frontalis-Aktivität und der Augenbraue, aber mindestens 2 cm oberhalb der Augenbraue
• +•Obere Injektionsreihe: In der Mitte zwischen dem oberen Rand der Frontalis-Aktivität und der unteren Injektionsreihe
• -·In der unteren Injektionsreihe an der Mittellinie des Gesichts, und 0,5 - 1,5 cm medial der getasteten temporalen Fusionslinie (Crista temporalis); auf der anderen Seite wiederholen.
• -·In der oberen Injektionsreihe, in der Mitte zwischen den lateralen und medialen Stellen entlang der unteren Injektionsreihe; auf der anderen Seite wiederholen.
• +•In der unteren Injektionsreihe an der Mittellinie des Gesichts, und 0,5 - 1,5 cm medial der getasteten temporalen Fusionslinie (Crista temporalis); auf der anderen Seite wiederholen.
• +•In der oberen Injektionsreihe, in der Mitte zwischen den lateralen und medialen Stellen entlang der unteren Injektionsreihe; auf der anderen Seite wiederholen.
• -·Analyse der Gründe für das Therapieversagen, z.B. falsche Muskeln, in die injiziert wurde, Injektionstechnik, Bildung von Toxin-neutralisierenden Antikörpern, unzureichende Dosierung;
• -·Überprüfung der Behandlung mit Botulinumtoxin Typ A als angemessene Therapieform.
• +•Analyse der Gründe für das Therapieversagen, z.B. falsche Muskeln, in die injiziert wurde, Injektionstechnik, Bildung von Toxin-neutralisierenden Antikörpern, unzureichende Dosierung;
• +•Überprüfung der Behandlung mit Botulinumtoxin Typ A als angemessene Therapieform.
• -·bei Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -·bei allgemeinen Störungen der Muskelaktivität (z.B. Myasthenia gravis oder Eaton Lambert Syndrom).
• -·bei Infektion an der/den vorgesehenen Injektionsstelle(n).
• +•bei Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +•bei allgemeinen Störungen der Muskelaktivität (z.B. Myasthenia gravis oder Eaton Lambert Syndrom).
• +•bei Infektion an der/den vorgesehenen Injektionsstelle(n).
• -Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10,), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1000), sehr selten (<1/10‘000).
• +Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10,), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• -Folgende unerwünschte Wirkungen wurden in doppelblinden, Placebokontrollierten klinischen Studien nach der Injektion von 20 Allergan-Einheiten VISTABEL® nur an den Glabellafalten berichtet:
• +Folgende unerwünschte Wirkungen wurden in doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studien nach der Injektion von 20 Allergan-Einheiten VISTABEL® nur an den Glabellafalten berichtet:
• -Folgende unerwünschte Wirkungen wurden in doppelblinden, Placebokontrollierten klinischen Studien nach einer Injektion von VISTABEL® bei Behandlung von Krähenfüssen mit oder ohne Einbezug von Glabellafalten berichtet:
• +Folgende unerwünschte Wirkungen wurden in doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studien nach einer Injektion von VISTABEL® bei Behandlung von Krähenfüssen mit oder ohne Einbezug von Glabellafalten berichtet:
• -Folgende unerwünschte Wirkungen wurden in doppelblinden, Placebokontrollierten klinischen Studien nach einer Injektion von VISTABEL® bei gleichzeitiger Behandlung von Stirnfalten und Glabellafalten mit oder ohne Einbezug von Krähenfüssen berichtet:
• +Folgende unerwünschte Wirkungen wurden in doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studien nach einer Injektion von VISTABEL® bei gleichzeitiger Behandlung von Stirnfalten und Glabellafalten mit oder ohne Einbezug von Krähenfüssen berichtet:
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen oder medizinischrelevanten unerwünschten Wirkungen wurden seit der Markteinführung des Arzneimittels für die Behandlung von Glabellafalten, Krähenfüssen und anderen klinischen Indikationen berichtet:
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen oder medizinisch-relevanten unerwünschten Wirkungen wurden seit der Markteinführung des Arzneimittels für die Behandlung von Glabellafalten, Krähenfüssen und anderen klinischen Indikationen berichtet:
• -Alopezie, Brauenptosis, Psoriasisartige Dermatitis, Erythema multiforme, Hyperhidrose, Madarosis, Juckreiz und Exanthem.
