• -·Hormonersatztherapie (HRT) bei Estrogenmangelerscheinungen im Klimakterium bei Frauen mit intaktem Uterus.
• +·Hormonersatztherapie (HRT) bei Estrogenmangelerscheinungen im Klimakterium bei nicht-hysterektomierten Frauen.
• -Novofem ist ein kontinuierlich anzuwendendes, sequentiell-kombiniertes Hormonersatzpräparat für Frauen mit intaktem Uterus. Das Estrogen wird kontinuierlich verabreicht. Das Gestagen wird während 12 Tagen des 28-tägigen Zyklus zugegeben.
• +Novofem ist ein kontinuierlich anzuwendendes, sequentiell-kombiniertes Hormonersatzpräparat für nicht-hysterektomierte Frauen. Das Estrogen wird kontinuierlich verabreicht. Das Gestagen wird während 12 Tagen des 28-tägigen Zyklus zugegeben.
• -Für die Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis und die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden. Wird Novofem zur Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose eingesetzt, ist auf eine ausreichende Calciumzufuhr zu achten.
• +In der Regel tritt am Anfang eines neuen Therapiezyklus eine menstruationsähnliche Blutung auf.
• +Für die Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigstwirksame Dosis und die kürzestmögliche Therapiedauer anzuwenden. Wird Novofem zur Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose eingesetzt, ist auf eine ausreichende Calciumzufuhr zu achten.
• -In der Regel tritt am Anfang eines neuen Therapiezyklus eine menstruationsähnliche Blutung auf.
• -Falls die Patientin vergisst, eine Tablette einzunehmen, sollte die vergessene Tablette sobald als möglich innerhalb der nächsten 12 Stunden eingenommen werden. Die Wahrscheinlichkeit von Durchbruch- und Schmierblutungen könnte durch das Vergessen einer Dosis erhöht werden.
• +Falls die Einnahme vergessen wurde, sollte sie so rasch wie möglich nachgeholt werden, es sei denn, die letzte Einnahme liegt mehr als 12 Stunden zurück. In diesem Fall sollte auf eine nachträgliche Einnahme verzichtet und die nächste vorgeschriebene Dosis zum üblichen Zeitpunkt eingenommen werden.
• +Die Wahrscheinlichkeit von Durchbruch- und Schmierblutungen könnte durch das Vergessen einer Dosis erhöht werden.
• -·bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. Verdacht auf Brustkrebs
• +·Bestehendes oder früheres Mammakarzinom bzw. Verdacht auf Mammakarzinom
• -·Unbehandelte Endometriumhyperplasie
• +·unbehandelte Endometriumhyperplasie
• -Jeder HRT sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung (einschliesslich Mammae) vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Art und Häufigkeit der Kontrolluntersuchungen sollten sich an der individuellen Risikosituation der Patientin orientieren. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und kürzest mögliche Behandlungsdauer in Betracht gezogen werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.
• +Jeder HRT sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung (einschliesslich Mammae) vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Art und Häufigkeit der Kontrolluntersuchungen sollten sich an der individuellen Risikosituation der Patientin orientieren. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigstwirksame Dosis und kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.
• -·Symptome einer venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankung bzw. Verdacht darauf
• -·Erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
• -·Plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust oder plötzlich auftretender Exophthalmus oder Diplopie
• -·Plötzliche Hörstörungen
• -·Signifikanter Blutdruckanstieg
• +·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Verdacht hierauf; hierzu gehören auch:
• +·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
• +·plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust
• +·plötzliche Hörstörungen
• +·klinisch relevanter Blutdruckanstieg
• -·Erkennbares Wachstum von Myomen
• +·erkennbares Wachstum von Myomen
• -·Schwangerschaft.
• +·schwere depressive Zustände
• +·Schwangerschaft
• +·Fettstoffwechselstörungen
• -·Schwere chronische Depressionen
• +·Schwere chronische Depression
• -·Fettstoffwechselstörungen
• -Im Falle einer Verschlechterung oder bei erstmaligem Auftreten der nachfolgend aufgeführten Situationen oder Risikofaktoren sollte die individuelle Nutzen/Risiko-Analyse überprüft und gegebenenfalls die Therapie beendet werden.
