• -Wirkstoff: Pimecrolimus.
• -Hilfsstoffe: Propylenglycolum, Conserv.: Alcohol benzylicus; Excip ad ung.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Creme zu 10 mg/g.
• -
• +Wirkstoffe
• +Pimecrolimus.
• +Hilfsstoffe
• +Natrii hydroxidum, acidum citricum, alcohol benzylicus 10 mg/g, natrii cetylo- et stearylosulfas, glyceroli monostearas 40-55, alcohol cetylicus 40 mg/g, alcohol stearylicus 40 mg/g, propylenglycolum (E1520) 50 mg/g, alcohol oleicus, triglycerida media, aqua purificata.
• +
• +
• -Anwendung bei Erwachsenen
• -Eine dünne Schicht Elidel 1% Creme zweimal täglich auf die betroffene Haut auftragen und leicht und vollständig einreiben. Betroffene Regionen sollten bis zur vollständigen Abheilung behandelt werden. Im schubfreien Intervall sollte Elidel 1% Creme durch eine wirkstofffreie Fettcreme oder -salbe ersetzt werden.
• +Übliche Dosierung
• +Anwendung bei Erwachsenen
• +Eine dünne Schicht Elidel 1% Creme zweimal täglich auf die betroffene Haut auftragen und leicht und vollständig einreiben. Betroffene Regionen sollten bis zur vollständigen Abheilung behandelt werden. Im schubfreien Intervall sollte Elidel 1% Creme durch eine wirkstofffreie Fettcreme oder
• +-salbe ersetzt werden.
• -Anwendung in der Pädiatrie
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Ältere Patienten
• +Atopische Dermatitis (Ekzem) wird selten bei Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber beobachtet. Bei klinischen Studien mit Elidel 1% Creme wurde keine genügende Anzahl von Patienten in diesem Altersbereich aufgenommen, um bestimmen zu können, ob sie anders als jüngere Patienten reagieren.
• +Kinder und Jugendliche
• -Anwendung bei älteren Menschen
• -Atopische Dermatitis (Ekzem) wird selten bei Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber beobachtet. Bei klinischen Studien mit Elidel 1% Creme wurde keine genügende Anzahl von Patienten in diesem Altersbereich aufgenommen, um bestimmen zu können, ob sie anders als jüngere Patienten reagieren.
• -Überempfindlichkeit gegenüber Pimecrolimus, Tacrolimus, anderen Makrolactamen oder einem der Hilfsstoffe.
• +Überempfindlichkeit gegenüber Pimecrolimus, Tacrolimus, anderen Makrolactamen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Aufgrund dieser Datenlage und des Wirkmechanismus bestehen Bedenken hinsichtlich eines potentiellen Risikos bei der Anwendung topischer Calcineurinhemmer einschliesslich Elidel 1% Creme. Obwohl ein kausaler Zusammenhang nicht gesichert ist, wurden seltene Fälle von Malignomen (kutane und andere Lymphome, sowie maligne Melanome, Basalzellkarzinome und Plattenepithellkarzinome) nach der Anwendung von topischen Calcineurinhemmern einschliesslich Elidel 1% Creme berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Es wurden bei Patienten mit atopischen Ekzemen unter der Behandlung mit Elidel 1% Creme geringe systemische Pimecrolimus-Spiegel gemessen. Deshalb:
• +Aufgrund dieser Datenlage und des Wirkmechanismus bestehen Bedenken hinsichtlich eines potenziellen Risikos bei der Anwendung topischer Calcineurinhemmer einschliesslich Elidel 1% Creme. Obwohl ein kausaler Zusammenhang nicht gesichert ist, wurden seltene Fälle von Malignomen (kutane und andere Lymphome, sowie maligne Melanome, Basalzellkarzinome und Plattenepithellkarzinome) nach der Anwendung von topischen Calcineurinhemmern einschliesslich Elidel 1% Creme berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Es wurden bei Patienten mit atopischen Ekzemen unter der Behandlung mit Elidel 1% Creme geringe systemische Pimecrolimus-Spiegel gemessen. Deshalb:
• -·Elidel 1% Creme sollte nicht ununterbrochen gebraucht werden, die Langzeitbehandlung sollte intermittierend sein. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung bei Verschwinden der Symptome zu beenden und erst wieder beim Auftreten neuer Symptome damit zu beginnen. Die Sicherheit von Elidel 1% Creme bei der Langzeitanwendung über 12 Monate ist nicht nachgewiesen.
• +·Elidel 1% Creme sollte nicht ununterbrochen gebraucht werden; die Langzeitbehandlung sollte intermittierend sein. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung bei Verschwinden der Symptome zu beenden und erst wieder beim Auftreten neuer Symptome damit zu beginnen. Die Sicherheit von Elidel 1% Creme bei der Langzeitanwendung über 12 Monate ist nicht nachgewiesen.