• +Alopezie, Brauenptosis, Psoriasis-artige Dermatitis, Erythema multiforme, Hyperhidrose, Madarosis, Juckreiz und Exanthem.
• -Zwei randomisierte, doppelblinde, Placebokontrollierte Multicenterstudien der Phase 3 mit Parallelgruppen, die identisch angelegt waren, untersuchten die Anwendung von VISTABEL® zur vorübergehenden Verbesserung des Aussehens mässiger bis starker Glabellafalten. An den Studien nahmen gesunde Erwachsene (im Alter von 18 bis 75 Jahren) mit Glabellafalten teil, die bei maximalem Stirnrunzeln mindestens mässig ausgeprägt waren. Ausgeschlossen waren Patienten mit Infektion oder Hautproblemen an der Injektionsstelle, mit Faszialislähmung in der Anamnese, ausgeprägter Asymmetrie des Gesichts, Ptosis, extremer Schlaffhaut, tiefen Hautnarben, dicker talgiger Haut, mit Glabellafalten, die sich durch manuelles Auseinanderdehnen nicht deutlich glätten liessen, oder Patienten mit neuromuskulärem Leiden in der Anamnese oder mit anderen Störungen, welche die neuromuskuläre Funktion beeinträchtigen können. Die Patienten erhielten eine einmalige intramuskuläre Injektion mit entweder VISTABEL® (n = 405, kombinierte Studien) oder Placebo (n = 132, kombinierte Studien). Das Injektionsvolumen betrug 0,1 ml pro Injektionsstelle, so dass sich in den Verumgruppen eine Dosis von 4 Allergan-Einheiten pro Injektionsstelle ergab. Die Patienten erhielten an fünf Stellen intramuskuläre Injektionen; eine in den M. procerus und zwei in jeden M. corrugator supercilii, so dass die Gruppen mit Verumbehandlung eine Gesamtdosis von 20 Allergan-Einheiten erhielten.
• +Zwei randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Multicenterstudien der Phase 3 mit Parallelgruppen, die identisch angelegt waren, untersuchten die Anwendung von VISTABEL® zur vorübergehenden Verbesserung des Aussehens mässiger bis starker Glabellafalten. An den Studien nahmen gesunde Erwachsene (im Alter von 18 bis 75 Jahren) mit Glabellafalten teil, die bei maximalem Stirnrunzeln mindestens mässig ausgeprägt waren. Ausgeschlossen waren Patienten mit Infektion oder Hautproblemen an der Injektionsstelle, mit Faszialislähmung in der Anamnese, ausgeprägter Asymmetrie des Gesichts, Ptosis, extremer Schlaffhaut, tiefen Hautnarben, dicker talgiger Haut, mit Glabellafalten, die sich durch manuelles Auseinanderdehnen nicht deutlich glätten liessen, oder Patienten mit neuromuskulärem Leiden in der Anamnese oder mit anderen Störungen, welche die neuromuskuläre Funktion beeinträchtigen können. Die Patienten erhielten eine einmalige intramuskuläre Injektion mit entweder VISTABEL® (n = 405, kombinierte Studien) oder Placebo (n = 132, kombinierte Studien). Das Injektionsvolumen betrug 0,1 ml pro Injektionsstelle, so dass sich in den Verumgruppen eine Dosis von 4 Allergan-Einheiten pro Injektionsstelle ergab. Die Patienten erhielten an fünf Stellen intramuskuläre Injektionen; eine in den M. procerus und zwei in jeden M. corrugator supercilii, so dass die Gruppen mit Verumbehandlung eine Gesamtdosis von 20 Allergan-Einheiten erhielten.
• -Für die globale Beurteilung der Veränderung im Aussehen der Glabellafalten mussten die Patienten folgende Frage beantworten: “Wie würden Sie die Veränderung des Aussehens Ihrer Glabellafalten im Vergleich zu dem Aussehen unmittelbar vor der letzten Injektion einstufen?”. Die Beurteilungen durch die Patienten reichten von +4 (100%ige Besserung) bis -4 (sehr deutliche Verschlechterung, etwa 100% schlechter oder grösser). Als Behandlungserfolg wurde eine Einstufung von mindestens +2 (mässige Besserung, ca. 50%) festgelegt.
