• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung der Symptome des Estrogenmangels infolge der natürlichen oder künstlichen Menopause.
• -Vorbeugung oder Verzögerung einer durch Estrogenmangel induzierten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommt, oder bei Frauen die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Estrogenmangels leiden.
• -Bei Frauen mit intaktem Uterus muss die Estrogensubstitution stets mit einem Gestagen ergänzt werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz wie möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.
• -Estradot ist in folgenden 5 Dosierungen verfügbar: Estradot 25 Estradot 37.5 Estradot 50 Estradot 75 Estradot 100
• +Estradot ist in folgenden 5 Dosierungen verfügbar:
• + Estradot 25 Estradot 37.5 Estradot 50 Estradot 75 Estradot 100
• -Estradot wird als kontinuierliche Behandlung angewendet. Das Pflaster wird alle 3-4 Tage (d.h. zweimal wöchentlich) gewechselt.
• -Bei Frauen mit intaktem Uterus muss die Estrogensubstitution zudem durch eine Gestagentherapie ergänzt werden. Diese erfolgt entweder in den letzten 12-14 Tagen von jedem 4-Wochen Behandlungszyklus (fortlaufend-sequentiell) oder jeden Tag ohne Unterbruch (fortlaufend-kombiniert).
• -Bei Frauen, die nicht mit oralen Estrogenpräparaten behandelt werden oder im Falle eines Wechsels von einer anderen transdermalen Estradioltherapie, kann die Behandlung mit Estradot zu jedem geeigneten Zeitpunkt aufgenommen werden.
• -Bei Frauen, die mit oralen Estrogenen behandelt werden, sollte die Behandlung mit Estradot eine Woche nach Absetzen der oralen Hormonersatztherapie (HRT) begonnen werden. Falls jedoch innerhalb einer Woche wieder menopausale Symptome auftreten, kann die Behandlung auch früher begonnen werden.
• +Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +Behandlung der Symptome des Östrogenmangels infolge der natürlichen oder künstlichen Menopause.
• +Vorbeugung oder Verzögerung einer durch Östrogenmangel induzierten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommt, oder bei Frauen die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Östrogenmangels leiden.
• +Bei nicht-hysterektomierten Frauen muss die Östrogensubstitution stets mit einem Gestagen ergänzt werden.
• +Dosierung/Anwendung
• +Sowohl für die Anfangsdosierung als auch für Erhaltungstherapie sollte immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz wie möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.
• -Die Behandlung soll grundsätzlich mit der niedrigsten wirksamen Dosis erfolgen.
• -Abhängig vom klinischen Ansprechen kann die Dosis ggf. an die individuellen Bedürfnisse der Patientin angepasst werden. Bei unzureichender Besserung nach dreimonatiger Behandlung, kann die Dosis erhöht werden. Sollten unter einer höheren Dosis Symptome einer Überdosierung auftreten (z.B. Spannungsgefühl in den Brüsten, Durchbruchblutungen, Blähungen oder Flüssigkeitsretention), muss die Dosis wieder reduziert werden.
• +Die Behandlung soll grundsätzlich mit der niedrigsten wirksamen Dosis begonnen werden.
• +Abhängig vom klinischen Ansprechen kann die Dosis ggf. an die individuellen Bedürfnisse der Patientin angepasst werden. Bei unzureichender Besserung nach dreimonatiger Behandlung, kann die Dosis erhöht werden. Sollten unter einer höheren Dosis Symptome einer Überdosierung auftreten (z.B. Spannungsgefühl in den Brüsten), muss die Dosis wieder reduziert werden.
• -Zur Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose können alle 5 Dosierungen angewendet werden (s. Tabelle oben). Die Behandlung muss mit Estradot 50 begonnen werden. Dosisanpassungen können mit anderen Dosierungen von Estradot erfolgen.
• -Anwendung
• -Estradot wird unverzüglich nach dem Öffnen des Siegelbeutels und dem Entfernen der Abziehfolie auf eine saubere, trockene Stelle des Abdomens geklebt. Die gewählte Hautstelle sollte nicht fettig und frei von Hautläsionen oder Hautirritationen sein.
• -Hinweis: Estradot darf nicht auf die Brust appliziert werden.
• +Zur Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose können alle 5 Dosierungen angewendet werden (s. Tabelle oben). Die Behandlung muss mit Estradot 50 begonnen werden. Eine individuelle Dosisanpassung mit den anderen Dosisstärken ist möglich.
• +Estradot wird als kontinuierliche Behandlung angewendet. Das Pflaster wird alle 3-4 Tage (d.h. zweimal wöchentlich) gewechselt. Bei nicht-hysterektomierten Frauen muss die Östrogensubstitution zudem durch eine Gestagentherapie ergänzt werden. Diese erfolgt entweder in den letzten 12-14 Tagen jedes vierwöchigen Behandlungszyklus (fortlaufend-sequentiell) oder jeden Tag ohne Unterbruch (fortlaufend-kombiniert).
• +Beginn der Behandlung
• +Postmenopausale Frauen, welche zurzeit keine Östrogen-/Gestagen-Therapie erhalten, sowie Frauen unter kontinuierlicher Hormonersatztherapie können mit der Anwendung von Estradot jederzeit beginnen.
• +Frauen, welche schon eine zyklische oder sequentielle Östrogen-/Gestagen-Therapie erhalten, sollten den laufenden Behandlungszyklus zum Abschluss bringen, bevor mit Estradot begonnen wird.
• +Am Ende eines Zyklus treten üblicherweise Blutungen auf. Der erste Tag einer solchen Blutung wäre ein geeigneter Zeitpunkt, die Behandlung mit Estradot zu beginnen.
• +Vergessene oder abgelöste Pflaster
• +Wurde die Applikation eines Pflasters vergessen, sollte sie sobald wie möglich nachgeholt werden. Der nächste Wechsel sollte dann wieder am nächsten üblichen Pflasterwechseltag erfolgen (auch wenn dies dazu führt, dass ein Pflaster weniger als 3 Tage in situ war). Ein Behandlungsunterbruch könnte die Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens unregelmässiger Durchbruch- und Schmierblutungen erhöhen.
• +Falls sich das Pflaster lösen sollte (z.B. infolge anstrengender körperlicher Aktivität, übermässigem Schwitzen oder Reibung durch enge Kleidung), kann es an einer anderen Stelle wieder aufgeklebt werden.
• +Falls notwendig, kann ein neues Pflaster appliziert werden. In diesem Fall sollte trotzdem beim nächsten Wechsel der übliche Pflasterwechseltag eingehalten werden (auch wenn dies dazu führt, dass ein Pflaster weniger als 3 Tage in situ war).