• +Im Falle einer Verschlechterung oder bei erstmaligem Auftreten der nachfolgend aufgeführten Situationen oder Risikofaktoren sollte die individuelle Nutzen-Risiko-Analyse überprüft und gegebenenfalls die Therapie beendet werden.
• -Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko an Brustkrebs zu erkranken mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko (RR) an Brustkrebs zu erkranken war 1.35 (95% CI 1.21–1.49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.
• -Die WHI Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen Gruppe (RR 1.24 [95% CI 1.02–1.50]). Es ist nicht bekannt, ob für andere kombinierte HRT Präparate ein vergleichbares Risiko besteht. Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0.77 [95% CI 0.59–1.01]).
• -Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studieneintrittes eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 beziehungsweise 4.1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1.66 [95% CI 1.58–1.75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1.22 [95% CI 1.00–1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter einer kombinierten Estrogen-Gestagen Therapie gesehen (2.00 [95% CI 1.88–2.12]). Für eine Estrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 (95% CI 1.21–1.40). Die Resultate fielen für verschiedene Estrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko rückläufig (letzte Anwendung vor <5 Jahren: RR 1.04 [95% CI 0.95–1.12]).
• +Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko (RR), an Brustkrebs zu erkranken, war 1.35 (95% CI 1.21-1.49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.
• +Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen-Gruppe (RR 1.24 [95% CI 1.02-1.50]). Es ist nicht bekannt, ob für andere kombinierte HRT Präparate ein vergleichbares Risiko besteht. Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).
• +Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studieneintrittes eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 beziehungsweise 4.1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1.66 [95% CI 1.58-1.75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1.22 [95% CI 1.00-1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter einer kombinierten Estrogen-Gestagen Therapie gesehen (2.00 [95% CI 1.88-2.12]). Für eine Estrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 (95% CI 1.21-1.40). Die Resultate fielen für verschiedene Estrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko rückläufig (letzte Anwendung vor <5 Jahren: RR 1.04 [95% CI 0.95-1.12]).
• -Endometriumshyperplasie und Endometriumkarzinom
• -Das Risiko eines Endometriumkarzinoms bei Frauen mit intaktem Uterus ist unter Estrogen-Monotherapie höher als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Estrogendosis abhängig zu sein. Das grösste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Estrogenbehandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann.
• -Während der ersten Behandlungsmonate können Schmier- oder Durchbruchblutungen auftreten. Diese sind jedoch meist vorübergehend. Wenn solche Blutungen erst nach einiger Zeit während der Therapie auftreten, nach den ersten Behandlungsmonaten anhalten oder nach Therapieende andauern, ist eine Abklärung mittels geeigneter diagnostischer Massnahmen (ggf. einschliesslich Endometriumsbiopsie) angezeigt, um organische Ursachen, insbesondere einen malignen Befund, auszuschliessen.
• -
• +Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom
• +Das Risiko für das Auftreten einer Endometriumhyperplasie bzw. eines Karzinoms bei nicht-hysterektomierten Frauen ist erhöht, wenn über einen längeren Zeitraum Estrogene allein verabreicht werden. Das Risiko scheint von der Behandlungsdauer und der Estrogendosis abhängig zu sein. Das grösste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Estrogenbehandlung für mindestens 12 Tage pro Zyklus das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann.
• -Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Langzeitbehandlung (über mindestens 5-10 Jahre) mit einem Estrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Ovarialkarzinomen einhergeht. Einige Studien einschliesslich der WHI-Studie deuten auf ein ähnliches oder nur geringfügig niedrigeres Risiko bei Langzeitanwendung einer kombinierten HRT hin. In der Million Women Study ergaben sich nach 5 Jahren HRT 4 zusätzliche Fälle pro 10'000 Anwenderinnen.
• +Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinoms verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Estrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
• +In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0.75-2.66).
• +Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
• -Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5.2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (RR 1.24 [95% CI 1.00–1.54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, RR 1.81 (95% CI 1.09–3.01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre, RR 0.89; Menopause 10-19 Jahre, RR 1.22; Menopause ≥20 Jahre, RR 1.71). Im Estrogen-Monotherapiearm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0.91 [95% CI 0.75–1.12]).