• -Die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Behandlung des klinisch infizierten atopischen Ekzems mit Elidel 1% Creme wurde nicht evaluiert. Bevor die Behandlung mit Elidel 1% Creme begonnen wird, sollten klinische Infektionen der betroffenen Stellen abgeklungen sein.
• -In klinischen Studien wurde über 14/1'544 (0.9%) Fälle von Lymphadenopathie (Lymphknotenerkrankung) unter der Anwendung von Elidel 1% Creme berichtet. Diese Fälle von Lymphadenopathie traten gewöhnlich im Zusammenhang mit Infektionen auf, und die Lymphknotenerkrankung heilte meistens nach angemessener Behandlung mit Antibiotika wieder ab. Von diesen 14 Fällen wies die Mehrheit entweder eine klare Ätiologie auf oder waren bereits in Abheilung. In 4 Fällen ist der genaue Ausgang nicht bekannt, da die Lymphadenopathie bis zum Studienende nicht abheilte. Bei Patienten, die Elidel 1% Creme erhalten und die eine Lymphadenopathie entwickeln, sollte die Ursache ihrer Lymphadenopathie abgeklärt werden. Bei Fehlen einer klaren Ätiologie der Lymphadenopathie oder bei akuter infektiöser Mononukleose sollte die Behandlung mit Elidel 1% Creme abgesetzt werden. Patienten, die eine Lymphadenopathie entwickeln, sollten überwacht werden, um sicherzustellen, dass die Lymphadenopathie abheilt.
• -Patienten mit atopischem Ekzem sind anfällig gegenüber oberflächlichen Hautinfektionen wie Eczema herpeticum (Kaposi-varizellen-ähnliche Eruption). Eine Behandlung mit Elidel 1% Creme kann deshalb mit einem erhöhten Risiko für eine Herpes-simplex-Infektionein Eczema herpeticum (erkennbar an einer schnellen Ausbreitung von bläschenartigen und erosiven Läsionen) einhergehen. Bei Vorhandensein einer Herpes-simplex-Infektion sollte an der betroffenen Stelle die Behandlung mit Elidel 1% Creme nicht fortgesetzt werden, bis die virale Infektion abgeklungen ist.
• +Die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Behandlung des klinisch infizierten atopischen Ekzems mit Elidel 1 % Creme wurde nicht evaluiert. Bevor die Behandlung mit Elidel 1% Creme begonnen wird, sollten klinische Infektionen der betroffenen Stellen abgeklungen sein.
• +In klinischen Studien wurde über 14/1544 (0,9%) Fälle von Lymphadenopathie (Lymphknotenerkrankung) unter der Anwendung von Elidel 1% Creme berichtet. Diese Fälle von Lymphadenopathie traten gewöhnlich im Zusammenhang mit Infektionen auf, und die Lymphknotenerkrankung heilte meistens nach angemessener Behandlung mit Antibiotika wieder ab. Von diesen 14 Fällen wies die Mehrheit entweder eine klare Ätiologie auf oder waren bereits in Abheilung. In 4 Fällen ist der genaue Ausgang nicht bekannt, da die Lymphadenopathie bis zum Studienende nicht abheilte. Bei Patienten, die Elidel 1% Creme erhalten und die eine Lymphadenopathie entwickeln, sollte die Ursache ihrer Lymphadenopathie abgeklärt werden. Bei Fehlen einer klaren Ätiologie der Lymphadenopathie oder bei akuter infektiöser Mononukleose sollte die Behandlung mit Elidel 1% Creme abgesetzt werden. Patienten, die eine Lymphadenopathie entwickeln, sollten überwacht werden, um sicherzustellen, dass die Lymphadenopathie abheilt.
• +Patienten mit atopischem Ekzem sind anfällig gegenüber oberflächlichen Hautinfektionen wie Eczema herpeticum (Kaposi-varizellen-ähnliche Eruption). Eine Behandlung mit Elidel 1% Creme kann deshalb mit einem erhöhten Risiko für eine Herpes-simplex-Infektion - ein Eczema herpeticum (erkennbar an einer schnellen Ausbreitung von bläschenartigen und erosiven Läsionen) einhergehen. Bei Vorhandensein einer Herpes-simplex-Infektion sollte an der betroffenen Stelle die Behandlung mit Elidel 1% Creme nicht fortgesetzt werden, bis die virale Infektion abgeklungen ist.
• -Elidel 1% Creme enthält Cetylalkohol und Stearylalkohol, die örtliche Hautreaktionen hervorrufen können. Elidel 1% Creme enthält weiterhin Propylenglykol, das Hautirritationen hervorrufen kann.