• +Art der Anwendung
• +Estradot soll nach Öffnen des Siegelbeutels und Entfernen der Abziehfolie unverzüglich auf eine saubere, trockene Stelle des Abdomens geklebt werden. Die gewählte Hautstelle sollte nicht fettig sowie frei von Hautläsionen oder Hautirritationen sein.
• +Hinweis: Estradot darf nicht auf die Brüste oder in der Nähe der Brüste appliziert werden.
• -Um einen guten Hautkontakt, besonders am Pflasterrand, zu gewährleisten, sollte das Pflaster mit der Handfläche etwa 10 Sekunden gut angedrückt werden.
• -Sollte sich ein Pflaster bei der Anwendung lösen, ist ein neues Pflaster zu verwenden. Der nächste Pflasterwechsel sollte dann am üblichen Wochentag erfolgen (auch wenn dies dazu führt, dass ein Pflaster weniger als 3 Tage in situ war).
• -Estradot sollte zweimal wöchentlich gewechselt werden, wobei nicht zweimal hintereinander dieselbe Hautstelle zum Aufkleben gewählt werden darf. Nach einer Woche oder mehr kann jedoch ein Pflaster erneut auf eine schon früher benutzte Stelle appliziert werden.
• -Wurde die Applikation eines Pflasters vergessen, sollte sie sobald wie möglich nachgeholt werden. In diesem Fall sollte trotzdem beim nächsten Wechsel der übliche Pflasterwechseltag eingehalten werden. Ein Behandlungsunterbruch könnte die Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens von Symptomen von Durchbruch- und Schmierblutungen vergrössern.
• +Einmal appliziert, sollte das Pflaster nicht längere Zeit dem Sonnenlicht ausgesetzt werden.
• +Um einen guten Hautkontakt, insbesondere am Pflasterrand, zu gewährleisten, sollte das Pflaster mit der Handfläche etwa 10 Sekunden gut angedrückt werden.
• +Estradot sollte alle 3 bis 4 Tage gewechselt werden, wobei nicht zweimal hintereinander dieselbe Hautstelle zum Aufkleben gewählt werden darf. Nach einer Woche oder mehr kann jedoch ein Pflaster erneut auf eine schon früher verwendete Stelle appliziert werden.
• -Estradot darf nicht angewendet werden bei:
• -·bekanntem oder vermutetem Brustkrebs,
• -·bekannten oder vermuteten estrogenabhängigen Neoplasien, einschliesslich Endometriumkarzinom,
• -·diagnostisch nicht abgeklärter, abnormaler Vaginalblutung,
• -·bestehende oder vorausgegangene venöse oder arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Angina pectoris, Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall),
• -·bekannten Gerinnungsstörungen,
• -·Thrombophlebitis,
• -·schwerer Lebererkrankung, auch in der Anamnese, sofern sich die Leberfunktion nicht wieder normalisiert hat,
• -·Dubin-Johnson-Syndrom und Rotor-Syndrom
• +·bestehendes, vermutetes oder früheres Mammakarzinom,
• +·bestehende, vermutete oder frühere Sexualhormon-abhängige maligne oder prämaligne Neoplasien (z.B. Endometriumkarzinom),
• +·nicht abgeklärte Vaginalblutung,
• +·schwerer Lebererkrankung, auch in der Anamnese, solange sich die Leberfunktion nicht normalisiert hat,
• +·bestehende oder frühere venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie),
• +·akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Erkrankung (z.B. zerebrovaskularer Insult, Myokardinfarkt),
• +·Vorliegen von Risikofaktoren für arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Mangel an Antithrombin , Protein S oder Protein C)
• -·bekannter oder vermuteter Schwangerschaft,
• +·bekannte oder vermutete Schwangerschaft,
• -·bekannter Überempfindlichkeit gegen Estrogene oder gegen andere Bestandteile von Estradot.
• +·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Östrogenen oder einem der anderen Bestandteile von Estradot.
• -Jeder HRT sollte eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
• -Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern
• -Falls eine der nachfolgend genannten Erkrankungen oder Situationen vorliegt, früher vorlag und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer vorausgehenden Hormonbehandlung verschlechtert hat, muss die Patientin engmaschig überwacht werden. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Erkrankungen oder Situationen im Laufe der aktuellen Therapie mit Estradot auftritt bzw. sich verschlechtert: Leiomyom des Uterus, Endometriose, Endometriumshyperplasie, Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse, Hypertonie, Herzinsuffizienz, Migräne oder schwere Kopfschmerzen, Diabetes mellitus mit oder ohne Gefässbeteiligung, Lebererkrankungen (z.B. Leberadenome), Cholelithiasis (und andere Erkrankungen der Gallenblase), hormoninduzierter Ikterus (z.B. Schwangerschaftsikterus), generalisierter Pruritus, Nierenerkrankungen, systemischer Lupus erythematodes (SLE), Asthma, Epilepsie, Otosklerose.
• -Falls während einer HRT eine Verschlechterung einer der genannten Erkrankungen oder Risikofaktoren auftritt oder der Verdacht darauf besteht, sollte das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis für die HRT neu bewertet werden.
• +Jeder Hormonersatztherapie (HRT) sollte eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Diese Untersuchungen schliessen eine allgemeine Untersuchung (einschliesslich Blutdruckmessung und ggf. relevanter Laboruntersuchungen) und eine gynäkologische Untersuchung (Untersuchung der Mammae und der Beckenorgane einschliesslich Zervixzytologie) ein. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
• +Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose
• +HRT-Präparate sollten nur dann zur Prävention der Osteoporose eingesetzt werden, wenn alternative Therapien nicht in Frage kommen oder die Patientin gleichzeitig an behandlungsbedürftigen postmenopausalen Symptomen leidet. In jedem Fall muss das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis vor jeder Behandlung und regelmässig während der Behandlung evaluiert werden.
• -Die Therapie sollte in den folgenden Fällen abgebrochen werden: Gelbsucht oder eine Verschlechterung der Leberfunktion, signifikanter Blutdruckanstieg, Neuauftreten von migräneartigen Kopfschmerzen, Schwangerschaft oder falls eine der unter «Kontraindikationen» genannten Bedingungen eintritt.
• +Falls während der Behandlung eine Kontraindikation auftritt oder eine der nachfolgend genannten Situationen eintritt, muss die HRT sofort abgesetzt werden:
• +·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses (einschliesslich retinaler Thrombosen) bzw. bei Verdacht hierauf; hierzu gehören auch:
• +·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen,
• +·plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust,
• +·plötzliche Hörstörungen.
