• +Elidel 1% Creme ist für Kinder unter 2 Jahren nicht indiziert.
• -Elidel sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der topischen Behandlung der atopischen Dermatitis eingesetzt werden.
• +Elidel 1% Creme sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der topischen Behandlung der atopischen Dermatitis eingesetzt werden.
• -Eine dünne Schicht Elidel zweimal täglich auf die betroffene Haut auftragen und leicht und vollständig einreiben. Betroffene Regionen sollten bis zur vollständigen Abheilung behandelt werden. Im schubfreien Intervall sollte Elidel durch eine wirkstofffreie Fettcreme oder -salbe ersetzt werden.
• -Falls innerhalb von 6 Wochen keine Besserung zu erkennen ist oder falls unter der Behandlung Exazerbationen auftreten, sollte die Behandlung mit Elidel abgebrochen und eine andere Therapieoption in Erwägung gezogen werden.
• -Der behandelnde Arzt sollte die Patienten auf angemessene Sonnenschutzmassnahmen hinweisen, wie eine Minimierung der Aufenthaltszeit in der Sonne, Benutzung von Sonnenschutzprodukten und Bedeckung der Haut mit entsprechender Kleidung (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»/«Interaktionen»).
• -Elidel kann auf allen Hautstellen benutzt werden, einschliesslich Kopf, Gesicht, Hals (jedoch nicht auf Schleimhäuten). Elidel sollte nicht unter Okklusion verwendet werden.
• -Emollientien können unmittelbar nach Benutzung von Elidel 1% Creme aufgetragen werden. Nach dem Baden/Duschen sollten Emollientien jedoch vor Anwendung der Elidel 1% Creme benutzt werden.
• +Eine dünne Schicht Elidel 1% Creme zweimal täglich auf die betroffene Haut auftragen und leicht und vollständig einreiben. Betroffene Regionen sollten bis zur vollständigen Abheilung behandelt werden. Im schubfreien Intervall sollte Elidel 1% Creme durch eine wirkstofffreie Fettcreme oder -salbe ersetzt werden.
• +Falls innerhalb von 6 Wochen keine Besserung zu erkennen ist oder falls unter der Behandlung Exazerbationen auftreten, sollte die Behandlung mit Elidel 1% Creme abgebrochen und eine andere Therapieoption in Erwägung gezogen werden.
• +Der behandelnde Arzt sollte die Patienten auf angemessene Sonnenschutzmassnahmen hinweisen, wie eine Minimierung der Aufenthaltszeit in der Sonne, Benutzung von Sonnenschutzprodukten und Bedeckung der Haut mit entsprechender Kleidung (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).
• +Elidel 1% Creme kann auf allen Hautstellen benutzt werden, einschliesslich Kopf, Gesicht, Hals (jedoch nicht auf Schleimhäuten). Elidel 1% Creme sollte nicht unter Okklusion verwendet werden.
• +Emollientien können unmittelbar nach Benutzung von Elidel 1% Creme aufgetragen werden. Nach dem Baden/Duschen sollten Emollientien jedoch vor Anwendung von Elidel 1% Creme benutzt werden.
• -Für Kinder (2–11 Jahre) und Jugendliche (12–17 Jahre) wird dasselbe Anwendungsschema empfohlen wie für Erwachsene.
• -Der Gebrauch von Elidel bei Kindern unter 2 Jahren wird infolge ungenügender Daten zur Wirkung von Elidel auf das sich entwickelnde Immunsystem nicht empfohlen.
• +Elidel 1% Creme ist für Kinder unter 2 Jahren nicht indiziert. Die Langzeitwirkung und Sicherheit von Elidel 1% Creme auf das sich entwickelnde Immunsystem ist unbekannt.
• +Für Kinder (2-11 Jahre) und Jugendliche (12-17 Jahre) wird dasselbe Anwendungsschema empfohlen wie für Erwachsene.
• -Überempfindlichkeit gegenüber Pimecrolimus, Tacrolimus oder einem der Hilfsstoffe.
• +Überempfindlichkeit gegenüber Pimecrolimus, Tacrolimus, anderen Makrolactamen oder einem der Hilfsstoffe.
• -Die Sicherheit von Elidel bei der Langzeitanwendung ist nicht nachgewiesen.
• -Elidel wirkt als Calcineurinhemmer. Bei systemischer Langzeitanwendung von Präparaten dieser Stoffklasse, die bei Transplantationen zugelassen sind, wurde eine Häufung gutartiger und bösartiger Neoplasien einschliesslich lymphoproliferativer Störungen beobachtet. Bei der topischen kutanen Behandlung ist die systemische Verfügbarkeit wesentlich kleiner. Aber auch bei dieser Anwendung ist die Langzeit-Sicherheit von Calcineurinhemmern nicht belegt.
• -Obwohl ein kausaler Zusammenhang mit der topischen Behandlung nicht nachgewiesen werden konnte, liegen seltene Fallberichte über das Auftreten von Malignomen (z.B. der Haut und Lymphome) auch unter topischer Behandlung mit Calcineurinhemmern (inkl. Elidel) vor (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Da der Langzeiteffekt auf die lokale Immunantwort der Haut und auf die Inzidenz von malignen Hautveränderungen nicht bekannt ist, sollte Elidel nicht auf mögliche maligne oder prä-maligne Hautläsionen aufgetragen werden.
• -Eine ununterbrochene Langzeitbehandlung mit topischen Calcineurinhemmern sollte vermieden, und die Anwendung nur auf die wirklich betroffenen Hautareale beschränkt werden.
• -Aus Sicherheitsgründen sollte im Falle von frischen EBV-Infektionen eine Therapie mit Elidel bis zum Abklingen des Infekts unterbrochen und die Patienten hinsichtlich einer lokalen Lymphoproliferation kontrolliert werden.
• -Elidel darf nicht auf Bereiche aufgetragen werden, die von akuten viralen Hautinfektionen betroffen sind (Herpes simplex, Windpocken).
• -Die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Behandlung des klinisch infizierten atopischen Ekzems mit Elidel wurde nicht evaluiert. Bevor die Behandlung mit Elidel begonnen wird, sollten klinische Infektionen der betroffenen Stellen abgeklungen sein.
• -Infolge fehlender Langzeitdaten zur Wirkung von Elidel auf das sich entwickelnde Immunsystem, sollte Elidel nicht bei Kindern unter 2 Jahren eingesetzt werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Elidel bei immungeschwächten Patienten wurde nicht untersucht. Elidel wird deshalb bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -In klinischen Studien wurde über 14/1’544 (0,9%) Fälle von Lymphadenopathie (Lymphknotenerkrankung) unter der Anwendung von Elidel berichtet. Diese Fälle von Lymphadenopathie traten gewöhnlich im Zusammenhang mit Infektionen auf, und die Lymphknotenerkrankung heilte meistens nach angemessener Behandlung mit Antibiotika wieder ab. Von diesen 14 Fällen wies die Mehrheit entweder eine klare Ätiologie auf oder waren bereits in Abheilung. In 4 Fällen ist der genaue Ausgang nicht bekannt, da die Lymphadenopathie bis zum Studienende nicht abheilte. Bei Patienten, die Elidel erhalten und die eine Lymphadenopathie entwickeln, sollte die Ursache ihrer Lymphadenopathie abgeklärt werden. Bei Fehlen einer klaren Ätiologie der Lymphadenopathie oder bei akuter infektiöser Mononukleose sollte die Behandlung mit Elidel abgesetzt werden. Patienten, die eine Lymphadenopathie entwickeln, sollten überwacht werden, um sicherzustellen, dass die Lymphadenopathie abheilt.