• -Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Estrogenen und mit MPA während durchschnittlich 4.1 Jahren (HERS) bzw. 2.7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0.99 (95% CI 0.84–1.17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1.52 [95% CI 1.01–2.29]).
• -Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten von kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.
• -Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass die Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein könnte als in der in den o.g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population.
• +Die WHI Studie zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5.2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (RR 1.24 [95% CI 1.00-1.54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, RR 1.81 (95% CI 1.09-3.01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre, RR 0.89; Menopause 10-19 Jahre, RR 1.22; Menopause ≥20 Jahre, RR 1.71). Im Estrogen-Monotherapie-Arm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0.91 [95% CI 0.75-1.12]).
• +Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Estrogenen und MPA während durchschnittlich 4.1 Jahren (HERS) bzw. 2.7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0.99 (95% CI 0.84-1.17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1.52 [95% CI 1.01-2.29]).
• +Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.
• +Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass die Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein könnte als in der in den o. g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population.
• -In einer Subgruppe der WHI-Studie erhielten n=10'739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50-79 Jahren entweder eine Monotherapie mit konjugierten equinen Estrogenen (0.625 mg/Tag) oder Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6.8 Jahre. Unter der HRT fand sich ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Insulte (RR 1.39 [95% CI 1.10-1.77]). Das erhöhte Risiko zeigte sich nach dem ersten Behandlungsjahr und blieb über die weitere Behandlungsdauer bestehen. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
• +In einer Subgruppe der WHI-Studie erhielten n=10'739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50-79 Jahren entweder eine Monotherapie mit konjugierten equinen Estrogenen (0.625 mg/Tag) oder Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6.8 Jahre. Unter der HRT fand sich ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Insulte (RR 1.39 [95% CI 1.10-1.77]). Das erhöhte Risiko zeigte sich nach dem ersten Behandlungsjahr und blieb über die weitere Behandlungsdauer bestehen.
• +Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
• -Die WHI Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko betrug 2.13 (95% CI 1.39–3.25).
• +Die WHI Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko betrug 2.13 (95% CI 1.39-3.25).
• -Auch im Estrogen-Monotherapiearm der WHI Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1.47 [95% CI 0.87-2.47], jenes einer Lungenembolie 1.34 [95% CI 0.70-2.55].
• -Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren für die Altersgruppe 50–59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60–69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50–59 Jahre und zwischen 5-15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre auf.
• +Auch im Estrogen-Monotherapie-Arm der WHI Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1.47 [95% CI 0.87-2.47], jenes einer Lungenembolie 1.34 [95% CI 0.70-2.55].
• +Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren für die Altersgruppe 50-59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60-69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre anwenden, treten pro 1'000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50-59 Jahre und zwischen 5-15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60-69 Jahre auf.
• -Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Erwägung gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollten diese 4-6 Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.
• +Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Erwägung gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte diese 4-6 Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.
• -In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden rund 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Estrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5.2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Estrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (RR 2.05 [95% CI 1.21–3.48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.
• -Obschon unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
• +In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden rund 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Estrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5.2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Estrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (RR 2.05 [95% CI 1.21-3.48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.
• +Obschon unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
• -Estrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen, deshalb sollten Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig überwacht werden.
• +Estrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen; deshalb sollten Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig überwacht werden.
• -Frauen mit Leberfunktionsstörungen, einschliesslich einer Hyperbilirubinämie wie Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom, sind sorgfältig zu überwachen und die Leberparameter müssen kontrolliert werden. Bei einer Verschlechterung der Leberwerte sollte die HRT abgebrochen werden.
• -Estrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) unter einer Estrogentherapie erhöht.
• -Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Estrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde. Besteht der Verdacht auf ein Prolaktinom (z.B. bei Vorliegen von Galaktorrhoe, Kopfschmerzen, Sehstörungen oder auch bei verfrühter Menopause), sollte dieses vor einer Behandlung mit Novofem ausgeschlossen werden.