• +·klinisch relevanter Blutdruckanstieg
• +·lkterus, Hepatitis oder Verschlechterung der Leberfunktion
• +·erkennbares Wachstum von Myomen
• +·Zunahme epileptischer Anfälle
• +·Schwangerschaft
• +Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern
• +Falls eine der nachfolgend genannten Erkrankungen oder Situationen besteht, früher aufgetreten ist und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer vorausgehenden Hormonbehandlung verschlechtert hat, sollte die Patientin engmaschig überwacht werden.
• +Es sollte berücksichtigt werden, dass diese Erkrankungen während der Behandlung mit Estradot erneut auftreten oder sich verschlechtern könnten.
• +·Risikofaktoren für Sexualhormon-abhängige Tumoren (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades)
• +·Endometriumshyperplasie in der Anamnese
• +·benigne Brustveränderungen
• +·Leiomyome oder Endometriose
• +·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe auch Abschnitt «Thromboembolische Erkrankungen» unten)
• +·Migräne
• +·Hypertonie
• +·Diabetes mellitus
• +·Fettstoffwechselstörungen
• +·Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase
• +·schwangerschaftsbedingter Ikterus
• +·Asthma
• +·Epilepsie
• +·systemischer Lupus erythematodes
• +·Otosklerose
• +Tumorerkrankungen
• -Randomisierte kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Alle behandelten Frauen sollten daher darauf hingewiesen werden, eventuelle Veränderungen an der Brust umgehend ihrem Arzt mitzuteilen. Neben der monatlichen Selbstuntersuchung der Brust sollten vor Beginn einer HRT sowie unter Behandlung jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt erfolgen. Abhängig vom Alter und eventuell zusätzlich vorliegenden Risikofaktoren sollte ggf. auch eine Mammographie durchgeführt werden.
• -Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1.35 (95% CI 1.21-1.49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.
• -Die WHI Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Estrogenen und MPA nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen Gruppe (relatives Risiko 1.24 [95% CI 1.02-1.50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).
• -Die Million Woman Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantrittes eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 bzw. 4.1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1.66 [95% CI 1.58-1.75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1.22 [95% CI 1.00-1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Estrogen-Gestagen Therapie gesehen (2.00 [95% CI 1.88-2.12]). Für Estrogen Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 [95% CI 1.21-1.40]. Die Resultate fielen für verschiedene Estrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor >5 Jahren: relatives Risiko 1.04 [95% CI 0.95-1.12]).
• +Randomisierte kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie während der Behandlung jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt / ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und eventuell zusätzlich vorliegenden Risikofaktoren sollte ggf. auch eine Mammographie durchgeführt werden.
• +Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko (RR), an Brustkrebs zu erkranken, war 1.35 (95% CI 1.21-1.49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.
• +Die «Women's Health Initiative» (WHI)-Studie, eine grosse prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (RR 1.24 [95% CI 1.02-1.50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).
• +Die Million Woman Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantrittes eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 bzw. 4.1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1.66 [95% CI 1.58-1.75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1.22 [95% CI 1.00-1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2.00 [95% CI 1.88-2.12]). Für Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 [95% CI 1.21-1.40]. Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor >5 Jahren: RR 1.04 [95% CI 0.95-1.12]).
• -Das Risiko eines Endometriumkarzinoms bei Frauen mit einem intakten Uterus ist unter Monotherapie mit Estrogenen grösser als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Estrogen-Dosis abhängig zu sein. Das grösste Risiko scheint mit einer längerdauernden Anwendung einherzugehen.
• -Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Estrogenbehandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann.
• -Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist erforderlich. Alle Fälle von abnormalen Blutungen (unregelmässige, starke oder persistierende Blutungen) einschliesslich Spotting (Schmierblutungen) müssen mittels geeigneter diagnostischer Massnahmen (ggf. einschliesslich einer histologischen Untersuchung des Endometriums) abgeklärt werden, um eine organische Ursache bzw. einen malignen Befund auszuschliessen.
• +Das Risiko eines Endometriumkarzinoms bei nicht-hysterektomierten Frauen ist unter Monotherapie mit Östrogenen höher als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogen-Dosis abhängig zu sein. Das stärkste Risiko scheint mit einer längerdauernden Anwendung einherzugehen. Nach Absetzen der Therapie könnte das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.
• +Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Östrogenbehandlung für mindestens 12 Tage pro Zyklus das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann.
• +Eine Exposition gegenüber einer Östrogen-Monotherapie kann in Restherden einer Endometriose zur prämalignen oder malignen Veränderungen führen. Bei Patientinnen, bei welchen eine Hysterektomie aufgrund einer Endometriose erfolgte und bei denen Restherde der Endometriose vermutet werden, sollte daher die Kombination der Östrogentherapie mit einem Gestagen erwogen werden.
• +Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist erforderlich. Bei anhaltenden oder rezidivierenden Blutungen (einschliesslich Spotting) sollten angemessene diagnostische Methoden (ggf. einschliesslich einer Endometriumsbiopsie) eingesetzt werden, um eine organische Ursache bzw. einen malignen Befund auszuschliessen.
• -Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Langzeittherapie sowohl mit einem Estrogen-Monopräparat als auch mit einer kombinierten HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms verbunden ist.
• -Risikofaktoren für estradiolabhängige Tumore
• -Vorsicht ist geboten, wenn Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore (z.B. Brustkrebs bei Verwandten ersten Grades) vorliegen.
• -Hysterektomierte Frauen, die für eine postmenopausale Hormontherapie in Frage kommen, sollten eine Estrogen-Monotherapie erhalten, sofern keine andere Indikation für ein Gestagen (z.B. Endometriose) besteht.
• -Blutungen
• -Treten unter der Therapie mit Estradot abnorme vaginale Blutungen auf (Schmierblutungen, unregelmässige Blutungen, ungewöhnlich starke oder langdauernde Blutungen), so ist eine adäquate diagnostische Abklärung erforderlich (gegebenenfalls einschliesslich Endometriumsbiopsie), um pathologische Veränderungen auszuschliessen. In solchen Fällen sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis der HRT neu bewertet werden.
• -Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall
• -Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.
• -In grossen klinischen Studien in der Primärprophylaxe (WHI-Studien) und in der Sekundärprophylaxe (HERS II Studie) wurde das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen untersucht.
• -Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studienabschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Estrogenen und MPA während durchschnittlich 4.1 Jahren (HERS) und 2.7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0.84-1.17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1.52 [95% CI 1.01-2.29]).