• +Hinweise zu Hilfsstoffen von besonderem Interesse
• +Elidel 1% Creme enthält Cetylalkohol und Stearylalkohol, die örtlich begrenzte Hautreizungen (z.B. Kontaktdermatitis) hervorrufen können. Dieses Arzneimittel enthält ebenfalls 10 mg Benzylalkohol pro 1 g Creme. Dieser Hilfsstoff kann leichte lokale Reizungen hervorrufen. Elidel 1% Creme enthält weiterhin 50 mg Propylenglykol (E1520) pro 1 g Creme, dieser Hilfsstoff kann Hautreizungen hervorrufen.
• -Mögliche Wechselwirkungen zwischen Elidel 1% Creme und anderen Arzneimitteln wurden nicht systematisch untersucht. Pimecrolimus wird überwiegend durch CYP450 3A4 metabolisiert. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von bekannten Hemmstoffen des CYP 3A4 Isoenzyms (wie z.B. Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Kalziumkanalblockern und Cimetidin) bei Patienten mit ausgedehnten betroffenen Hautarealen oder stärker entzündeter Haut mit Vorsicht erfolgen. Unter Berücksichtigung des minimalen Ausmasses der Resorption sind Wechselwirkungen von Elidel 1% Creme mit systemisch angewandten Arzneimitteln unwahrscheinlich aber nicht ausgeschlossen (vergleiche Reaktion mit oral eingenommenem Alkohol).
• +Mögliche Wechselwirkungen zwischen Elidel 1% Creme und anderen Arzneimitteln wurden nicht systematisch untersucht.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Pimecrolimus wird überwiegend durch CYP450 3A4 metabolisiert. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von bekannten Hemmstoffen des CYP 3A4 Isoenzyms (wie z.B. Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Kalziumkanalblockern und Cimetidin) bei Patienten mit ausgedehnten betroffenen Hautarealen oder stärker entzündeter Haut mit Vorsicht erfolgen. Unter Berücksichtigung des minimalen Ausmasses der Resorption sind Wechselwirkungen von Elidel 1% Creme mit systemisch angewandten Arzneimitteln unwahrscheinlich aber nicht ausgeschlossen (vergleiche Reaktion mit oral eingenommenem Alkohol).
• +In-vivo-Daten
• +Elidel 1% Creme zeigt bei Tieren kein photokarzinogenes Potenzial. Da die Relevanz dieser Daten für den Menschen nicht bekannt ist, sollten während der Behandlung mit Elidel 1% Creme ausgedehnte Bestrahlungen der Haut durch ultraviolettes Licht - wie z.B. in Solarien, oder die Therapie mit PUVA, UVA oder UVB vermieden werden.
• +Andere Interaktionen
• +In seltenen Fällen wurden bei Patienten während der Anwendung von Pimecrolimus Creme kurz nach der oralen Aufnahme von Alkohol Hautsymptome wie Rötung, Exanthem, Brennen, Juckreiz, Schwellung oder Hitzegefühl beobachtet. Diese traten vor allem im Gesichtsbereich auf (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Wirkung von Elidel 1% Creme auf andere Arzneimittel
• +
• -Elidel 1% Creme zeigt bei Tieren kein photokarzinogenes Potenzial. Da die Relevanz dieser Daten für den Menschen nicht bekannt ist, sollten während der Behandlung mit Elidel 1% Creme ausgedehnte Bestrahlungen der Haut durch ultraviolettes Licht - wie z.B. in Solarien, oder die Therapie mit PUVA, UVA oder UVB vermieden werden.
• -In seltenen Fällen wurden bei Patienten während der Anwendung von Pimecrolimus Creme kurz nach der oralen Aufnahme von Alkohol Hautsymptome wie Rötung, Exanthem, Brennen, Juckreiz, Schwellung oder Hitzegefühl beobachtet. Diese traten vor allem im Gesichtsbereich auf (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Tierstudien, bei denen eine Anwendung auf der Haut erfolgte, zeigten keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen im Hinblick auf Schwangerschaft, embryonale/foetale Entwicklung, Geburtsvorgang oder postnatale Entwicklung. Tierversuche haben eine toxische Wirkung von Pimecrolimus auf die Reproduktionsfunktionen nach systemischer Verabreichung bei eindeutig toxischen Dosen nachgewiesen, insbesondere traten verzögerte oder unvollständige Verknöcherungen auf.
• -Die Anwendung von Elidel 1% Creme während der Schwangerschaft ist nicht untersucht worden. Das potentielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Daher sollte Elidel 1% Creme während der Schwangerschaft nicht verschrieben werden.