• -Wie jedes Arzneimittel, sollte Elidel in der kleinst möglichen Menge angewendet werden, welche es erlaubt, die Symptomatik zu kontrollieren.
• -Elidel sollte nicht ununterbrochen gebraucht werden, die Langzeitbehandlung sollte intermittierend sein. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung bei Verschwinden der Symptome zu beenden und erst wieder beim Auftreten neuer Symptome damit zu beginnen. Falls nach 6 Wochen keine Besserung der Symptome eintritt, oder sich der Zustand verschlechtert, sollte die Behandlung mit Elidel abgebrochen und der Patient neu beurteilt werden.
• -Patienten mit atopischem Ekzem sind anfällig gegenüber oberflächlichen Hautinfektionen wie Eczema herpeticum (Kaposi-varizellen-ähnliche Eruption). Eine Behandlung mit Elidel kann deshalb mit einem erhöhten Risiko für eine Herpes-simplex-Infektion oder ein Eczema herpeticum (erkennbar an einer schnellen Ausbreitung von bläschenartigen und erosiven Läsionen) einhergehen. Bei Vorhandensein einer Herpes-simplex-Infektion sollte an der betroffenen Stelle die Behandlung mit Elidel nicht fortgesetzt werden, bis die virale Infektion abgeklungen ist.
• -Obwohl bei Patienten, die mit Elidel behandelt wurden, bakterielle Hautinfektionen seltener waren als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, kann bei Patienten mit schwerem atopischem Ekzem das Risiko für bakterielle Hautinfektionen (Impetigo) während der Behandlung mit Elidel erhöht sein.
• -Die Anwendung von Elidel kann zu leichten und vorübergehenden Reaktionen am Anwendungsort, wie Wärmegefühl und/oder Brennen führen. Falls ausgeprägte Hautreaktionen an der Anwendungsstelle auftreten, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung neu abgeschätzt werden.
• +Länger andauernde systemische Anwendung von Calcineurinhemmern zur anhaltenden Immunsuppression in Tierstudien und bei Transplantationspatienten haben nach systemischer Verabreichung zu einem erhöhten Risiko von Infektionen, Lymphomen und malignen Hauterkrankungen geführt. Diese Risiken sind assoziiert mit der Intensität und Dauer der Immunsuppression.
• +Aufgrund dieser Datenlage und des Wirkmechanismus bestehen Bedenken hinsichtlich eines potentiellen Risikos bei der Anwendung topischer Calcineurinhemmer einschliesslich Elidel 1% Creme. Obwohl ein kausaler Zusammenhang nicht gesichert ist, wurden seltene Fälle von Malignomen (kutane und andere Lymphome, sowie maligne Melanome, Basalzellkarzinome und Plattenepithellkarzinome) nach der Anwendung von topischen Calcineurinhemmern einschliesslich Elidel 1% Creme berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Es wurden bei Patienten mit atopischen Ekzemen unter der Behandlung mit Elidel 1% Creme geringe systemische Pimecrolimus-Spiegel gemessen. Deshalb:
• +·Die kontinuierliche Langzeitverwendung von topischen Calcineurinhemmern inkl. Elidel 1% Creme sollte in jeder Altersgruppe vermieden und die Anwendung auf die Hautflächen begrenzt werden, die von atopischer Dermatitis betroffen sind.
• +·Elidel 1% Creme ist für Kinder unter 2 Jahren nicht indiziert.
• +·Elidel 1% Creme sollte bei Patienten mit angeborener oder erworbener Abwehrschwäche oder bei Patienten, die immunsuppressive Therapie erhalten, nicht angewendet werden.
• +·Falls nach 6 Wochen keine Besserung der Symptome eintritt oder sich der Zustand verschlechtert, sollte die Behandlung mit Elidel 1% Creme abgebrochen und der Patient neu beurteilt werden.
• +·Elidel 1% Creme sollte nicht ununterbrochen gebraucht werden, die Langzeitbehandlung sollte intermittierend sein. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung bei Verschwinden der Symptome zu beenden und erst wieder beim Auftreten neuer Symptome damit zu beginnen. Die Sicherheit von Elidel 1% Creme bei der Langzeitanwendung über 12 Monate ist nicht nachgewiesen.
• +Wie jedes Arzneimittel, sollte Elidel 1% Creme in der kleinst möglichen Menge angewendet werden, welche es erlaubt, die Symptomatik zu kontrollieren.
• +Da der Langzeiteffekt auf die lokale Immunantwort der Haut und auf die Inzidenz von malignen Hautveränderungen nicht bekannt ist, darf Elidel 1% Creme nicht auf mögliche maligne oder prä-maligne Hautläsionen aufgetragen werden. Maligne oder prä-maligne Hautläsionen wie z.B. kutane T-Zell-Lymphome können mit den Symptomen einer Dermatitis auftreten.
• +Aus Sicherheitsgründen sollte im Falle von frischen EBV-Infektionen eine Therapie mit Elidel 1% Creme bis zum Abklingen des Infekts unterbrochen und die Patienten hinsichtlich einer lokalen Lymphoproliferation kontrolliert werden.
• +Elidel 1% Creme darf nicht auf Bereiche aufgetragen werden, die von akuten viralen Hautinfektionen betroffen sind (Herpes simplex, Windpocken).
• +Die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Behandlung des klinisch infizierten atopischen Ekzems mit Elidel 1% Creme wurde nicht evaluiert. Bevor die Behandlung mit Elidel 1% Creme begonnen wird, sollten klinische Infektionen der betroffenen Stellen abgeklungen sein.
• +In klinischen Studien wurde über 14/1'544 (0.9%) Fälle von Lymphadenopathie (Lymphknotenerkrankung) unter der Anwendung von Elidel 1% Creme berichtet. Diese Fälle von Lymphadenopathie traten gewöhnlich im Zusammenhang mit Infektionen auf, und die Lymphknotenerkrankung heilte meistens nach angemessener Behandlung mit Antibiotika wieder ab. Von diesen 14 Fällen wies die Mehrheit entweder eine klare Ätiologie auf oder waren bereits in Abheilung. In 4 Fällen ist der genaue Ausgang nicht bekannt, da die Lymphadenopathie bis zum Studienende nicht abheilte. Bei Patienten, die Elidel 1% Creme erhalten und die eine Lymphadenopathie entwickeln, sollte die Ursache ihrer Lymphadenopathie abgeklärt werden. Bei Fehlen einer klaren Ätiologie der Lymphadenopathie oder bei akuter infektiöser Mononukleose sollte die Behandlung mit Elidel 1% Creme abgesetzt werden. Patienten, die eine Lymphadenopathie entwickeln, sollten überwacht werden, um sicherzustellen, dass die Lymphadenopathie abheilt.
• +Patienten mit atopischem Ekzem sind anfällig gegenüber oberflächlichen Hautinfektionen wie Eczema herpeticum (Kaposi-varizellen-ähnliche Eruption). Eine Behandlung mit Elidel 1% Creme kann deshalb mit einem erhöhten Risiko für eine Herpes-simplex-Infektionein Eczema herpeticum (erkennbar an einer schnellen Ausbreitung von bläschenartigen und erosiven Läsionen) einhergehen. Bei Vorhandensein einer Herpes-simplex-Infektion sollte an der betroffenen Stelle die Behandlung mit Elidel 1% Creme nicht fortgesetzt werden, bis die virale Infektion abgeklungen ist.
• +In den klinischen Studien mit Elidel 1% Creme wurden bei 15 von 1544 (1%) Patienten im Alter zwischen 2 und 12 Jahre Hautpapillome (Warzen) beobachtet. Falls unter Behandlung mit Elidel 1% Creme Hautpapillome (Warzen) zunehmen bzw. nicht unter konventioneller Therapie abheilen, soll die Unterbrechung der Behandlung mit Elidel 1% Creme überlegt werden, bis eine Abheilung der Warzen erreicht wird.