• +Für die globale Beurteilung der Veränderung im Aussehen der Glabellafalten mussten die Patienten folgende Frage beantworten: «Wie würden Sie die Veränderung des Aussehens Ihrer Glabellafalten im Vergleich zu dem Aussehen unmittelbar vor der letzten Injektion einstufen?». Die Beurteilungen durch die Patienten reichten von +4 (100%ige Besserung) bis -4 (sehr deutliche Verschlechterung, etwa 100% schlechter oder grösser). Als Behandlungserfolg wurde eine Einstufung von mindestens +2 (mässige Besserung, ca. 50%) festgelegt.
• -VISTABEL®-Injektionen haben im Vergleich mit Placebo die Ausprägung der Krähenfüsse bis zu 5 Monate lang zu allen Zeitpunkten signifikant reduziert (p < 0,001). Die Bestimmung erfolgte anhand des Anteils der Patienten, die in beiden pivotalen Studien eine Schweregradeinstufung der Krähenfüsse bei maximalem Lächeln von „Keine“ oder „Leicht“ bis Tag 150 (Studienende) in Studie 191622-098 und Tag 120 (Ende des ersten Behandlungszyklus) in Studie 191622-099 erreichten. In Tabelle 1 sind die Ergebnisse an Tag 30 (Zeitpunkt des primären Wirksamkeitsendpunkts) zusammengefasst.
• +VISTABEL®-Injektionen haben im Vergleich mit Placebo die Ausprägung der Krähenfüsse bis zu 5 Monate lang zu allen Zeitpunkten signifikant reduziert (p <0,001). Die Bestimmung erfolgte anhand des Anteils der Patienten, die in beiden pivotalen Studien eine Schweregradeinstufung der Krähenfüsse bei maximalem Lächeln von „Keine“ oder „Leicht“ bis Tag 150 (Studienende) in Studie 191622-098 und Tag 120 (Ende des ersten Behandlungszyklus) in Studie 191622-099 erreichten. In Tabelle 1 sind die Ergebnisse an Tag 30 (Zeitpunkt des primären Wirksamkeitsendpunkts) zusammengefasst.
• -191622-099 24 Allergan-Einheiten (Krähenfüsse) 44 Allergan-Einheiten (24 Allergan-Einheiten (Krähenfüsse) 20 Allergan-Einheiten Glabellafalten)) 54,9%* (168/306) 59,0%* (180/305) 3,3% (10/306) 3,3% (10/306) 45,8%* (140/306) 48,5%* (148/305) 3,3% (10/306) 3,3% (10/306)
• +191622-099 24 Allergan-Einheiten (Krähenfüsse) 54,9%* (168/306) 3,3% (10/306) 45,8%* (140/306) 3,3% (10/306)
• + 44 Allergan-Einheiten (24 Allergan-Einheiten Krähenfüsse 20 Allergan-Einheiten Glabellafalten) 59,0%* (180/305) 3,3% (10/306) 48,5%* (148/305) 3,3% (10/306)
• -*p < 0,001 (VISTABEL® im Vergleich zu Placebo)
• -In beiden pivotalen Studien war eine Besserung der Krähenfüsse nach Einschätzung der Teilnehmer gegenüber dem Ausgangsbefund an Tag 30 und an allen Zeitpunkten nach jedem Behandlungszyklus für VISTABEL® (24 Allergan-Einheiten und 44 Allergan-Einheiten) im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant (p < 0,001).
• +*p <0,001 (VISTABEL® im Vergleich zu Placebo)
• +In beiden pivotalen Studien war eine Besserung der Krähenfüsse nach Einschätzung der Teilnehmer gegenüber dem Ausgangsbefund an Tag 30 und an allen Zeitpunkten nach jedem Behandlungszyklus für VISTABEL® (24 Allergan-Einheiten und 44 Allergan-Einheiten) im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant (p <0,001).