• +Die Anwendung von Elidel 1% Creme während der Schwangerschaft ist nicht untersucht worden. Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Daher sollte Elidel 1% Creme während der Schwangerschaft nicht verschrieben werden.
• -Tierstudien der Exkretion über die Milch nach topischer Anwendung wurden nicht durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Pimecrolimus nach topischer Anwendung in die Muttermilch ausgeschieden wird.
• +Es ist nicht bekannt, ob Pimecrolimus nach topischer Anwendung in die Muttermilch ausgeschieden wird.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Reaktionen an der Anwendungsstelle, die von ca. 19% der mit Elidel 1% Creme behandelten Patienten und 16% der Patienten aus der Kontrollgruppe gemeldet wurden. Diese Reaktionen traten im Allgemeinen zu Beginn der Behandlung auf, hatten einen schwachen/mässigen Schweregrad und waren von kurzer Dauer.
• -Häufigkeitsangaben (CIOMS): «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Reaktionen an der Anwendungsstelle, die von ca. 19 % der mit Elidel 1 % Creme behandelten Patienten und 16% der Patienten aus der Kontrollgruppe gemeldet wurden. Diese Reaktionen traten im Allgemeinen zu Beginn der Behandlung auf, hatten einen schwachen/mässigen Schweregrad und waren von kurzer Dauer.
• +Häufigkeitsangaben (CIOMS): sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich
• +(≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Selten: Alkoholintoleranz (Es traten v.a. im GesichtsbereichHautsymptome wie Rötung, Exanthem, Brennen, Juckreiz, Schwellung oder Hitzegefühl kurz nach oraler Aufnahme von Alkohol auf; s. «Interaktionen»).
• +Stoffwechsel – und Ernährungsstörungen
• +Selten: Alkoholintoleranz (Es traten v.a. im Gesichtsbereich Hautsymptome wie Rötung, Exanthem, Brennen, Juckreiz, Schwellung oder Hitzegefühl kurz nach oraler Aufnahme von Alkohol auf; s. «Interaktionen»).
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: D11AH02
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +D11AH02
• +Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik
• -Klinische Daten
• -Kurzzeit - (akute) Behandlung bei pädiatrischen Patienten 2-17 Jahre:
• +Klinische Wirksamkeit
• +Kurzzeit - (akute) Behandlung bei pädiatrischen Patienten 2-17 Jahre
• - Kinder und Jugendliche
• -Endpunkt Kriterien Elidel 1% (N=267) Vehikel (N=136) p-Wert
• -IGA*: Keine oder fast keine Symptome1 34.8% 18.4% <0.001
• -IGA*#: Verbesserung2 59.9% 33% Nicht ermittelt
• -Pruritus#: Nicht vorhanden oder schwach 56.6% 33.8% <0.001
• -EASI°#: Insgesamt (mittlere prozentuale Veränderung)3 -43.6 -0.7 <0.001
• -EASI°#: Kopf/Nacken (mittlere prozentuale Veränderung)3 -61.1 +0.6 <0.001
• + Kinder und Jugendliche
• +Endpunkt Kriterien Elidel 1% (n=267) Vehikel (n=136) p-Wert
• +IGA*: Keine oder fast keine Symptome1 34,8% 18,4% < 0,001
• +IGA*#: Verbesserung2 59,9% 33% Nicht ermittelt
• +Pruritus#: Nicht vorhanden oder schwach 56,6% 33,8% < 0,001
• +EASI°#: Insgesamt (mittlere prozentuale Veränderung)3 -43,6 -0,7 < 0,001
• +EASI°#: Kopf/Nacken (mittlere prozentuale Veränderung)3 -61,1 +0,6 < 0,001
• -* Investigators Global Assessment (Gesamteinschätzung der Prüfärzte)
• -° Eczema Area Severity Index (EASI): mittlere prozentuale Veränderung der klinischen Anzeichen (Erythem, Infiltration, Abschürfung, Lichenifikation) und betroffenes Areal der Körperoberfläche
• -# Sekundärer Endpunkt
• -1: p-Wert auf der Basis des CMH-Tests, gegliedert nach Zentrum
• -2: Verbesserung = niedrigeres IGA als zu Beginn (Baseline)
• -3: p-Wert auf der Basis von EASI am Endpunkt «Tag 43» nach dem ANCOVA-Modell, mit Zentrum und Behandlung als Faktoren und EASI-Baseline (Tag 1) als Kovariable
• +* Investigators Global Assessment (Gesamteinschätzung der Prüfärzte).
• +° Eczema Area Severity Index (EASI): mittlere prozentuale Veränderung der klinischen Anzeichen (Erythem, Infiltration, Abschürfung, Lichenifikation) und betroffenes Areal der Körperoberfläche.