• +Obwohl bei Patienten, die mit Elidel 1% Creme behandelt wurden, bakterielle Hautinfektionen seltener waren als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, kann bei Patienten mit schwerem atopischem Ekzem das Risiko für bakterielle Hautinfektionen (Impetigo) während der Behandlung mit Elidel 1% Creme erhöht sein.
• +Die Anwendung von Elidel 1% Creme kann zu leichten und vorübergehenden Reaktionen am Anwendungsort, wie Wärmegefühl und/oder Brennen führen. Falls ausgeprägte Hautreaktionen an der AnwendungssteIle auftreten, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung neu abgeschätzt werden.
• -Die Anwendung von Elidel unter Okklusion wurde an Patienten nicht untersucht. Okklusionsverbände werden nicht empfohlen.
• -Die Sicherheit von Elidel wurde nicht bei Patienten mit Netherton-Syndrom und generalisierter Erythrodermie untersucht. Wegen einer möglicherweise verstärkten systemischen Resorption des Wirkstoffs wird Elidel bei Patienten mit Netherton-Syndrom oder stark entzündeter oder geschädigter Haut (z.B. Erythrodermie) nicht empfohlen.
• -Die möglichen Veränderungen der Hautreaktion durch Elidel auf eine Schädigung durch UV-Strahlung sind nicht bekannt. Deshalb sollte der behandelnde Arzt die Patienten auf angemessene Sonnenschutzmassnahmen (die Benutzung von Sonnenschutzprodukten und Bedeckung der Haut mit entsprechender Kleidung) während der Dauer der Behandlung hinweisen. Patienten sollten natürliche oder künstliche Sonnenlichtexposition minimieren oder vermeiden, (s. «Interaktionen» «Präklinische Daten»), auch wenn kein Elidel auf der Haut aufgetragen ist.
• -Elidel enthält Cetylalkohol und Stearylalkohol, die örtliche Hautreaktionen hervorrufen können. Elidel enthält weiterhin Propylenglykol, das Hautirritationen hervorrufen kann.
• +Die Anwendung von Elidel 1% Creme unter Okklusion wurde an Patienten nicht untersucht. Okklusionsverbände werden nicht empfohlen.
• +Die Sicherheit von Elidel 1% Creme wurde nicht bei Patienten mit Netherton-Syndrom und generalisierter Erythrodermie untersucht. Wegen einer möglicherweise verstärkten systemischen Resorption des Wirkstoffs wird Elidel 1% Creme bei Patienten mit Netherton-Syndrom oder stark entzündeter oder geschädigter Haut (z.B. Erythrodermie) nicht empfohlen.
• +Bei Patienten mit stark entzündeter und/oder beschädigter Haut können die systemischen Pimecrolimus Konzentrationen erhöht sein.
• +Die möglichen Veränderungen der Hautreaktion durch Elidel 1% Creme auf eine Schädigung durch UV-Strahlung sind nicht bekannt. Deshalb sollte der behandelnde Arzt die Patienten auf angemessene Sonnenschutzmassnahmen (die Benutzung von Sonnenschutzprodukten und Bedeckung der Haut mit entsprechender Kleidung) während der Dauer der Behandlung hinweisen. Patienten sollten natürliche oder künstliche Sonnenlichtexposition minimieren oder vermeiden, (s. «Interaktionen», «Präklinische Daten»); auch wenn kein Elidel 1% Creme auf der Haut aufgetragen ist.
• +Elidel 1% Creme enthält Cetylalkohol und Stearylalkohol, die örtliche Hautreaktionen hervorrufen können. Elidel 1% Creme enthält weiterhin Propylenglykol, das Hautirritationen hervorrufen kann.
• -Mögliche Wechselwirkungen zwischen Elidel und anderen Arzneimitteln wurden nicht systematisch untersucht. Pimecrolimus wird ausschliesslich durch CYP450 3A4 metabolisiert. Unter Berücksichtigung des minimalen Ausmasses der Resorption sind Wechselwirkungen von Elidel mit systemisch angewandten Arzneimitteln unwahrscheinlich.
• -Die gegenwärtig vorliegenden Daten zeigen, dass Elidel gleichzeitig mit Antibiotika, Antihistaminika und Kortikosteroiden (oral/nasal/inhalativ) angewendet werden kann.
• -Aufgrund der minimalen Resorption ist bei einer Impfung eine mögliche systemische Interaktion unwahrscheinlich. Diese Interaktion wurde jedoch nicht untersucht. Daher wird bei Patienten mit ausgedehnter atopischer Dermatitis empfohlen, Impfungen während behandlungsfreier Intervalle durchzuführen.
• -Die gleichzeitige Applikation von anderen topischen anti-inflammatorischen Präparaten, einschliesslich Kortikosteroiden, wurde nicht untersucht. Deshalb sollte Elidel nicht gleichzeitig mit topischen Kortikosteroiden oder anderen topischen anti-inflammatorischen Produkten appliziert werden.
• +Mögliche Wechselwirkungen zwischen Elidel 1% Creme und anderen Arzneimitteln wurden nicht systematisch untersucht. Pimecrolimus wird überwiegend durch CYP450 3A4 metabolisiert. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von bekannten Hemmstoffen des CYP 3A4 Isoenzyms (wie z.B. Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Kalziumkanalblockern und Cimetidin) bei Patienten mit ausgedehnten betroffenen Hautarealen oder stärker entzündeter Haut mit Vorsicht erfolgen. Unter Berücksichtigung des minimalen Ausmasses der Resorption sind Wechselwirkungen von Elidel 1% Creme mit systemisch angewandten Arzneimitteln unwahrscheinlich aber nicht ausgeschlossen (vergleiche Reaktion mit oral eingenommenem Alkohol).
• +Die gegenwärtig vorliegenden Daten zeigen, dass Elidel 1% Creme gleichzeitig mit Antibiotika, Antihistaminika und Kortikosteroiden (oral/nasal/inhalativ) angewendet werden kann.
• +Aufgrund der minimalen Resorption ist bei einer Impfung eine mögliche systemische Interaktion unwahrscheinlich aber nicht ausgeschlossen. Diese Interaktion wurde jedoch nicht untersucht.
• +Solange lokale Impfreaktionen bestehen, wird die Anwendung von Pimecrolimus an diesen Impfstellen nicht empfohlen. Bei ausgedehnter Anwendung von Elidel 1% Creme sollten Impfungen nur im behandlungsfreien Intervall verabreicht werden.
• +Die gleichzeitige Applikation von anderen topischen anti-inflammatorischen Präparaten, einschliesslich Kortikosteroiden, wurde nicht untersucht. Deshalb sollte Elidel 1% Creme nicht gleichzeitig mit topischen Kortikosteroiden oder anderen topischen anti-inflammatorischen Produkten appliziert werden.
• -Elidel zeigt bei Tieren kein photokarzinogenes Potenzial. Da die Relevanz dieser Daten für den Menschen nicht bekannt ist, sollten während der Behandlung mit Elidel ausgedehnte Bestrahlungen der Haut durch ultraviolettes Licht – wie z.B. in Solarien, oder die Therapie mit PUVA, UVA oder UVB vermieden werden.
• +Elidel 1% Creme zeigt bei Tieren kein photokarzinogenes Potenzial. Da die Relevanz dieser Daten für den Menschen nicht bekannt ist, sollten während der Behandlung mit Elidel 1% Creme ausgedehnte Bestrahlungen der Haut durch ultraviolettes Licht - wie z.B. in Solarien, oder die Therapie mit PUVA, UVA oder UVB vermieden werden.