• -In den grossen, prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten Women's Health Initiative (WHI) Studien erhielten mehr als 8'000 postmenopausale Frauen (Alter bei Studienschluss 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre) entweder eine kontinuierliche orale kombinierte HRT mit konjugierten equinen Estrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5.2 Jahren oder eine orale CEE-Monotherapie während durchschnittlich 6.8 Jahren. Bei kombinierter HRT betrug die absolute Risikoerhöhung für kardiovaskuläre Ereignisse 7 zusätzliche Fälle pro 10'000 Personenjahre (37 versus 30).
• -Bei der Estrogen-Monotherapie fand sich kein Einfluss auf die Häufigkeit einer koronaren Herzerkrankung (relatives Risiko 0.91 [95% CI 0.75-1.12]).
• -Sowohl unter der kombinierten HRT als auch unter der Estrogen-Monotherapie fand sich ein erhöhtes Risiko für Schlaganfälle. Bei der kombinierten HRT betrug das absolute Risiko 8 zusätzliche Fälle 10'000 Personenjahre (29 versus 21). Bei der Estrogen-Monotherapie betrug das absolute Risiko 12 zusätzliche Fälle pro 10'000 Personenjahre (44 versus 32), das relative Risiko 1.39 [95% CI 1.10-1.77]).
• -Obwohl unklar ist, inwieweit die Resultate dieser Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten von cerebro- oder kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.
• +Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
• +ln der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0. 75-2.66).
• +Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
• +Lebertumoren
• +In seltenen Fällen wurden nach Anwendung von Sexualhormonen gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• -Estrogen oder kombinierte Estrogen-Gestagen Substitutionstherapien sind mit einem erhöhten Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) verbunden, d.h. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie.
• -Einige kontrollierte randomisierte Studien (z.B. WHI-Estrogen-Monotherapie, WHI mit kombinierter HRT und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwandten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung anwandten.
• -Dies galt auch für den Estrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie. Hier lag das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose bei 1.47 (95% CI 0.87-2.47).
• -Darüber hinaus zeigten die WHI-Studien auch eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Bei der kombinierten HRT betrug das absolute Risiko 8 zusätzliche Fälle pro 10'000 Personenjahre (15 versus 7), das relative Risiko lag bei 2.13 (95% CI 1.39-3.25). Auch im Estrogen-Monotherapie-Arm war das Risiko einer Lungenembolie tendenziell erhöht (relatives Risiko 1.34 (95% CI 0.70-2.55)).
• -Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen gefunden, welche aktuell eine HRT durchführten und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
• -Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren auf 3 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 50 bis 59 Jahre und auf 8 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 60 bis 69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 50 bis 59 Jahre und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 60 bis 69 Jahre pro 1'000 Frauen auf.
• -Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht einer thromboembolischen Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden.
• -Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Anamnese oder Familienanamnese mit einer thromboembolischen Erkrankung, Rauchen, schwere Adipositas (Body Mass Index: >30 kg/m²) und systemischen Lupus erythematodes (SLE).
• -Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter.
• -Hingegen gibt es keinen Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung von venösen Thromboembolien.
• -Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung der HRT kontraindiziert.
• -Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Eingriff zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT, falls möglich einige Wochen vor dem Eingriff in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.
• -Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose
• -HRT Präparate sollten nur dann zur Prävention der Osteoporose eingesetzt werden, wenn alternative Therapien nicht in Frage kommen oder die Patientin gleichzeitig an behandlungsbedürftigen postmenopausalen Symptomen leidet. In jedem Fall muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis vor jeder Behandlung und regelmässig während der Behandlung evaluiert werden.
• -Lokale Verträglichkeit
• -Basierend auf Patientenberichten war die lokale Verträglichkeit bei den meisten Patienten gut. Häufigste unerwünschte Wirkung war ein Erythem, während andere Reaktionen an der Applikationsstelle (wie Rash, Schuppen, Papeln, Juckreiz, Vesikel oder Ödeme) seltener beobachtet wurden,
• -Kontaktsensibilisierung
• -
• +Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall
• +Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS II-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
• +Die WHI Studie zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studieneinschluss 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten equinen Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5.2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (RR 1.24 [95% CI 1.00-1.54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, RR 1.81 (95% CI 1.09-3.01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause seit <10 Jahren, RR 0.89; Menopause 10 bis 19 Jahre, RR 1.22; Menopause ≥20 Jahre, RR 1.71). Ebenso war in der WHI-Studie das cerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie erhöht (RR 1.31 [95% CI 1.02-1.68]).
• +Im Östrogen-Monotherapie-Arm einer der WHI-Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0.625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n=10'739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6.8 Jahre. Unter Östrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (RR 0.91 [95% CI 0.75-1.12]). Hingegen war das Risiko für einen cerebrovaskulären Insult erhöht (RR 1.39 [95% CI 1.10-1.77]).
• +Die Heart and Östrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 4.1 Jahren (HERS) bzw. 2.7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0.99 (95% CI 0.84-1.17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1.52 [95% CI 1.01-2.29]).
• +Das relative Risiko für zerebrovaskuläre Insulte ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
• +Obwohl noch unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten von zerebro- oder kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.
• +Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass die Erhöhung des kardiovaskularen Risikos unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein könnte als in der in den o.g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population. Dies gilt jedoch nicht für zerebrovaskuläre Ereignisse.
• +Venöse thromboembolische Erkrankungen
• +Eine HRT ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) verbunden, zum Beispiel tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie.
• +Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2 bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwandten, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewendet hatten.
• +Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit kombinierter HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko 2.13 (95% CI 1.39-3.25).
• +Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
• +Auch im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1.47 [95% CI 0.87-2.47], jenes einer Lungenembolie 1.34 [95% CI 0.70-2.55].
• +Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren auf 3 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 50-59 Jahre und auf 8 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 60-69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen 2-6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50-59 Jahre und 5-15 zusätzliche Falle in der Altersgruppe 60-69 Jahre auf.
• +Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine thromboembolische Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, Adipositas (BMI: >30 kg/m²), systemischen Lupus erythematodes (SLE) und maligne Erkrankungen. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter.
• +Über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung von venösen Thromboembolien gibt es keinen Konsens.
• +Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
• +Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umstanden eine Kontraindikation für eine Hormonersatztherapie ergeben.
• +Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter HRT ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Betracht gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies 4-6 Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Patientin vollständig mobilisiert ist.
• +Bei Patientinnen, die bereits unter einer Antikoagulantien-Therapie stehen, sollte eine HRT nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses durchgeführt werden.
• +Demenz
• +In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit einer oralen kombinierten HRT (konjugierte equine Östrogene und MPA) behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren beobachtet. Das absolute Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz betrug 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 Patientenjahre (45 versus 22), das relative Risiko lag bei 2.05 (95% CI 1.21-3.48). In der gleichen Studie wurden 1464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65-79 Jahren mit einer CEE-Monotherapie behandelt und während durchschnittlich 5.2 Jahren beobachtet. Das absolute Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz betrug in dieser Gruppe 12 zusätzlich Fälle pro 10'000 Personenjahre (37 versus 25), das relative Risiko lag bei 1.49 (95% CI 0.83-2.66).