• +# Sekundärer Endpunkt.
• +1: p-Wert auf der Basis des CMH-Tests, gegliedert nach Zentrum.
• +2: Verbesserung = niedrigeres IGA als zu Beginn (Baseline).
• +3: p-Wert auf der Basis von EASI am Endpunkt «Tag 43» nach dem ANCOVA-Modell, mit Zentrum und Behandlung als Faktoren und EASI-Baseline (Tag 1) als Kovariable.
• -Langzeitbehandlung bei pädiatrischen Patienten 2-17 Jahre:
• +Langzeitbehandlung bei pädiatrischen Patienten 2-17 Jahre
• -Die Studie zeigte eine signifikante Reduktion der Krankheitsschübe (p<0.001) bei Behandlung mit Elidel 1% Creme; die Behandlung mit Elidel 1% Creme zeigte zudem eine bessere Wirksamkeit bei allen sekundären Zielparametern (Index für Intensität und Ausmass des Ekzems, Gesamtbewertung durch Prüfarzt, Bewertung durch Patienten); der Juckreiz war durch Elidel 1% Creme innerhalb einer Woche unter Kontrolle. Eine grössere Zahl von Patienten, die mit Elidel 1% Creme behandelt wurden, war über 6 Monate (Kinder 61% mit Elidel 1% Creme gegenüber 34% in der Kontrollgruppe), bzw. über 12 Monate (Kinder 51% mit Elidel 1% Creme gegenüber 28% in der Kontrollgruppe), frei von akuten Ekzemschüben.
• +Die Studie zeigte eine signifikante Reduktion der Krankheitsschübe (p <0,001) bei Behandlung mit Elidel 1% Creme; die Behandlung mit Elidel 1% Creme zeigte zudem eine bessere Wirksamkeit bei allen sekundären Zielparametern (Index für Intensität und Ausmass des Ekzems, Gesamtbewertung durch Prüfarzt, Bewertung durch Patienten); der Juckreiz war durch Elidel 1% Creme innerhalb einer Woche unter Kontrolle. Eine grössere Zahl von Patienten, die mit Elidel 1% Creme behandelt wurden, war über 6 Monate (Kinder 61% mit Elidel 1% Creme gegenüber 34% in der Kontrollgruppe), bzw. über 12 Monate (Kinder 51% mit Elidel 1% Creme gegenüber 28% in der Kontrollgruppe), frei von akuten Ekzemschüben.
• -Das atrophogene Potenzial von Elidel 1% Creme beim Menschen wurde im Vergleich zu topischen Kortikosteroiden mittlerer und hoher Potenz (Betamethason-17-valerat 0.1% Creme, Triamcinolonacetonid 0.1% Creme) und im Vergleich zu Vehikel bei 16 gesunden Probanden im Verlauf einer vierwöchigen Behandlung getestet. Beide topisch verabreichten Kortikosteroide verursachten eine signifikante Verringerung der über Echografie gemessenen Hautdicke im Vergleich zu Elidel 1% Creme und Vehikel, welche nicht zu einer Verringerung der Hautdicke führten.
• +Das atrophogene Potenzial von Elidel 1% Creme beim Menschen wurde im Vergleich zu topischen Kortikosteroiden mittlerer und hoher Potenz (Betamethason-17-valerat 0,1% Creme, Triamcinolonacetonid 0,1% Creme) und im Vergleich zu Vehikel bei 16 gesunden Probanden im Verlauf einer vierwöchigen Behandlung getestet. Beide topisch verabreichten Kortikosteroide verursachten eine signifikante Verringerung der über Echografie gemessenen Hautdicke im Vergleich zu Elidel 1% Creme und Vehikel, welche nicht zu einer Verringerung der Hautdicke führten.
• -Absorption bei Erwachsenen
• -Die systemische Exposition gegenüber Pimecrolimus wurde an zwölf erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis untersucht, die 3 Wochen lang zweimal täglich mit Elidel 1% Creme behandelt wurden. Die von der Krankheit betroffene Körperoberfläche (BSA: body surface area) dieser Patienten schwankte zwischen 15-59%. 77.5% der gemessenen Blutkonzentrationen an Pimecrolimus lagen unter 0.5 ng/ml und 99.8% der gesamten Proben lagen unter 1 ng/ml. Die höchste Konzentration an Pimecrolimus im Blut lag bei 1.4 ng/ml bei einem Patienten.