• +In seltenen Fällen wurden bei Patienten während der Anwendung von Pimecrolimus Creme kurz nach der oralen Aufnahme von Alkohol Hautsymptome wie Rötung, Exanthem, Brennen, Juckreiz, Schwellung oder Hitzegefühl beobachtet. Diese traten vor allem im Gesichtsbereich auf (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +
• -Die Anwendung von Elidel während der Schwangerschaft ist nicht untersucht worden. Das potentielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Daher sollte Elidel 1% Creme während der Schwangerschaft nicht verschrieben werden.
• +Die Anwendung von Elidel 1% Creme während der Schwangerschaft ist nicht untersucht worden. Das potentielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Daher sollte Elidel 1% Creme während der Schwangerschaft nicht verschrieben werden.
• -Tierstudien der Exkretion über die Milch nach topischer Anwendung wurden nicht durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Pimecrolimus nach topischer Anwendung in die Muttermilch ausgeschieden wird. Das Präparat sollte deshalb bei stillenden Frauen nur in Ausnahmefällen verschrieben werden. Eine Anwendung an der Brust sollte vermieden werden, um eine versehentliche orale Aufnahme durch den Säugling zu vermeiden.
• +Tierstudien der Exkretion über die Milch nach topischer Anwendung wurden nicht durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Pimecrolimus nach topischer Anwendung in die Muttermilch ausgeschieden wird.
• +Das Präparat sollte deshalb bei stillenden Frauen nur in Ausnahmefällen verschrieben werden. Eine Anwendung an der Brust sollte vermieden werden, um eine versehentliche orale Aufnahme durch den Säugling zu vermeiden.
• -Häufigkeitsangaben (CIOMS): «sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1000, <1/100), «selten» (>1/10’000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10’000) einschliesslich Einzelfälle.
• -Sehr häufig: Brennen an der Anwendungsstelle.
• -Häufig: Reaktionen an der Anwendungsstelle (Irritation, Pruritus und Erythem), Hautinfektionen (Folliculitis).
• -Gelegentlich: Impetigo, Verschlechterung des Zustandes, Herpes simplex, Herpes simplex dermatitis (Eczema herpeticum), Herpes Zoster, Molluscum contagiosum, Reaktionen an der Anwendungsstelle wie Hautausschlag, Schmerzen, Hautkribbeln, Abschuppung, Trockenheit, Ödeme, Hautpapillome, Furunkel.
• -Selten: Alkoholintoleranz (In den meisten Fällen kam es kurz nach dem Konsum von Alkohol zu Rötung, Ausschlag, Brennen, Jucken oder Schwellung der Haut.), allergische Reaktionen (z.B. Rash, Urtikaria, Angioödem), Hautverfärbung (z.B. Hypopigmentation, Hyperpigmentation).
• -Sehr selten: Anaphylaktische Reaktionen.
• -Selten: Über seltene Fälle von malignen Erkrankungen, einschliesslich kutane und andere Typen von Lymphomen, und von Hautkarzinomen wurde bei Patienten unter Pimecrolimus-Crème berichtet, wobei ein kausaler Zusammenhang nicht nachgewiesen ist (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Häufigkeitsangaben (CIOMS): «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Gelegentlich: Molluscum contagiosum.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Sehr selten: Anaphylaktische Reaktionen, einschliesslich schwerer Formen mit Kreislaufzusammenbruch, Dyspnoe oder Erythrodermie.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Selten: Alkoholintoleranz (Es traten v.a. im GesichtsbereichHautsymptome wie Rötung, Exanthem, Brennen, Juckreiz, Schwellung oder Hitzegefühl kurz nach oraler Aufnahme von Alkohol auf; s. «Interaktionen»).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Hautinfektionen (Follikulitis).
• +Gelegentlich: Furunkel, Impetigo, Herpes simplex, Herpes zoster, Herpes simplex dermatitis (Eczema herpeticum), Hautpapillome und ein sich verschlechterndes Krankheitsbild.
• +Selten: Allergische Reaktionen (z.B. Ausschlag, Urtikaria, Angioödem), Hautverfärbungen (z.B. Hypopigmentation, Hyperpigmentation).
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Brennen an der Anwendungsstelle (19%).
• +Häufig: Hautreaktionen an der Anwendungsstelle (Reizungen, Juckreiz und Erytheme).
• +Gelegentlich: Reaktionen an der Applikationsstelle (Hautausschlag, Schmerz, Parästhesie, Schuppenbildung der Haut, Austrocknung, Ödeme).
• +Erfahrungen nach Markteinführung: Während der Anwendung von Pimecrolimus-Creme wurde bei Patienten über Fälle von Malignität berichtet, wie z.B. kutane und andere Lymphome sowie maligne Melanome, Basalzellkarzinome, und Plattenepithelkarzinome (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei der Anwendung nach Markteinführung und in klinischen Studien wurde über Fälle von Lymphadenopathie berichtet; ein kausaler Zusammenhang zur Elidel 1% Creme-Behandlung konnte nicht festgestellt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kurzzeit – (akute) Behandlung bei pädiatrischen Patienten
• -Kinder und Jugendliche: Zwei 6-wöchige, vehikelkontrollierte Studien wurden durchgeführt, in die insgesamt 403 pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren einbezogen waren. Die Patienten wurden zweimal täglich mit Elidel 1% Creme behandelt. Die Daten beider Studien wurden zusammengefasst.
• -Kleinkinder: Eine analoge 6-wöchige Studie erfolgte an 186 Patienten im Alter von 3–23 Monaten.
• -Bei diesen drei 6-wöchigen Studien wurden im Hinblick auf den Endpunkt folgende Wirksamkeitsergebnisse erzielt:
• - Kinder und Jugendliche
• -Endpunkt Kriterien Elidel Vehikel p-Wert
• - 1%
• - (N= 267) (N= 136)
• -IGA* Keine oder 34,8% 18,4% <0,001
• - fast keine
• - Symptome¹
• -IGA*# Verbesse- 59,9% 33,0% Nicht
• - rung² ermittelt
• -Pruri- Nicht vor- 56,6% 33,8% <0,001
• -tus# handen oder
• - schwach
• -EASI°# Insgesamt –43,6 –0,7 <0,001
• - (mittlere
• - prozentuale
• - Veränderung)³
• -EASI°# Kopf/Nacken –61,1 +0,6 <0,001
• - (mittlere
• - prozentuale
• - Veränderung)³
• +Kurzzeit - (akute) Behandlung bei pädiatrischen Patienten 2-17 Jahre:
• +Elidel 1% Creme darf bei Kindern <2 Jahren nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Zwei 6-wöchige, vehikelkontrollierte Studien wurden durchgeführt, in die insgesamt 403 pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren einbezogen waren. Die Patienten wurden zweimal täglich mit Elidel 1% Creme behandelt. Die Daten beider Studien wurden zusammengefasst.