• +Da beide Sub-Studien bei Frauen im Alter zwischen 65 und 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT- Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können. Trotzdem sollten diese Befunde vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
• +Weitere Vorsichtsmassnahmen
• +Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Deshalb müssen Frauen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig überwacht werden.
• +Es gibt keinen gesicherten Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinisch relevanten Hypertonie. Obwohl unter der Anwendung einer HRT über Fälle eines geringfügigen Blutdruckanstieges berichtet wurde, sind klinisch relevant erhöhte Blutdruckwerte selten. Kommt es unter einer HRT zu einer klinisch relevanten Blutdruckerhöhung (bei wiederholter Messung), sollte die Therapie abgesetzt werden.
• +Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen sollten aber, insbesondere zu Beginn der Therapie, die Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden.
• +Patientinnen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie (insbesondere hereditären Formen) sollten während einer Behandlung mit Östrogenen engmaschig überwacht werden, da bei solchen Patientinnen in seltenen Fällen unter einer Östrogentherapie über einen starken Anstieg der Plasmatriglyzeride berichtet wurde, welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergeht.
• +Die Leberfunktion sollte regelmässig überwacht werden. Im Falle einer Verschlechterung der Leberparameter sollte die HRT abgebrochen werden. Falls sich ein lkterus oder ein generalisierter Pruritus entwickelt, muss Estradot sofort abgesetzt werden.
• +Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) unter einer Östrogentherapie erhöht. Patientinnen mit Cholestase oder Gallensteinen müssen sorgfältig überwacht werden.
• +Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.
• +Treten unter der Therapie mit Estradot abnorme vaginale Blutungen auf (Schmierblutungen, unregelmässige Blutungen, ungewöhnlich starke oder langdauernde Blutungen), so ist eine adäquate diagnostische Abklärung erforderlich (gegebenenfalls einschliesslich Endometriumsbiopsie), um pathologische Veränderungen auszuschliessen. In solchen Fällen sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis der HRT neu bewertet werden.
• +Myome können unter dem Einfluss von Östrogenen an Grösse zunehmen. Wenn dies der Fall ist, sollte die HRT abgebrochen werden.
• +Sollte unter einer HRT eine Endemetriose reaktiviert werden, so wird der Abbruch der Therapie empfohlen.
• +Eine exogene Östrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Östrogenpräparates (wie Estradot) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.
• +Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlimmern.
• +Basierend auf Patientenberichten war die lokale Verträglichkeit bei den meisten Patientinnen gut. Häufigste unerwünschte Wirkung war ein Erythem, während andere Reaktionen an der Applikationsstelle (wie Rash, Schuppung, Papeln, Pruritus, Vesikel oder Ödeme) seltener beobachtet wurden,
• -Schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und Angioödeme
• -Über Fälle von anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktionen, welche jederzeit während einer Behandlung mit Estradiol auftraten und ein medizinisches Notfallmanagement erforderten, wurde nach Markteinführung berichtet. Dabei waren die Haut (Urtikaria, Pruritus, Schwellungen an Gesicht, Hals, Lippen, Zunge), die Atemwege (Atemnot) oder der Gastrointestinaltrakt (Abdominalschmerzen, Erbrechen) betroffen.
• -Angioödeme, die eine medizinische Intervention erforderten, bei denen Augen/Augenlidern, Gesicht, Larynx, Pharynx, Zunge und Extremitäten Hände, Beine, Fussknöchel, Finger) betroffen waren, traten mit oder ohne Urtikaria bei der Anwendung von Estradiol im Rahmen der Post-marketing Erfahrung auf. Wenn bei einem Angioödem die Zunge, Glottis oder Larynx betroffen ist, kann eine Atemwegsobstruktion auftreten. Bei Patientinnen, welche unter einer Behandlung mit Estradiol ein Angioödem entwickeln, sollte Estradot nicht wieder verabreicht werden.
• -Estrogene können Symptome von Angioödemen hervorrufen oder verschlimmern, insbesondere bei Frauen mit hereditärem Angioödem.
• -Andere Erkrankungen
• -Estrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Deshalb müssen Frauen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig überwacht werden.
• -Obwohl der heutige Kenntnisstand darauf hinweist, dass Estrogene einschliesslich transdermal appliziertem Estradiol und niedrige Dosierungen eines transdermalen Gestagens den Kohlehydratstoffwechsel nicht beeinträchtigen, sollten – bis weitere Informationen vorliegen – Frauen mit Diabetes mellitus zu Beginn der Therapie engmaschig kontrolliert werden. Frauen mit Hypertriglyzeridämie sollten während einer Estrogentherapie oder HRT engmaschig überwacht werden, da unter einer oralen Estrogentherapie seltene Fälle einer deutlichen Erhöhung der Plasmatriglyzeride, die zu Pankreatitis führten, beschrieben wurden.
• -In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit einer oralen kombinierten HRT (konjugierte equine Estrogene und MPA) behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren beobachtet. Das absolute Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz betrug 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 Patientenjahre (45 versus 22), das relative Risiko lag bei 2.05 (95% CI 1.21-3.48). In der gleichen Studie wurden 1464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65-79 Jahren mit einer CEE-Monotherapie behandelt und während durchschnittlich 5.2 Jahren beobachtet. Das absolute Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz betrug in dieser Gruppe 12 zusätzlich Fälle pro 10'000 Personenjahre (37 versus 25), das relative Risiko lag bei 1.49 (95% CI 0.83-2.66).
• -Da beide Sub-Studien bei Frauen im Alter zwischen 65 und 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können; dies sollte vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
• -Eine exogene Östrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Estrogenpräparates (wie Estradot) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.
• -Fertilität
• -Die Frauen sollten darüber informiert werden, dass Estradot weder ein Mittel zur Empfängnisverhütung noch zur Wiederherstellung der Fertilität ist.
• +Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Entsprechend prädisponierte Patientinnen sollten sich daher während einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
• +Estradot besitzt keine kontrazeptive Wirkung.
• -Der Metabolismus von Estrogenen kann durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen erhöht werden, welche arzneistoffmetabolisierende Enzyme induzieren, insbesondere Cytochrom P450-Enzyme. Hierzu gehören Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital), Meprobamat, Phenylbutazon und Antiinfektiva (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).
• -Estradiol wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert; die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren des CYP3A4 wie Ketoconazol, Erythromycin oder Ritonavir kann daher zu einer erhöhten Estradiol-Exposition von ungefähr 50% führen.