• +Absorption
• +Erwachsene
• +Die systemische Exposition gegenüber Pimecrolimus wurde an zwölf erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis untersucht, die 3 Wochen lang zweimal täglich mit Elidel 1% Creme behandelt wurden. Die von der Krankheit betroffene Körperoberfläche (BSA: body surface area) dieser Patienten schwankte zwischen 15-59%. 77,5% der gemessenen Blutkonzentrationen an Pimecrolimus lagen unter 0,5 ng/ml und 99,8% der gesamten Proben lagen unter 1 ng/ml. Die höchste Konzentration an Pimecrolimus im Blut lag bei 1,4 ng/ml bei einem Patienten.
• -Bei 40 erwachsenen Patienten, deren betroffene Körperoberfläche anfangs bei 14-62% lag und die über 1 Jahr mit Elidel 1% Creme behandelt wurden, waren 98% der Blutspiegel von Pimecrolimus niedriger als 0.5 ng/ml. Nur bei 2 Patienten wurde in der 6. Behandlungswoche ein maximaler Blutspiegel von 0.8 ng/ml gemessen. Während der 12-monatigen Behandlung wurde bei keinem Patienten ein Anstieg der Blutspiegel über die Zeit beobachtet. Bei 8 erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis, bei denen die AUC quantifizierbar war, lag die AUC(0-12 h) im Bereich von 2.5 bis 11.4 ng·h/ml.
• +Bei 40 erwachsenen Patienten, deren betroffene Körperoberfläche anfangs bei 14-62% lag und die über 1 Jahr mit Elidel 1% Creme behandelt wurden, waren 98% der Blutspiegel von Pimecrolimus niedriger als 0,5 ng/ml. Nur bei 2 Patienten wurde in der 6. Behandlungswoche ein maximaler Blutspiegel von 0,8 ng/ml gemessen. Während der 12-monatigen Behandlung wurde bei keinem Patienten ein Anstieg der Blutspiegel über die Zeit beobachtet. Bei 8 erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis, bei denen die AUC quantifizierbar war, lag die AUC(0-12 h) im Bereich von 2,5 bis 11,4 ng·h/ml.
• -In vitro Studien zur Plasma-Protein Bindung haben gezeigt, dass 99.6% des Pimecrolimus im Plasma an Proteine gebunden ist. Der Grossteil des Pimecrolimus ist hierbei an verschiedene Lipoproteine gebunden.
• +In vitro Studien zur Plasma-Protein Bindung haben gezeigt, dass 99,6% des Pimecrolimus im Plasma an Proteine gebunden ist. Der Grossteil des Pimecrolimus ist hierbei an verschiedene Lipoproteine gebunden.
• -Die durch den Wirkstoff eingebrachte Radioaktivität wurde in erster Linie über die Fäzes (78.4%) ausgeschieden und nur ein kleiner Teil (2.5%) wurde im Urin wiedergefunden. Die Wiederfindungsrate der Radioaktivität lag bei 80.9%. Nicht-verstoffwechselter Wirkstoff wurde im Urin nicht nachgewiesen und weniger als 1% der Radioaktivität in den Fäzes wurde durch nicht-verstoffwechseltes Pimecrolimus hervorgerufen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen: Kinder und Jugendliche
• +Die durch den Wirkstoff eingebrachte Radioaktivität wurde in erster Linie über die Fäzes (78,4%) ausgeschieden und nur ein kleiner Teil (2,5%) wurde im Urin wiedergefunden. Die Wiederfindungsrate der Radioaktivität lag bei 80,9%. Nicht-verstoffwechselter Wirkstoff wurde im Urin nicht nachgewiesen und weniger als 1% der Radioaktivität in den Fäzes wurde durch nicht-verstoffwechseltes Pimecrolimus hervorgerufen.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Kinder und Jugendliche
• -Die Blutspiegel waren durchweg niedrig - unabhängig vom Ausmass der Hautläsionen oder der Therapiedauer. Sie lagen in der gleichen Grössenordnung wie bei erwachsenen Patienten. Ca. 60% der Pimecrolimus-Blutspiegel waren niedriger als 0.5 ng/ml und 97% aller Proben lagen unter 2 ng/ml. Der höchste Blutspiegel, der an einem pädiatrischen Patienten im Alter von 14 Jahren gemessen wurde, lag bei 2 ng/ml.
• +Die Blutspiegel waren durchweg niedrig - unabhängig vom Ausmass der Hautläsionen oder der Therapiedauer. Sie lagen in der gleichen Grössenordnung wie bei erwachsenen Patienten. Ca. 60% der Pimecrolimus-Blutspiegel waren niedriger als 0,5 ng/ml und 97% aller Proben lagen unter 2 ng/ml. Der höchste Blutspiegel, der an einem pädiatrischen Patienten im Alter von 14 Jahren gemessen wurde, lag bei 2 ng/ml.