• +Bei diesen zwei 6-wöchigen Studien wurden im Hinblick auf den Endpunkt folgende Wirksamkeitsergebnisse erzielt:
• + Kinder und Jugendliche
• +Endpunkt Kriterien Elidel 1% (N=267) Vehikel (N=136) p-Wert
• +IGA*: Keine oder fast keine Symptome1 34.8% 18.4% <0.001
• +IGA*#: Verbesserung2 59.9% 33% Nicht ermittelt
• +Pruritus#: Nicht vorhanden oder schwach 56.6% 33.8% <0.001
• +EASI°#: Insgesamt (mittlere prozentuale Veränderung)3 -43.6 -0.7 <0.001
• +EASI°#: Kopf/Nacken (mittlere prozentuale Veränderung)3 -61.1 +0.6 <0.001
• - Kleinkinder
• -Endpunkt Kriterien Elidel Vehikel p-Wert
• - 1%
• - (N= 123) (N= 63)
• -IGA* Keine oder 54,5% 23,8% <0,001
• - fast keine
• - Symptome¹
• -IGA*# Verbesse- 68,0% 40,0% Nicht
• - rung² ermittelt
• -Pruri- Nicht vor- 72,4% 33,3% <0,001
• -tus# handen oder
• - schwach
• -EASI°# Insgesamt –61,8 +7,35 <0,001
• - (mittlere
• - prozentuale
• - Veränderung)³
• -EASI°# Kopf/Nacken –74,0 +31,48 <0,001
• - (mittlere
• - prozentuale
• - Veränderung)³
• -
• -* Investigators Global Assessment (Gesamteinschätzung der Prüfärzte).
• -° Eczema Area Severity Index (EASI): mittlere prozentuale Veränderung der klinischen Anzeichen (Erythem, Infiltration, Abschürfung, Lichenifikation) und betroffenes Areal der Körperoberfläche.
• -# Sekundärer Endpunkt.
• -¹ p-Wert auf der Basis des CMH-Tests, gegliedert nach Zentrum.
• -² Verbesserung = niedrigeres IGA als zu Beginn (Baseline).
• -³ p-Wert auf der Basis von EASI am Endpunkt «Tag 43» nach dem ANCOVA-Modell, mit Zentrum und Behandlung als Faktoren und EASI-Baseline (Tag 1) als Kovariable.
• -Eine signifikante Verbesserung des Pruritus wurde innerhalb der ersten Behandlungswoche bei 44% der Kinder und Jugendlichen und bei 70% der Kleinkinder beobachtet.
• -Langzeitbehandlung bei pädiatrischen Patienten
• -Zwei doppelblinde Studien zum Langzeitmanagement der atopischen Dermatitis wurden an 713 Kindern und Jugendlichen (2–17 Jahre) und 251 Kleinkindern (3–23 Monate) durchgeführt. Der Einsatz von Elidel 1% Creme als pharmakologisch wirksame Basistherapie wurde untersucht.
• +* Investigators Global Assessment (Gesamteinschätzung der Prüfärzte)
• +° Eczema Area Severity Index (EASI): mittlere prozentuale Veränderung der klinischen Anzeichen (Erythem, Infiltration, Abschürfung, Lichenifikation) und betroffenes Areal der Körperoberfläche
• +# Sekundärer Endpunkt
• +1: p-Wert auf der Basis des CMH-Tests, gegliedert nach Zentrum
• +2: Verbesserung = niedrigeres IGA als zu Beginn (Baseline)
• +3: p-Wert auf der Basis von EASI am Endpunkt «Tag 43» nach dem ANCOVA-Modell, mit Zentrum und Behandlung als Faktoren und EASI-Baseline (Tag 1) als Kovariable
• +Eine signifikante Verbesserung des Pruritus wurde innerhalb der ersten Behandlungswoche bei 44% der Kinder und Jugendlichen beobachtet.
• +Langzeitbehandlung bei pädiatrischen Patienten 2-17 Jahre:
• +Eine doppel blinde Studie zum Langzeitmanagement der atopischen Dermatitis wurden an 713 Kindern und Jugendlichen (2-17 Jahre) durchgeführt. Der Einsatz von Elidel 1% Creme als pharmakologisch wirksame Basistherapie wurde untersucht.
• -Beide Studien zeigten eine signifikante Reduktion der Krankheitsschübe (p <0,001) bei Behandlung mit Elidel 1% Creme; die Behandlung mit Elidel zeigte zudem eine bessere Wirksamkeit bei allen sekundären Zielparametern (Index für Intensität und Ausmass des Ekzems, Gesamtbewertung durch Prüfarzt, Bewertung durch Patienten); der Juckreiz war durch Elidel innerhalb einer Woche unter Kontrolle. Eine grössere Zahl von Patienten, die mit Elidel behandelt wurden, war über 6 Monate (Kinder [61% mit Elidel gegenüber 34% in der Kontrollgruppe], Kleinkinder [70% mit Elidel gegenüber 33% in der Kontrollgruppe]) bzw. über 12 Monate (Kinder [51% mit Elidel gegenüber 28% in der Kontrollgruppe], Kleinkinder [57% mit Elidel gegenüber 28% in der Kontrollgruppe]) frei von akuten Ekzemschüben.
• -Elidel reduzierte den Gebrauch von topischen Kortikosteroiden: Eine grössere Zahl von Patienten, die mit Elidel behandelt wurden, benutzten in den 12 Monaten keine Kortikosteroide (Kinder [57% mit Elidel gegenüber 32% in der Kontrollgruppe], Kleinkinder [64% mit Elidel gegenüber 35% in der Kontrollgruppe]). Die Wirksamkeit von Elidel blieb über die gesamte Behandlungszeit unverändert.
• +Die Studie zeigte eine signifikante Reduktion der Krankheitsschübe (p<0.001) bei Behandlung mit Elidel 1% Creme; die Behandlung mit Elidel 1% Creme zeigte zudem eine bessere Wirksamkeit bei allen sekundären Zielparametern (Index für Intensität und Ausmass des Ekzems, Gesamtbewertung durch Prüfarzt, Bewertung durch Patienten); der Juckreiz war durch Elidel 1% Creme innerhalb einer Woche unter Kontrolle. Eine grössere Zahl von Patienten, die mit Elidel 1% Creme behandelt wurden, war über 6 Monate (Kinder 61% mit Elidel 1% Creme gegenüber 34% in der Kontrollgruppe), bzw. über 12 Monate (Kinder 51% mit Elidel 1% Creme gegenüber 28% in der Kontrollgruppe), frei von akuten Ekzemschüben.
• +Elidel 1% Creme reduzierte den Gebrauch von topischen Kortikosteroiden: Eine grössere Zahl von Patienten, die mit Elidel 1% Creme behandelt wurden, benutzten in den 12 Monaten keine Kortikosteroide (Kinder 57% mit Elidel 1% Creme gegenüber 32% in der Kontrollgruppe). Die Wirksamkeit von Elidel 1% Creme blieb über die gesamte Behandlungszeit unverändert.
• +Die klinische Langzeitstudie erstreckte sich über die Dauer von 1 Jahr.
• +Eine häufigere Applikation als zweimal täglich wurde nicht untersucht.
• +
• -Das atrophogene Potenzial von Elidel 1% Creme beim Menschen wurde im Vergleich zu topischen Kortikosteroiden mittlerer und hoher Potenz (Betamethason-17-valerat 0,1% Creme, Triamcinolonacetonid 0,1% Creme) und im Vergleich zu Vehikel bei 16 gesunden Probanden im Verlauf einer vierwöchigen Behandlung getestet. Beide topisch verabreichten Kortikosteroide verursachten eine signifikante Verringerung der über Echografie gemessenen Hautdicke im Vergleich zu Elidel 1% Creme und Vehikel, welche nicht zu einer Verringerung der Hautdicke führten.
• +Das atrophogene Potenzial von Elidel 1% Creme beim Menschen wurde im Vergleich zu topischen Kortikosteroiden mittlerer und hoher Potenz (Betamethason-17-valerat 0.1% Creme, Triamcinolonacetonid 0.1% Creme) und im Vergleich zu Vehikel bei 16 gesunden Probanden im Verlauf einer vierwöchigen Behandlung getestet. Beide topisch verabreichten Kortikosteroide verursachten eine signifikante Verringerung der über Echografie gemessenen Hautdicke im Vergleich zu Elidel 1% Creme und Vehikel, welche nicht zu einer Verringerung der Hautdicke führten.