• -Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir und Nelfinavir), die als starke Inhibitoren von Cytochrom P450 bekannt sind, jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen induzierende Eigenschaften aufweisen.
• -Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können die Metabolisierung von Estrogenen ebenfalls induzieren.
• -Eine erhöhte Metabolisierung der Estrogene kann klinisch zu einer verminderten Wirksamkeit und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.
• -Bei transdermaler HRT wird der First-pass-Effekt in der Leber umgangen. Transdermal applizierte Estrogene werden deshalb durch Enzyminduktoren möglicherweise weniger beeinflusst als oral eingenommene Hormone.
• +Estradiol wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert.
• +Die nachfolgend beschriebenen Interaktionen wurden unter der Anwendung von Sexualsteroiden beobachtet. Bei transdermaler Applikation wird jedoch der First pass-Metabolismus umgangen. Transdermal applizierte Östrogene werden daher möglicherweise durch Interaktionen weniger beeinflusst als oral verabreichte Hormone.
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sexualhormonen Enzyminduktoren: Der Metabolismus von Östrogenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen erhöht werden, die arzneistoffmetabolisierende Enzyme, insbesondere Cytochrom P450-Enzyme, induzieren. Hierzu gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Modafinil, Nevirapin, Oxacarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
• +Ritonavir und Nelfinavir zeigten bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen ebenfalls induzierende Eigenschaften, obwohl sie als starke Inhibitoren bekannt sind.
• +Klinisch kann ein erhöhter Metabolismus der Östrogene zu einer verminderten Wirkung sowie zu Blutungsunregelmässigkeiten führen. Die maximale Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2 bis 3 Wochen beobachtet und kann während mindestens 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern.
• +Enzyminhibitoren: Inhibitoren von CYP3A4 wie ltraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Erythromycin oder Grapefruitsaft können die Plasmakonzentrationen von Östrogenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.
• +Einfluss von Sexualhormonen auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Umgekehrt können Sexualhormone auch die Metabolisierung anderer Arzneimittel beeinflussen. Entsprechend können deren Plasmakonzentrationen entweder erhöht (z.B. Cyclosporin) oder vermindert (z.B. Lamotrigin) werden.
• +Eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/ 150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein.
• +Andere hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Estradot neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.
• +Beim Absetzen von Estradot können die Lamotriginspiegel wieder ansteigen, sodass die Patientin auch in dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden sollte.
• +Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
• +In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir Vorsicht geboten.
• -Estradot hat während der Schwangerschaft oder in der Stillzeit keine Indikation.
• -Die Anwendung von Estradot ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und ein Arzt zu konsultieren.
• -Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Estrogene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
• +Schwangerschaft
• +Die Anwendung von Estradot ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und ein Arzt / eine Ärztin zu konsultieren.
• +Es gibt Hinweise auf fetale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
• +Stillzeit
• +
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung beobachtet.
• -Definition der Häufigkeiten: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), einschliesslich isolierte Berichte und nicht bekannt (basierend auf Spontanmeldungen aus der Marktbeobachtung).
• -
• +Die schwerwiegendsten Sicherheitsrisiken im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Estradot beobachtet wurden.
• +Definition der Häufigkeiten: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Infektionen
• +Gelegentlich: genitale Candidiasis.
• +
• -Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschl. Angioödem), Anaphylaktische/anaphylakoide Reaktionen.
• +Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschl. Angioödem), anaphylaktische/anaphylakoide Reaktionen.
• -Häufig: Kopfschmerzen, Migräne, Benommenheit.
• +Häufig: Kopfschmerzen, Benommenheit, Migräne.
• -Sehr selten: Thromboembolische Ereignisse (z.B. Venenthrombose, Embolie), Verschlimmerung variköser Venen, Hypertonie.
• +Sehr selten: Blutdruckanstieg thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Embolie), Verschlimmerung variköser Venen.
• -Häufig: Übelkeit Blähungen, Bauchschmerzen.
• +Häufig: Flatulenz, Bauchschmerzen, Übelkeit.
• -Nicht bekannt: Diarrhöe.
• +Nicht bekannt: Diarrhoe.
• -Sehr selten: Asymptomatische Leberfunktionsstörungen, cholestatischer Ikterus.
• +Sehr selten: asymptomatische Leberfunktionsstörungen, cholestatischer Ikterus.
• -Nicht bekannt: Erythema multiforme, Erythema nodosum, generalisierter Rash, generalisierter Pruritus, Urtikaria, Kontaktdermatitis, Chloasma.
• +Nicht bekannt: generalisierter Rash, generalisierter Pruritus, Urtikaria, Chloasma, Kontaktdermatitis,Erythema nodosum, Erythema multiforme.
• -Sehr häufig: Spannungsgefühl in den Brüsten
• -Häufig: Blutungsanomalien, Fluor vaginalis, Brustvergrösserung.
• -Gelegentlich: genitale Candidiasis, uterines Leiomyom.
• -Nicht bekannt: Endometriumhyperplasie, Brustschmerzen, Dysmenorrhö, fibrozystische Brusterkrankung, Brustausfluss.
• +Sehr häufig: Spannungsgefühl in den Brüsten.
• +Häufig: Fluor vaginalis, Blutungsanomalien, Brustvergrösserung.
• +Gelegentlich: uterines Leiomyom.
• +Nicht bekannt: Schmerzen in den Brüsten n, Dysmenorrhoe, fibrozystische Brusterkrankung, Sekretion aus der Brustwarze, Endometriumhyperplasie.
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle** nach Entfernen des Pflasters (v.a. Erythem).
• -Häufig: Oedem, Juckreiz und Ausschlag um die Applikationsstelle herum.
• -Sehr selten: Allergische Kontaktdermatitis; reversible Pigmentierung der Applikationsstelle nach Abklingen der entzündlichen Irritation Exanthem.
• -** z.B. lokalisierte Blutung nach Abziehen des Pflasters, Ekchymose, Brennen, Trockenheit, Ekzem, Ödem, Erythem, Entzündung, Irritation, Schmerzen, Papeln, Paraesthesien, Pruritus, Hautausschlag und -verfärbung, Schwellung, Urtikaria und Vesikel.
• -Die folgenden anderen unerwünschten Wirkungen wurden im Zusammenhang mit HRT berichtet: benigne und maligne estrogenabhängige Neoplasmen (z.B. Endometriumkarzinom), Myokardinfarkt, zerebrovaskuläre Ereignisse, Demenz, Chorea, Verschlimmerung einer Porphyrie, (trockene Augen; Veränderung der Zusammensetzung der Tränenflüssigkeit, reduzierte Glukosetoleranz), Purpura.