• -Bei 8 pädiatrischen Patienten im Alter von 2-14 Jahren lagen die Werte der AUC(0-12 h) im Bereich von 5.4 bis 18.8 ng·h/ml. Die Grössenordnung der AUC zwischen Patienten mit ursprünglich <40% betroffener Körperoberfläche (BSA) und Patienten mit ursprünglich ≥ 40% betroffener Körperoberfläche war vergleichbar.
• +Bei 8 pädiatrischen Patienten im Alter von 2-14 Jahren lagen die Werte der AUC(0-12h) im Bereich von 5,4 bis 18,8 ng·h/ml. Die Grössenordnung der AUC zwischen Patienten mit ursprünglich
• +<40% betroffener Körperoberfläche (BSA) und Patienten mit ursprünglich ≥40% betroffener Körperoberfläche war vergleichbar.
• +Sicherheitspharmakologie
• +
• -In einer 2 Jahre dauernden dermalen Karzinogenitätsstudie bei der Ratte mit Elidel 1% Creme beobachtete man auch mit der höchsten realisierbaren Dosis von 10 mg/kg/d oder 110 mg/m2/d keine kutanen oder systemischen karzinogenen Wirkungen. Die Höchstdosis entspricht einer mittleren AUC0-24 h von 125 ng⋅h/ml, was der 3.3-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht.
• +Toxizitätsstudien nach oraler Applikation
• +In einer oralen Toxizitätsstudie bei Affen über 39 Wochen wurde eine dosisabhängige, immunsuppressionsbedingte Iymphoproliferative Störung in Verbindung mit dem Lymphocryptovirus und anderen opportunistischen Infektionen bei Dosen von 15-120 mg/kg/d beobachtet. Die Dosis von 15 mg/kg/d entspricht einer mittleren AUC(0-24) von 1193 ng⋅h/ml (entspricht der 31-fachen maximalen Exposition, welche bei pädiatrischen Patienten in klinischen Studien beobachtet wurde). Ein Risiko für den Menschen kann nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden, da das Potenzial einer lokalen Immunsuppression bei Langzeitanwendung von Pimecrolimus-Creme nicht bekannt ist. Bei 45 mg/kg/d war diese Iymphoproliferative Störung verbunden mit Mortalität, verminderter Nahrungsaufnahme, Gewichtsreduktion und pathologischen Veränderungen infolge substanzbedingter Immunsuppression.
• +In der Dosisgruppe 120 mg/kg/d kam es nach Absetzen der Behandlung zum teilweisen bis vollständigen Rückgang der Befunde.
• +Die begrenzten Daten dieser Studie zeigen höhere Pimecrolimuskonzentrationen in gewissen Geweben als im Blut. Dies entspricht den Beobachtungen bei Nagetieren und den bekannten physikalisch-chemischen Eigenschaften von Pimecrolimus.
• +Mutagenität
• +Eine Serie von Genotoxizität-Tests in vitro und in vivo, einschliesslich Ames-Test, Mauslymphom L5178Y-Test, Chromosomenaberrationstest an V79-Zellen des chinesischen Hamsters sowie dem Mikronukleus-Test an der Maus ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes oder klastogenes Potential des untersuchten Wirkstoffs.
• +Kanzerogenität bei Langzeitanwendung
• +In einer 2 Jahre dauernden dermalen Karzinogenitätsstudie bei der Ratte mit Elidel 1% Creme beobachtete man auch mit der höchsten realisierbaren Dosis von 10 mg/kg/d oder 110 mg/m2/d keine kutanen oder systemischen karzinogenen Wirkungen. Die Höchstdosis entspricht einer mittleren AUC0-24 h von 125 ng⋅h/ml, was der 3,3-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht.
• -In dermalen Reproduktionsstudien zeigte sich keine maternale oder foetale Toxizität bis zu den höchsten realisierbaren Dosierungen, nämlich 10 mg/kg/d oder 110 mg/m2/d bei Ratten und 10 mg/kg/d oder 36 mg/m2/d bei Kaninchen. Bei den Kaninchen betrug die entsprechende mittlere AUC0-24 h 24.8 ng⋅h/ml; bei den Ratten konnte die AUC nicht berechnet werden.
• -Toxizitätsstudien nach oraler Applikation
• -
• +In einer oralen Karzinogenitätsstudie an der Maus mit 45 mg/kg/d oder 135 mg/m2/d, was einer mittleren AUC0-24 h von 9821 ng⋅h/ml oder der mindestens 258-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht, war im Vergleich zu Kontrolltieren die Inzidenz von Lymphomen mit Zeichen der Immunsuppression um 13% erhöht. Keine erhöhte Lymphom-Inzidenz oder erkennbare Wirkungen auf das Immunsystem zeigte sich mit 15 mg/kg/d oder 45 mg/m2/d, was einer mittleren AUC0-24 h von 5059 ng⋅h/ml oder der 133-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht. In einer oralen Karzinogenitätsstudie an der Ratte sah man kein karzinogenes Potential bei einer Dosierung bis 10 mg/kg/d oder 110 mg/m2/d, was über der maximal tolerierten Dosis liegt, und einer AUC0-24 h von 1550 ng⋅h/ml oder der 41-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht.