• -Ergebnisse aus Tierstudien
• -Die Bioverfügbarkeit von Pimecrolimus bei Zwergschweinen nach einer Einmal-Applikation auf die Haut betrug 0,03% (bei Anwendung über 22 Stunden unter Semiokklusion). Die Menge an aktivem, wirkstoffverwandtem Material in der Haut (fast ausschliesslich nicht metabolisiertes Pimecrolimus) blieb am Anwendungsort über 10 Tage praktisch konstant.
• -Eine Studie mit Einmalverabreichungen von Pimecrolimus auf die Haut von Mäusen hat gezeigt, dass die Konzentration von Pimecrolimus 24 h nach Applikation in den primär drainierenden Lymphknoten (148 ng/g) höher liegen kann als im Blut (18 ng/ml). Resultate von Kinetikstudien mit wiederholter Applikation liegen nicht vor.
• -Ergebnisse aus Humanstudien
• -Resorption bei Erwachsenen
• -Die systemische Exposition gegenüber Pimecrolimus wurde an zwölf erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis untersucht, die 3 Wochen lang zweimal täglich mit Elidel behandelt wurden. Die von der Krankheit betroffene Körperoberfläche (BSA: body surface area) dieser Patienten schwankte zwischen 15–59%. 77,5% der gemessenen Blutkonzentrationen an Pimecrolimus lagen unter 0,5 ng/ml und 99,8% der gesamten Proben lagen unter 1 ng/ml. Die höchste Konzentration an Pimecrolimus im Blut lag bei 1,4 ng/ml bei einem Patienten.
• +Absorption bei Erwachsenen
• +Die systemische Exposition gegenüber Pimecrolimus wurde an zwölf erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis untersucht, die 3 Wochen lang zweimal täglich mit Elidel 1% Creme behandelt wurden. Die von der Krankheit betroffene Körperoberfläche (BSA: body surface area) dieser Patienten schwankte zwischen 15-59%. 77.5% der gemessenen Blutkonzentrationen an Pimecrolimus lagen unter 0.5 ng/ml und 99.8% der gesamten Proben lagen unter 1 ng/ml. Die höchste Konzentration an Pimecrolimus im Blut lag bei 1.4 ng/ml bei einem Patienten.
• -Bei 40 erwachsenen Patienten, deren betroffene Körperoberfläche anfangs bei 14–62% lag und die über 1 Jahr mit Elidel behandelt wurden, waren 98% der Blutspiegel von Pimecrolimus niedriger als 0,5 ng/ml. Nur bei 2 Patienten wurde in der 6. Behandlungswoche ein maximaler Blutspiegel von 0,8 ng/ml gemessen. Während der 12-monatigen Behandlung wurde bei keinem Patienten ein Anstieg der Blutspiegel über die Zeit beobachtet. Bei 8 erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis, bei denen die AUC quantifizierbar war, lag die AUC(0–12 h) im Bereich von 2,5 bis 11,4 ng × h/ml.
• -Resorption bei Kindern
• -Die systemische Exposition gegenüber Pimecrolimus wurde an 58 pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 14 Jahren untersucht. Die betroffene Körperoberfläche variierte zwischen 10–92%. Diese Kinder wurden über 3 Wochen zweimal täglich mit Elidel behandelt und 5 von ihnen wurden ein Jahr lang nach Bedarf weiterbehandelt.
• -Die Blutspiegel waren durchweg niedrig – unabhängig vom Ausmass der Hautläsionen oder der Therapiedauer. Sie lagen in der gleichen Grössenordnung wie bei erwachsenen Patienten. Ca. 60% der Pimecrolimus-Blutspiegel waren niedriger als 0,5 ng/ml und 97% aller Proben lagen unter 2 ng/ml. Die höchsten Blutspiegel, die an 2 pädiatrischen Patienten im Alter von 8 Monaten bzw. 14 Jahren gemessen wurden, lagen bei 2 ng/ml.
• -In lokal involvierten Lymphknoten erreichte Konzentrationen wurden bei Kindern nie gemessen.
• -Bei Kleinkindern (3 bis 23 Monate) lag der höchste gemessene Blutspiegel bei einem Patienten bei 2,6 ng/ml. Bei den 5 Kindern, die über ein Jahr behandelt worden waren, waren die Blutspiegel durchwegs niedrig (maximale gemessene Konzentration im Blut war 1,94 ng/ml bei 1 Patient). Bei keinem der Patienten stieg der Blutspiegel im Lauf der 12-monatigen Behandlungsdauer an.
• -Bei 8 pädiatrischen Patienten im Alter von 2–14 Jahren lagen die Werte der AUC(0–12 h) im Bereich von 5,4 bis 18,8 ng × h/ml. Die Grössenordnung der AUC zwischen Patienten mit ursprünglich <40% betroffener Körperoberfläche (BSA) und Patienten mit ursprünglich ≥40% betroffener Körperoberfläche war vergleichbar.
• -Die maximal behandelte Körperoberfläche lag bei 92% in klinisch-pharmakologischen Studien und bei 100% in klinischen Studien der Phase III.
• -Distribution, Metabolismus und Exkretion
• +Bei 40 erwachsenen Patienten, deren betroffene Körperoberfläche anfangs bei 14-62% lag und die über 1 Jahr mit Elidel 1% Creme behandelt wurden, waren 98% der Blutspiegel von Pimecrolimus niedriger als 0.5 ng/ml. Nur bei 2 Patienten wurde in der 6. Behandlungswoche ein maximaler Blutspiegel von 0.8 ng/ml gemessen. Während der 12-monatigen Behandlung wurde bei keinem Patienten ein Anstieg der Blutspiegel über die Zeit beobachtet. Bei 8 erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis, bei denen die AUC quantifizierbar war, lag die AUC(0-12 h) im Bereich von 2.5 bis 11.4 ng·h/ml.
• +Distribution
• +In vitro Studien zur Plasma-Protein Bindung haben gezeigt, dass 99.6% des Pimecrolimus im Plasma an Proteine gebunden ist. Der Grossteil des Pimecrolimus ist hierbei an verschiedene Lipoproteine gebunden.
• +Metabolismus
• -Nach oraler Gabe einer Einzel-Dosis von radioaktiv markiertem Pimecrolimus an gesunde Probanden war nicht-verstoffwechseltes Pimecrolimus, die hauptsächlich im Blut vorkommende und vom Wirkstoff herrührende Substanz, und es fanden sich zahlreiche unbedeutende Metaboliten mit mässiger Polarität, die O-Demethylierungs- und Oxygenierungsprodukten zugeordnet wurden. Die Metabolisierung findet ausschliesslich unter Beteiligung von Cytochrom P450 3A4 statt.
• -Die durch den Wirkstoff eingebrachte Radioaktivität wurde in erster Linie über die Fäzes (78,4%) ausgeschieden und nur ein kleiner Teil (2,5%) wurde im Urin wiedergefunden. Die Wiederfindungsrate der Radioaktivität lag bei 80,9%. Nicht-verstoffwechselter Wirkstoff wurde im Urin nicht nachgewiesen und weniger als 1% der Radioaktivität in den Fäzes wurde durch nicht-verstoffwechseltes Pimecrolimus hervorgerufen.
• -In der menschlichen Haut wurde in vitro kein Metabolismus von Elidel festgestellt.