• -p < 0,0005 p < 0,0005
• -Stirnfalten im Ruhezustandb 86,2% (162/188) 22,4 % (13/58) 89,7% (174/194) 10,2% (6/59)
• -p < 0,0001 p < 0,0001
• +p <0,0005 p <0,0005
• +Stirnfalten im Ruhezustandb 86,2% (162/188) 22,4% (13/58) 89,7% (174/194) 10,2% (6/59)
• +p <0,0001 p <0,0001
• -p < 0,0005 p < 0,0005
• -Stirnfalten im Ruhezustandb 84,1% (185/220) 15,9 % (17/107) 83,6% (184/220) 17,4% (19/109)
• -p < 0,0001 p < 0,0001
• -Studie 191622-143 64 Allergan-Einheiten (20 Allergan-Einheiten für Stirnfalten + 20 Allergan-Einheiten für Glabellafalten + 24 Allergan-Einheiten für Krähenfüsse) Stirnfalten bei max. Kontraktiona 93,6% (220/235) 2,7 % (3/111) 88,9% (209/235) 3,6% (4/111)
• -p < 0,0005 p < 0,0005
• -Obere Gesichtsfalten bei max. Kontraktionc 56,6% (133/235) 0,9 % (1/111) nicht zutreffend
• -p < 0,0001
• +p <0,0005 p <0,0005
• +Stirnfalten im Ruhezustandb 84,1% (185/220) 15,9% (17/107) 83,6% (184/220) 17,4% (19/109)
• +p <0,0001 p <0,0001
• +Studie 191622-143 64 Allergan-Einheiten (20 Einheiten für Stirnfalten + 20 Allergan-Einheiten für Glabellafalten + 24 Allergan-Einheiten für Krähenfüsse) Stirnfalten bei max. Kontraktiona 93,6% (220/235) 2,7% (3/111) 88,9% (209/235) 3,6% (4/111)
• +p <0,0005 p <0,0005
• +Obere Gesichtsfalten bei max. Kontraktionc 56,6% (133/235) 0,9% (1/111) nicht zutreffend
• +p <0,0001
• -c Anteil der Responder, definiert als einzelner Patient, der in jeder Region bei maximaler Kontraktion die Ausprägung „keine“ oder „geringfügig“ für Stirnfalten, Glabellafalten und Kanthalfalten erreichte
• -VISTABEL® reduzierte im Vergleich zu Placebo bis zu 6 Monate lang signifikant die Ausprägung von Stirnfalten bei maximalem Anheben der Augenbrauen (p < 0,05). Der Anteil der Patienten, die in beiden pivotalen Studien Stirnfalten mit einer Ausprägung von „keine“ oder „geringfügig“ bei maximalem Anheben der Augenbrauen erreichten, betrug bis Tag 150 (Studie 191622-142) 21,6% unter VISTABEL® im Vergleich zu 0% unter Placebo und bis Tag 180 (Studie 191622-143) 6,8% unter VISTABEL® im Vergleich zu 0% unter Placebo.
• +c Anteil der Responder, definiert als einzelner Patient, der in jeder Region bei maximaler Kontraktion die Ausprägung «keine» oder «geringfügig» für Stirnfalten, Glabellafalten und Kanthalfalten erreichte
• +VISTABEL® reduzierte im Vergleich zu Placebo bis zu 6 Monate lang signifikant die Ausprägung von Stirnfalten bei maximalem Anheben der Augenbrauen (p <0,05). Der Anteil der Patienten, die in beiden pivotalen Studien Stirnfalten mit einer Ausprägung von «keine» oder «geringfügig» bei maximalem Anheben der Augenbrauen erreichten, betrug bis Tag 150 (Studie 191622-142) 21,6% unter VISTABEL® im Vergleich zu 0% unter Placebo und bis Tag 180 (Studie 191622-143) 6,8% unter VISTABEL® im Vergleich zu 0% unter Placebo.
• -In klinischen Studien mit VISTABEL® war die Zahl der Patienten älter als 65 Jahre nicht ausreichend, um statistisch zu ermitteln, ob ältere Patienten anders auf die Behandlung ansprechen als jüngere. In den beiden identischen im Verhältnis 3:1 randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, Placebokontrollierten Phase 3 Wirksamkeitsstudien lagen die Ansprechraten für die beiden kombinierten primären Wirksamkeitsvariablen bei Patienten £50 Jahren höher als bei Patienten ³65 Jahren.