• +Sehr häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle nach Entfernen des Pflasters (v.a. Erythem).
• +Häufig: Exanthem an der Applikationsstelle, Pruritus an der Applikationsstelle, Oedem an der Applikationsstelle.
• +Sehr selten: reversible Pigmentierung der Applikationsstelle nach Abklingen der entzündlichen Irritation.
• +Die folgenden anderen unerwünschten Wirkungen wurden im Zusammenhang mit einer HRT berichtet: benigne und maligne östrogenabhängige Neoplasmen (z.B. Endometriumkarzinom), reduzierte Glukosetoleranz, Demenz, Chorea, trockene Augen, Veränderungen der Zusammensetzung der Tränenflüssigkeit, Myokardinfarkt, zerebrovaskuläre Ereignisse, Verschlimmerung einer Porphyrie, Purpura.
• -Estradot ist ein flaches, durchsichtiges, rechteckiges transdermales Pflaster (mit abgerundeten Ecken) zur postmenopausalen Estrogensubstitution.
• -Der spezielle, mehrschichtige Aufbau aus verschiedenen Polymerfilmen steuert die kontinuierliche Abgabe von Estradiol aus der Matrix. Der Wirkstoff dringt durch die Haut und gelangt direkt in die Blutbahn.
• -17Beta-Estradiol, die Wirksubstanz von Estradot, ist chemisch und biologisch identisch mit dem endogenen humanen 17Beta-Estradiol. Es kompensiert die abnehmende Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und lindert die menopausalen Symptome. Estradiol verhindert zudem den Knochenmasseverlust nach der Menopause oder nach einer Ovarektomie.
• -Der Angriffsort für die metabolischen Wirkungen der Estrogene liegt, wie bei allen Steroidhormonen, intrazellulär. In den Zellen der Zielorgane bilden die Estrogene einen Komplex mit einem spezifischen Rezeptor, der die DNS- und Proteinsynthese anregt. Derartige Rezeptoren wurden in verschiedenen Organen nachgewiesen, z.B. in Hypothalamus, Hypophyse, Vagina, Urethra, Uterus, Brust und Leber sowie in Osteoblasten.
• -Estradiol wird bei der Frau von der Menarche bis zur Menopause vorwiegend vom Ovarfollikel produziert. Nach der Menopause wird praktisch kein ovarielles Estradiol mehr gebildet. Aufgrund des Ausfalles kommt es bei vielen Frauen zu vasomotorischer und thermoregulatorischer Instabilität (Hitzewallungen), Schlafstörungen sowie einer zunehmenden Atrophie des Urogenitalsystems. Diese Störungen können durch die Estrogensubstitution grösstenteils behoben werden.
• -Als Folge des Estrogenmangels kann sich in bzw. nach der Menopause eine Osteoporose, v.a. der Wirbelsäule, der Hüfte und der Handgelenke entwickeln. Dem kann durch eine Estrogensubstitution in adäquater Dosierung vorgebeugt werden, v.a., wenn sie in einem frühen Stadium nach der Menopause eingeleitet wird. Es konnte gezeigt werden, dass es bereits nach 3-wöchiger transdermaler Applikation von Estradiol zu einer dosisabhängigen Senkung der Kalzium- und Hydroxyprolinausscheidung im Urin kommt.
• -Bei transdermaler Applikation mittels Estradot gelangt das physiologische Estrogen Estradiol in unveränderter Form direkt in die Blutbahn. Die Estradiolkonzentrationen werden durch Estradot auf Werte ähnlich denjenigen der frühen bis mittleren Follikelphase angehoben und bleiben über die Applikationsdauer von 3-4 Tagen erhalten. Entsprechend ändert sich im Plasma auch das Konzentrationsverhältnis von Estradiol zu Estron von 1:5-1:2 auf ca. 1:1, d.h. auf Werte, wie sie bei Frauen mit normal funktionierenden Ovarien vor der Menopause gemessen werden.
• -Es konnte gezeigt werden, dass es bereits nach 3wöchiger transdermaler Applikation von Estradiol zu einer dosisabhängigen Senkung der Kalzium- und Hydroxyprolinausscheidung im Urin kommt. Nach 24 Wochen kontinuierlicher transdermaler Applikation von Estradiol 100 µg/24 h war ein Anstieg der HDL-Konzentration zu verzeichnen.
• -Hingegen zeigte während 28 Tagen transdermal appliziertes Estradiol keinen Effekt auf den Gehalt an zirkulierendem Reninsubstrat oder an Sexualhormon-, Thyroxin- und Cortisol-bindenden Globulinen. Auch ein Einfluss auf Konzentration und Aktivität der Blutgerinnungsfaktoren Fibrinopeptid A, Fibrinogen und Antithrombin III fand sich nicht. Hierbei handelt es sich jedoch nur um Surrogate-Marker der Gerinnung und Fibrinolyse, welche keine Aussage über das Thrombembolie-Risiko unter Estradot erlauben.
• -Estrogendosierungen, die eine Besserung der menopausalen Beschwerden bewirken und zur Erhaltung der Knochenmasse erforderlich sind, weisen – unabhängig von der Art der Applikation – eine stark anregende Wirkung auf Mitose und Proliferation des Endometriums auf. Eine Estrogenmonotherapie erhöht die Häufigkeit von Endometriumhyperplasien und das Risiko eines Endometriumkarzinoms.
• -Nach einjähriger Monotherapie mit Estrogenen wurde bei bis zu 57% der Biopsien eine Endometriumhyperplasie festgestellt. Bei Frauen mit intaktem Uterus muss die Estrogensubstitution daher stets durch eine Gestagentherapie ergänzt werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• +Estradot ist ein flaches, durchsichtiges, rechteckiges transdermales Pflaster (mit abgerundeten Ecken) zur postmenopausalen Östrogensubstitution.
• +Der spezielle, mehrschichtige Aufbau aus verschiedenen Polymerfilmen steuert die kontinuierliche Abgabe von Estradiol aus der Matrix.
• +Wirkungsmechanismus
• +17Beta-Estradiol, die Wirksubstanz von Estradot, ist chemisch und biologisch identisch mit dem endogenen humanen 17Beta-Estradiol.
• +Bei transdermaler Applikation gelangt es direkt in die Blutbahn. Die Estradiolkonzentrationen im Plasma werden dabei auf Werte ähnlich jener der frühen bis mittleren Follikelphase angehoben und bleiben über die Applikationsdauer von 3-4 Tagen aufrechterhalten. Entsprechend ändert sich im Plasma auch das Konzentrationsverhältnis von Estradiol zu Estron von 1:5-1:2 auf ca. 1:1, d.h. auf Werte, wie sie bei prämenopausalen Frauen mit normaler Ovarialfunktion gemessen werden.