• +Nach oraler Gabe einer Einzel-Dosis von radioaktiv markiertem Pimecrolimus an gesunde Probanden war nicht-verstoffwechseltes Pimecrolimus, die hauptsächlich im Blut vorkommende und vom Wirkstoff herrührende Substanz. Es fanden sich zahlreiche unbedeutende Metaboliten mit mässiger Polarität, die O-Demethylierungs- und Oxygenierungsprodukten zugeordnet wurden. Die Metabolisierung findet überwiegend unter Beteiligung von Cytochrom P450 3A4 statt.
• +In der menschlichen Haut wurde in vitro kein Metabolismus von Elidel 1% Creme festgestellt.
• +Elimination
• +Die durch den Wirkstoff eingebrachte Radioaktivität wurde in erster Linie über die Fäzes (78.4%) ausgeschieden und nur ein kleiner Teil (2.5%) wurde im Urin wiedergefunden. Die Wiederfindungsrate der Radioaktivität lag bei 80.9%. Nicht-verstoffwechselter Wirkstoff wurde im Urin nicht nachgewiesen und weniger als 1% der Radioaktivität in den Fäzes wurde durch nicht-verstoffwechseltes Pimecrolimus hervorgerufen.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen: Kinder und Jugendliche
• +Die systemische Exposition gegenüber Pimecrolimus wurde an 23 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 14 Jahren untersucht. Die betroffene Körperoberfläche variierte zwischen 20-69%. Diese Kinder wurden über 3 Wochen zweimal täglich mit Elidel 1% Creme behandelt.
• +Die Blutspiegel waren durchweg niedrig - unabhängig vom Ausmass der Hautläsionen oder der Therapiedauer. Sie lagen in der gleichen Grössenordnung wie bei erwachsenen Patienten. Ca. 60% der Pimecrolimus-Blutspiegel waren niedriger als 0.5 ng/ml und 97% aller Proben lagen unter 2 ng/ml. Der höchste Blutspiegel, der an einem pädiatrischen Patienten im Alter von 14 Jahren gemessen wurde, lag bei 2 ng/ml.
• +In lokal involvierten Lymphknoten erreichte Konzentrationen wurden bei Kindern nicht gemessen.
• +Bei 8 pädiatrischen Patienten im Alter von 2-14 Jahren lagen die Werte der AUC(0-12 h) im Bereich von 5.4 bis 18.8 ng·h/ml. Die Grössenordnung der AUC zwischen Patienten mit ursprünglich <40% betroffener Körperoberfläche (BSA) und Patienten mit ursprünglich ≥ 40% betroffener Körperoberfläche war vergleichbar.
• -In einer 2 Jahre dauernden dermalen Karzinogenitätsstudie bei der Ratte mit Elidel 1% Creme beobachtete man auch mit der höchsten realisierbaren Dosis von 10 mg/kg/d oder 110 mg/m²/d keine kutanen oder systemischen karzinogenen Wirkungen. Die Höchstdosis entspricht einer mittleren AUC0–24 h von 125 ng × h/ml, was der 3,3-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht.
• -In einer 104-Wochenstudie an der Maus zur dermalen Karzinogenität mit Pimecrolimus in ethanolischer Lösung beobachtete man bis zur Höchstdosis von 200 µg/Maus oder 12 mg/m²/d keine Zunahme der Inzidenz von Neoplasien der Haut oder anderer Organe.
• -In einer ähnlichen 52-Wochenstudie an der Maus zur dermalen Karzinogenität mit Pimecrolimus in ethanolischer Lösung beobachtete man keine Zunahme der Inzidenz von Neoplasien. In mesenterialen Lymphknoten lag die Pimecrolimus-Konzentration um den Faktor 2–6 höher als im Blut. Die Konzentration in den primär drainierenden Lymphknoten wurde in dieser Studie nicht untersucht.
• +In einer 2 Jahre dauernden dermalen Karzinogenitätsstudie bei der Ratte mit Elidel 1% Creme beobachtete man auch mit der höchsten realisierbaren Dosis von 10 mg/kg/d oder 110 mg/m2/d keine kutanen oder systemischen karzinogenen Wirkungen. Die Höchstdosis entspricht einer mittleren AUC0-24 h von 125 ng⋅h/ml, was der 3.3-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht.
• +In einer 104-Wochenstudie an der Maus zur dermalen Karzinogenität mit Pimecrolimus in ethanolischer Lösung beobachtete man bis zur Höchstdosis von 200 µg/Maus oder 12 mg/m2/d keine Zunahme der Inzidenz von Neoplasien der Haut oder anderer Organe.
• +In einer ähnlichen 52-Wochenstudie an der Maus zur dermalen Karzinogenität mit Pimecrolimus in ethanolischer Lösung beobachtete man keine Zunahme der Inzidenz von Neoplasien. In mesenterialen Lymphknoten lag die Pimecrolimus-Konzentration um den Faktor 2-6 höher als im Blut. Die Konzentration in den primär drainierenden Lymphknoten wurde in dieser Studie nicht untersucht.
• -In einer dermalen Photokarzinogenitätsstudie an haarlosen Mäusen mit Elidel 1% Creme trat im Vergleich zu Vehikel-behandelten Tieren bis zur Höchstdosis von 10 mg/kg/d oder 30 mg/m²/d kein photokarzinogener Effekt auf. Die Behandlung der Tiere mit dem Vehikel führte im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen zu einer Verkürzung der Latenzzeit bis zum Auftreten von Hauttumoren um 30%.
• -In dermalen Reproduktionsstudien zeigte sich keine maternale oder foetale Toxizität bis zu den höchsten realisierbaren Dosierungen, nämlich 10 mg/kg/d oder 110 mg/m²/d bei Ratten und 10 mg/kg/d oder 36 mg/m²/d bei Kaninchen. Bei den Kaninchen betrug die entsprechende mittlere AUC0–24 h 24,8 ng × h/ml; bei den Ratten konnte die AUC nicht berechnet werden.
• +In einer dermalen Photokarzinogenitätsstudie an haarlosen Mäusen mit Elidel 1% Creme trat im Vergleich zu Vehikel-behandelten Tieren bis zur Höchstdosis von 10 mg/kg/d oder 30 mg/m2/d kein photokarzinogener Effekt auf. Die Behandlung der Tiere mit dem Vehikel führte im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen zu einer Verkürzung der Latenzzeit bis zum Auftreten von Hauttumoren um 30%.
• +In dermalen Reproduktionsstudien zeigte sich keine maternale oder foetale Toxizität bis zu den höchsten realisierbaren Dosierungen, nämlich 10 mg/kg/d oder 110 mg/m2/d bei Ratten und 10 mg/kg/d oder 36 mg/m2/d bei Kaninchen. Bei den Kaninchen betrug die entsprechende mittlere AUC0-24 h 24.8 ng⋅h/ml; bei den Ratten konnte die AUC nicht berechnet werden.
• -Bestimmte unerwünschte Wirkungen wurden nicht in klinischen Prüfungen, aber im Tierversuch bei Wirkstoffexpositionen beobachtet, die deutlich über der maximal üblichen Exposition beim Menschen lagen; sie dürften daher für die klinische Anwendung kaum relevant sein. Es handelte sich um folgende Effekte: geringe maternale Toxizität, Störungen des Brunstzyklus, Fruchtverlust nach der Implantation und Abnahme der Wurfgrösse in Reproduktionsstudien an der Ratte mit einer oralen Dosis bis 45 mg/kg/d oder 490 mg/m²/d, was einer extrapolierten mittleren AUC0–24 h von 1448 ng × h/ml oder der mindestens 63-fachen maximalen beobachteten Exposition bei erwachsenen Patienten entspricht.