• +Reproduktionstoxizität
• +Tierstudien, bei denen eine Anwendung auf der Haut erfolgte, zeigten keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen im Hinblick auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburtsvorgang oder postnatale Entwicklung. Tierversuche haben eine toxische Wirkung von Pimecrolimus auf die Reproduktionsfunktionen nach systemischer Verabreichung bei eindeutig toxischen Dosen nachgewiesen, insbesondere traten verzögerte oder unvollständige Verknöcherungen auf.
• +In dermalen Reproduktionsstudien zeigte sich keine maternale oder fötale Toxizität bis zu den höchsten realisierbaren Dosierungen, nämlich 10 mg/kg/d oder 110 mg/m2/d bei Ratten und 10 mg/kg/d oder 36 mg/m2/d bei Kaninchen. Bei den Kaninchen betrug die entsprechende mittlere AUC0-24 h 24,8 ng⋅h/ml; bei den Ratten konnte die AUC nicht berechnet werden.
• -In einer oralen Karzinogenitätsstudie an der Maus mit 45 mg/kg/d oder 135 mg/m2/d, was einer mittleren AUC0-24 h von 9821 ng⋅h/ml oder der mindestens 258-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht, war im Vergleich zu Kontrolltieren die Inzidenz von Lymphomen mit Zeichen der Immunsuppression um 13% erhöht. Keine erhöhte Lymphom-Inzidenz oder erkennbare Wirkungen auf das Immunsystem zeigte sich mit 15 mg/kg/d oder 45 mg/m2/d, was einer mittleren AUC0-24 h von 5059 ng⋅h/ml oder der 133-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht. In einer oralen Karzinogenitätsstudie an der Ratte sah man kein karzinogenes Potential bei einer Dosierung bis 10 mg/kg/d oder 110 mg/m2/d, was über der maximal tolerierten Dosis liegt, und einer AUC0-24 h von 1550 ng⋅h/ml oder der 41-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht.
• -In einer oralen Toxizitätsstudie bei Affen über 39 Wochen wurde eine dosisabhängige, immunsuppressionsbedingte lymphoproliferative Störung in Verbindung mit dem Lymphocryptovirus und anderen opportunistischen Infektionen bei Dosen von 15-120 mg/kg/d beobachtet. Die Dosis von 15 mg/kg/d entspricht einer mittleren AUC(0-24) von 1193 ng⋅h/ml (entspricht der 31-fachen maximalen Exposition, welche bei pädiatrischen Patienten in klinischen Studien beobachtet wurde). Ein Risiko für den Menschen kann nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden, da das Potenzial einer lokalen Immunsuppression bei Langzeitanwendung von Pimecrolimus-Creme nicht bekannt ist. Bei 45 mg/kg/d war diese Iymphoproliferative Störung verbunden mit Mortalität, verminderter Nahrungsaufnahme, Gewichtsreduktion und pathologischen Veränderungen infolge substanzbedingter Immunsuppression.
• -In der Dosisgruppe 120 mg/kg/d kam es nach Absetzen der Behandlung zum teilweisen bis vollständigen Rückgang der Befunde.
• -Die begrenzten Daten dieser Studie zeigen höhere Pimecrolimuskonzentrationen in gewissen Geweben als im Blut Dies entspricht den Beobachtungen bei Nagetieren und den bekannten physikalisch-chemischen Eigenschaften von Pimecrolimus.
• -Eine Serie von Genotoxizität-Tests in vitro- und in vivo, einschliesslich Ames-Test, Mauslymphom L5178Y -Test, Chromosomenaberrationstest an V79-Zellen des chinesischen Hamsters sowie dem Mikronukleus-Test an der Maus ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes oder klastogenes Potential des untersuchten Wirkstoffs.
• +Tierstudien der Exkretion über die Milch nach topischer Anwendung wurden nicht durchgeführt.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• -Das Arzneimittel nicht über 25 °C und für Kinder unzugänglich lagern.
• +Das Arzneimittel nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Elidel 1% Creme: 30 g und 60 g [B]
• +Elidel 1% Creme: Tuben zu 30 g und 60 g [B].
• -Oktober 2016.
• +Juli 2021
• +Version 101 D