• +Frauen mit Leberfunktionsstörungen, einschliesslich einer Hyperbilirubinämie wie Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom, sind sorgfältig zu überwachen, und die Leberparameter müssen kontrolliert werden. Bei einer Verschlechterung der Leberwerte sollte die HRT abgebrochen werden.
• +Estrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v. a. Cholelithiasis) unter einer Estrogentherapie erhöht.
• +Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Estrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde. Besteht der Verdacht auf ein Prolaktinom (z.B. bei Vorliegen von Galaktorrhoe, Kopfschmerzen, Sehstörungen oder auch bei verfrühter Menopause), sollte ein solches vor einer Behandlung mit Novofem ausgeschlossen werden.
• +Während der ersten Behandlungsmonate können Schmier- oder Durchbruchblutungen auftreten. Diese sind jedoch meist vorübergehend. Wenn solche Blutungen erst nach einiger Zeit während der Therapie auftreten, nach den ersten Behandlungsmonaten anhalten oder nach Therapieende andauern, ist eine Abklärung mittels geeigneter diagnostischer Massnahmen (ggf. einschliesslich Endometriumbiopsie) angezeigt, um organische Ursachen, insbesondere einen malignen Befund, auszuschliessen.
• +
• -Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit Neigung zu Chloasmata sollten sich während einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
• +Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v. a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit Neigung zu Chloasmata sollten sich während einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sexualhormonen
• +
• -Interferenz mit dem enterohepatischen Kreislauf: bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Borreliose oder Osteomyelitis) liegen keine ausreichenden Daten vor, eine Reduktion der Wirkstoffspiegel infolge einer Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs ist hier (z.B. für Penicilline und Tetrazykline) nicht auszuschliessen.
• +Interferenz mit dem enterohepatischen Kreislauf: Bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Borreliose oder Osteomyelitis) liegen keine ausreichenden Daten vor, eine Reduktion der Wirkstoffspiegel infolge einer Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs ist hier (z.B. für Penicilline und Tetrazykline) nicht auszuschliessen.
• -Sexualhormone können auch den Metabolismus anderer Arzneimittel beeinflussen. So können bei gleichzeitiger Einnahme von Cyclosporin und Novofem die Cyclosporinspiegel erhöht wird, was die unerwünschten Wirkungen von Cyclosporin (v.a. Anstieg von Serumkreatinin und Transaminasen) verstärken kann.
• -Eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein. Andere hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Novofem neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.
• +Einfluss von Sexualhormonen auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Sexualhormone können auch den Metabolismus anderer Arzneimittel beeinflussen. So können bei gleichzeitiger Einnahme von Cyclosporin und Novofem die Cyclosporinspiegel erhöht werden, was die unerwünschten Wirkungen von Cyclosporin (v. a. Anstieg von Serumkreatinin und Transaminasen) verstärken kann.
• +Umgekehrt können Sexualhormone die Plasmakonzentrationen anderer Wirkstoffe auch erniedrigen. So zeigte eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein. Andere hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Novofem neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
• +In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Estrogene (insbesondere Estradiol, wie es in Novofem enthalten ist) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Estrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere estrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Estrogenen mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir grundsätzlich Vorsicht geboten.
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• -Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben Hinweise auf foetale Risiken. Humandaten liegen nur in begrenztem Umfang vor, deuten jedoch ebenfalls auf mögliche unerwünschte Wirkungen von Norethisteron auf den Foetus hin. So wurde bei Verabreichung von Dosen, welche höher waren als in HRT-Präparaten oder hormonalen Kontrazeptiva, eine Virilisierung weiblicher Foeten beobachtet. Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion und die Milchqualität verändert sein können und geringe Wirkstoffmengen in die Muttermilch übergehen.
• +Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben Hinweise auf foetale Risiken. Humandaten liegen nur in begrenztem Umfang vor, deuten jedoch ebenfalls auf mögliche unerwünschte Wirkungen von Norethisteron auf den Foeten hin. So wurde bei Verabreichung von Dosen, welche höher waren als in HRT-Präparaten oder hormonalen Kontrazeptiva, eine Virilisierung weiblicher Foeten beobachtet.