• -Kein Einfluss auf die reproduktiven Funktionen zeigte sich bei 10 mg/kg/d oder 110 mg/m²/d, was einer extrapolierten mittleren AUC0–24 h von 465 ng × h/ml oder der mindestens 20-fachen maximalen beobachteten Exposition bei erwachsenen Patienten entspricht. In einer oralen Reproduktionsstudie an Kaninchen beobachtete man aufgrund maternaler Toxizität embryotoxische Effekte wie verzögerte oder unvollständige Ossifikation, bei Pimecrolimus in Blutkonzentrationen, die 40-mal höher resp. bei einer AUC0–24 h, die 21-mal höher waren als die höchsten Werte in klinischen Studien bei atopischen Patienten nach topischer Applikation.
• -In einer oralen Karzinogenitätsstudie an der Maus mit 45 mg/kg/d oder 135 mg/m²/d, was einer mittleren AUC0–24 h von 9821 ng × h/ml oder der mindestens 258-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht, war im Vergleich zu Kontrolltieren die Inzidenz von Lymphomen mit Zeichen der Immunsuppression um 13% erhöht. Keine erhöhte Lymphom-Inzidenz oder erkennbare Wirkungen auf das Immunsystem zeigte sich mit 15 mg/kg/d oder 45 mg/m²/d, was einer mittleren AUC0–24 h von 5059 ng × h/ml oder der 133-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht. In einer oralen Karzinogenitätsstudie an der Ratte sah man kein karzinogenes Potential bei einer Dosierung bis 10 mg/kg/d oder 110 mg/m²/d, was über der maximal tolerierten Dosis liegt, und einer AUC0–24 h von 1550 ng × h/ml oder der 41-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht.
• -In einer oralen Toxizitätsstudie bei Affen über 39 Wochen wurde eine dosisabhängige, immunsuppressionsbedingte lymphoproliferative Störung in Verbindung mit dem Lymphocryptovirus und anderen opportunistischen Infektionen bei Dosen von 15–120 mg/kg/d beobachtet. Die Dosis von 15 mg/kg/d entspricht einer mittleren AUC(0–24) von 1193 ng × h/ml (entspricht der 31-fachen maximalen Exposition, welche bei pädiatrischen Patienten in klinischen Studien beobachtet wurde). Bei 45 mg/kg/d war diese lymphoproliferative Störung verbunden mit Mortalität, verminderter Nahrungsaufnahme, Gewichtsreduktion und pathologischen Veränderungen infolge substanzbedingter Immunsuppression.
• +Bestimmte unerwünschte Wirkungen wurden nicht in klinischen Prüfungen, aber im Tierversuch bei Wirkstoffexpositionen beobachtet, die deutlich über der maximal üblichen Exposition beim Menschen lagen; sie dürften daher für die klinische Anwendung kaum relevant sein. Es handelte sich um folgende Effekte: geringe maternale Toxizität, Störungen des Brunstzyklus, Fruchtverlust nach der Implantation und Abnahme der Wurfgrösse in Reproduktionsstudien an der Ratte mit einer oralen Dosis bis 45 mg/kg/d oder 490 mg/m2/d, was einer extrapolierten mittleren AUC0-24 h von 1448 ng⋅h/ml oder der mindestens 63-fachen maximalen beobachteten Exposition bei erwachsenen Patienten entspricht.
• +Kein Einfluss auf die reproduktiven Funktionen zeigte sich bei 10 mg/kg/d oder 110 mg/m2/d, was einer extrapolierten mittleren AUC0-24 h von 465 ng⋅h/ml oder der mindestens 20-fachen maximalen beobachteten Exposition bei erwachsenen Patienten entspricht. In einer oralen Reproduktionsstudie an Kaninchen beobachtete man aufgrund maternaler Toxizität embryotoxische Effekte wie verzögerte oder unvollständige Ossifikation, bei Pimecrolimus in Blutkonzentrationen, die 40-mal höher resp. bei einer AUC0-24 h, die 21-mal höher waren als die höchsten Werte in klinischen Studien bei atopischen Patienten nach topischer Applikation.
• +In einer oralen Karzinogenitätsstudie an der Maus mit 45 mg/kg/d oder 135 mg/m2/d, was einer mittleren AUC0-24 h von 9821 ng⋅h/ml oder der mindestens 258-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht, war im Vergleich zu Kontrolltieren die Inzidenz von Lymphomen mit Zeichen der Immunsuppression um 13% erhöht. Keine erhöhte Lymphom-Inzidenz oder erkennbare Wirkungen auf das Immunsystem zeigte sich mit 15 mg/kg/d oder 45 mg/m2/d, was einer mittleren AUC0-24 h von 5059 ng⋅h/ml oder der 133-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht. In einer oralen Karzinogenitätsstudie an der Ratte sah man kein karzinogenes Potential bei einer Dosierung bis 10 mg/kg/d oder 110 mg/m2/d, was über der maximal tolerierten Dosis liegt, und einer AUC0-24 h von 1550 ng⋅h/ml oder der 41-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht.
• +In einer oralen Toxizitätsstudie bei Affen über 39 Wochen wurde eine dosisabhängige, immunsuppressionsbedingte lymphoproliferative Störung in Verbindung mit dem Lymphocryptovirus und anderen opportunistischen Infektionen bei Dosen von 15-120 mg/kg/d beobachtet. Die Dosis von 15 mg/kg/d entspricht einer mittleren AUC(0-24) von 1193 ng⋅h/ml (entspricht der 31-fachen maximalen Exposition, welche bei pädiatrischen Patienten in klinischen Studien beobachtet wurde). Ein Risiko für den Menschen kann nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden, da das Potenzial einer lokalen Immunsuppression bei Langzeitanwendung von Pimecrolimus-Creme nicht bekannt ist. Bei 45 mg/kg/d war diese Iymphoproliferative Störung verbunden mit Mortalität, verminderter Nahrungsaufnahme, Gewichtsreduktion und pathologischen Veränderungen infolge substanzbedingter Immunsuppression.
• -Die begrenzten Daten dieser Studie zeigen höhere Pimecrolimuskonzentrationen in gewissen Geweben als im Blut. Dies entspricht den Beobachtungen bei Nagetieren und den bekannten physikalisch-chemischen Eigenschaften von Pimecrolimus.
• -Eine Serie von Genotoxizität-Tests in vitro- und in vivo, einschliesslich Ames-Test, Mauslymphom L5178Y-Test, Chromosomenaberrationstest an V79-Zellen des chinesischen Hamsters sowie dem Mikronukleus-Test an der Maus ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes oder klastogenes Potential des untersuchten Wirkstoffs.
• +Die begrenzten Daten dieser Studie zeigen höhere Pimecrolimuskonzentrationen in gewissen Geweben als im Blut Dies entspricht den Beobachtungen bei Nagetieren und den bekannten physikalisch-chemischen Eigenschaften von Pimecrolimus.
• +Eine Serie von Genotoxizität-Tests in vitro- und in vivo, einschliesslich Ames-Test, Mauslymphom L5178Y -Test, Chromosomenaberrationstest an V79-Zellen des chinesischen Hamsters sowie dem Mikronukleus-Test an der Maus ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes oder klastogenes Potential des untersuchten Wirkstoffs.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +
• -Elidel 1% Creme soll nicht über 25 °C aufbewahrt werden. Nicht einfrieren.
• +Das Arzneimittel nicht über 25 °C und für Kinder unzugänglich lagern.
• +Nicht einfrieren.
• -Elidel 1% Creme 30 g. (B)
• -Elidel 1% Creme 60 g. (B)
• +Elidel 1% Creme: 30 g und 60 g [B]
• -November 2006.
• +Oktober 2016.