• -Die auf einem kombinierten Datenset beruhende Analyse zeigte, dass bezüglich der Endpunkt-Beurteilung (am 30. Tag; in der Patientengruppe im Alter ³65 Jahren) durch den Arzt bei 39% (9/23) der Patienten die Behandlung als Erfolg eingestuft wurde, verglichen mit 22% (2/9) in der Placebogruppe. Dieser Unterschied ist weder statistisch verschieden (p = 0,228), noch überschreitet er den im Voraus festgelegten 30%-Punkte Unterschied, der für die Definition “klinisch signifikant” erforderlich ist. Bei der Beurteilung durch den Arzt bestanden bei dieser Altersgruppe bei maximalem Stirnrunzeln keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Es bestand ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von VISTABEL® bei der globalen Beurteilung durch die Patienten zu allen Zeitpunkten (p = 0,036) ausser am 120. Tag (p = 0,214).
• +In klinischen Studien mit VISTABEL® war die Zahl der Patienten älter als 65 Jahre nicht ausreichend, um statistisch zu ermitteln, ob ältere Patienten anders auf die Behandlung ansprechen als jüngere. In den beiden identischen im Verhältnis 3:1 randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase 3 Wirksamkeitsstudien lagen die Ansprechraten für die beiden kombinierten primären Wirksamkeitsvariablen bei Patienten ≤50 Jahren höher als bei Patienten ≥65 Jahren.
• +Die auf einem kombinierten Datenset beruhende Analyse zeigte, dass bezüglich der Endpunkt-Beurteilung (am 30. Tag; in der Patientengruppe im Alter ≥65 Jahren) durch den Arzt bei 39% (9/23) der Patienten die Behandlung als Erfolg eingestuft wurde, verglichen mit 22% (2/9) in der Placebogruppe. Dieser Unterschied ist weder statistisch verschieden (p = 0,228), noch überschreitet er den im Voraus festgelegten 30%-Punkte Unterschied, der für die Definition «klinisch signifikant» erforderlich ist. Bei der Beurteilung durch den Arzt bestanden bei dieser Altersgruppe bei maximalem Stirnrunzeln keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Es bestand ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von VISTABEL® bei der globalen Beurteilung durch die Patienten zu allen Zeitpunkten (p = 0,036) ausser am 120. Tag (p = 0,214).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Potenzstudien haben gezeigt, dass das Arzneimittel nach Rekonstitution bis zu 3 Tagen bei 2-8°C aufbewahrt werden kann. Da das Arzneimittel kein Konservierungsmittel enthält, ist die gebrauchsfertige Zubereitung aus mikrobiologischen Gründen unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden, es sei denn, diese hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden. Das Arzneimittel sollte üblicherweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8°C gelagert werden.
• +Potenzstudien haben gezeigt, dass das Arzneimittel nach Rekonstitution bis zu 3 Tagen bei 2-8 °C aufbewahrt werden kann. Da das Arzneimittel kein Konservierungsmittel enthält, ist die gebrauchsfertige Zubereitung aus mikrobiologischen Gründen unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden, es sei denn, diese hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden. Das Arzneimittel sollte üblicherweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C gelagert werden.
• -Ungeöffnete Durchstechflaschen: Im Kühlschrank bei 2-8°C oder Gefrierschrank bei -5°C oder darunter lagern.
• +Ungeöffnete Durchstechflaschen: Im Kühlschrank bei 2-8 °C oder Gefrierschrank bei -5 °C oder darunter lagern.
• -Zugesetztes Lösungsmittel: Dosis (in Allergan-Einheiten pro 0,1 ml):
• -2,5 ml 4,0 Allergan-Einheiten
• +Zugesetztes Lösungsmittel: Dosis (in Allergan-Einheiten pro 0,1 ml):
• +2,5 ml 4,0 Allergan-Einheiten
• -Allergan AG, Cham
• +AbbVie AG, 6330 Cham