• +Der Angriffsort für die metabolischen Wirkungen der Östrogene liegt, wie bei allen Steroidhormonen, intrazellular. Östrogen-Rezeptoren wurden in verschiedenen Organen nachgewiesen, z.B. in Hypothalamus, Hypophyse, Vagina, Urethra, Uterus, Brust und Leber sowie in Osteoblasten.
• +Estradiol wird bei der Frau von der Menarche bis zur Menopause vorwiegend vom Ovarfollikel produziert. Nach der Menopause wird praktisch kein ovarielles Estradiol mehr gebildet. Aufgrund des Ausfalles kommt es bei vielen Frauen zu vasomotorischer und thermoregulatorischer Instabilität (Hitzewallungen), Schlafstörungen sowie einer zunehmenden Atrophie des Urogenitalsystems. Diese Störungen können durch die Östrogensubstitution grösstenteils behoben werden.
• +Als Folge des Östrogenmangels kann sich in bzw. nach der Menopause eine Osteoporose, entwickeln. Durch eine frühzeitige Östrogensubstitution in adäquater Dosierung kann dem postmenopausalen Verlust an Knochenmasse vorgebeugt werden.
• +Bei transdermaler Applikation sind aufgrund der Umgehung des First pass-Metabolismus niedrigere Estradioldosen für die Erreichung therapeutischer Plasmakonzentrationen ausreichend, während die Plasmaspiegel von Estron und Estronkonjugaten niedriger sind als bei oraler Anwendung.
• +Sicherheit
• +Östrogendosierungen, die eine Besserung der menopausalen Beschwerden bewirken und zur Erhaltung der Knochenmasse erforderlich sind, weisen – unabhängig von der Art der Applikation – eine stark anregende Wirkung auf Mitose und Proliferation des Endometriums auf. Eine Östrogen-Monotherapie erhöht die Häufigkeit von Endometriumhyperplasien und das Risiko eines Endometriumkarzinoms. Nach einjähriger Monotherapie mit Östrogenen wurde bei bis zu 57% der Biopsien eine Endometriumhyperplasie festgestellt. Bei nicht-hysterektomierten Frauen muss die Östrogensubstitution daher stets durch eine Gestagentherapie ergänzt werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• -Resorption
• -In einer Studie an postmenopausalen Frauen wurde nach einmaliger Applikation von Estradot 25/37.5/50/100 (Abgabeflächen: 2.5/3.75/5/10 cm2) der Serumspiegel von Estradiol bestimmt. Dabei wurden durchschnittliche maximale Estradiolkonzentrationen (Cmax) von ca. 25 pg/ml (Estradot 25); 35 pg/ml (Estradot 37.5); 50-55pg/ml (Estradot 50) bzw. 95-105 pg/ml (Estradot 100) gemessen. Bei transdermaler Applikation von Estradiol konnte eine lineare Absorptionskinetik gezeigt werden.
• +Absorption
• +Nach einmaliger Applikation von Estradot 25/37.5/50/100 (Abgabeflächen: 2.5/3.75/5/10 cm2) wurden durchschnittliche maximale Estradiolkonzentrationen (Cmax) von ca. 25 pg/ml (Estradot 25); 35 pg/ml (Estradot 37.5); 50-55 pg/ml (Estradot 50) bzw. 95-105 pg/ml (Estradot 100) gemessen.
• +Estradiol wies bei transdermaler Applikation eine lineare Absorptionskinetik auf.
• -Im Plasma wird Estradiol zu 52% an Albumin und zu 45 bis 46% an Sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) gebunden. Nur 2% liegen als frei Substanz und sind biologisch aktiv.
• +Im Plasma wird Estradiol zu 52% an Albumin und zu 45-46% an Sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) gebunden. Nur 2% liegen als freie Substanz vor und sind biologisch aktiv.
• -Der Metabolismus von transdermal appliziertem Estradiol erfolgt in gleicher Weise wie beim endogenen Hormon. Dabei wird Estradiol zu Estron und im weiteren Verlauf, vor allem in der Leber, zu Estriol, Epiestriol und Katecholestrogenen metabolisiert, welche anschliessend zu Sulfaten und Glukuroniden konjugiert werden. Die Hydroxylierung von Estradiol zu Estron erfolgt überwiegend durch die Cytochrom 450 Isoformen CYP3A4 und CYP1A2. Estriol wird beim Menschen glukoronidiert durch UGT1A1 und UGT2B7.
• -Die Metaboliten besitzen nur eine geringe bzw. gar keine estrogene Aktivität.
• -Durch transdermale Applikation von Estradiol werden durch die Umgehung des First-Pass-Metabolismus therapeutische Plasmakonzentrationen mit niedrigeren Estradiol-Gesamtdosen erreicht als bei oraler Verabreichung, während die Plasmaspiegel von Estron und Estronkonjugaten bei der transdermalen Anwendung niedriger liegen.
• -
• +Der Metabolismus von transdermal appliziertem Estradiol erfolgt in gleicher Weise wie beim endogenen Hormon. Dabei wird Estradiol zu Estron und im weiteren Verlauf, vor allem in der Leber, zu Estriol, Epiestriol und Katechol-Östrogenen metabolisiert, welche anschliessend zu Sulfaten und Glukuroniden konjugiert werden. Die Hydroxylierung von Estradiol zu Estron erfolgt überwiegend durch die Cytochrom 450 Isoformen CYP3A4 und CYP1A2. Die metabolische Plasma-Clearance liegt zwischen 650 und 900 l/(24h/m2).
• +Estriol wird beim Menschen glukoronidiert durch UGT1A1 und UGT2B7.
• +Die Metaboliten besitzen nur eine geringe bzw. gar keine Östrogene Aktivität.
• -Die metabolische Plasma-Clearance liegt zwischen 650 und 900 l/(24 h/m2). Innerhalb von 24 Stunden kehren die Serumkonzentrationen von Estradiol und Estron wieder auf die Ausgangswerte zurück.
• +Innerhalb von 24 Stunden kehren die Serumkonzentrationen von Estradiol und Estron wieder auf die Ausgangswerte zurück.
• -Einige Labortests wie Glukosetoleranztest oder Schilddrüsenfunktionstests können durch eine Estrogenbehandlung beeinflusst werden.
• +Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen, wie biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Carrier-) Proteinen und Lipid-/Lipoproteinfraktionen, Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels sowie der Blutgerinnung und Fibrinolyse. Diese Änderungen bewegen sich im Allgemeinen innerhalb des entsprechenden Normbereichs.
• -August 2014.
• +Juli 2017.