• +Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion und die Milchqualität verändert sein können und geringe Wirkstoffmengen in die Muttermilch übergehen.
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marküberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• -Fibroadenome der Brust, Endometriumkarzinom, Harnwegsinfekte, Angioödem, Gewichtsabnahme, Flüssigkeitsretention, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Ängstlichkeit, Stimmungsschwankungen, emotionale Labilität, Palpitationen, venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse, Obstipation, abnorme Leberfunktionswerte, cholestatischer Ikterus, Urtikaria, Chloasma, Hirsutismus, Erythema nodosum, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura, Fluor vaginalis, vulvovaginale Beschwerden, Unterleibsschmerzen, Brustschmerzen, Galaktorrhoe.
• +Fibroadenome der Brust, Endometriumkarzinom, Harnwegsinfekte, Angioödem, Gewichtsabnahme, Flüssigkeitsretention, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Ängstlichkeit, Stimmungsschwankungen, emotionale Labilität, trockene Augen, Palpitationen, venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse, Obstipation, abnorme Leberfunktionswerte, cholestatischer Ikterus, Urtikaria, Chloasma, Hirsutismus, Erythema nodosum, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura, Fluor vaginalis, vulvovaginale Beschwerden, Unterleibsschmerzen, Brustschmerzen, Galaktorrhoe.
• -Bei Überdosierung können Übelkeit und Erbrechen auftreten. Die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen.
• +Mögliche Symptome bei Überdosierung von Estrogen-Gestagen-Kombinationen sind Übelkeit, Erbrechen, Empfindlichkeit der Brust und/oder Metrorrhagien sowie bei chronischer Überdosierung depressive Verstimmungen, Akne und Hirsutismus. Ein spezifisches Antidot existiert nicht, die Behandlung sollte ggf. symptomatisch erfolgen.
• -Norethisteronacetat (NETA) ist ein synthetisches Gestagen mit ähnlicher Wirkungsweise wie jener des natürlichen Progesterons.
• -Im Rahmen einer HRT hemmt NETA den proliferativen Effekt des Estrogens auf das Endometrium. Dadurch schützt NETA das Endometrium vor dem durch Estrogene induzierten erhöhten Risiko einer Endometriumshyperplasie oder eines Endometriumkarzinoms.
• +Norethisteronacetat (NETA) ist ein synthetisches Gestagen mit ähnlicher Wirkungsweise wie jener des natürlichen Progesterons. Im Rahmen einer HRT hemmt NETA den proliferativen Effekt des Estrogens auf das Endometrium. Dadurch schützt NETA das Endometrium vor dem durch Estrogene induzierten erhöhten Risiko einer Endometriumhyperplasie oder eines Endometriumkarzinoms.
• -Charakteristisch für postmenopausale Frauen ist der infolge des Estrogendefizits erhöhte Knochenumsatz, welcher mit einer raschen Abnahme der Knochendichte einhergeht. Die Präventionsbehandlung der Osteoporose sollte bei Frauen mit einem erhöhten Risiko für osteoporotische Frakturen so früh wie möglich nach dem Eintreten der Menopause begonnen werden. Die Wirkung von Estrogenen auf die Knochenmineraldichte ist dosisabhängig; deshalb kann die Wirkung von Novofem geringer sein als bei höheren Estrogendosen. Der Schutz besteht, solange die Therapie fortgeführt wird. Bezüglich der Risiken einer Langzeittherapie siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Charakteristisch für postmenopausale Frauen ist der infolge des Estrogendefizits erhöhte Knochenumsatz, welcher mit einer raschen Abnahme der Knochendichte einhergeht. Die Präventionsbehandlung der Osteoporose sollte bei Frauen mit einem erhöhten Risiko für osteoporotische Frakturen so früh wie möglich nach Eintreten der Menopause begonnen werden. Die Wirkung von Estrogenen auf die Knochenmineraldichte ist dosisabhängig; deshalb kann die Wirkung von Novofem geringer sein als bei höheren Estrogendosen. Der Schutz besteht, solange die Therapie fortgeführt wird. Bezüglich der Risiken einer Langzeittherapie siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -In Placebo-kontrollierten Studien wurde kam es unter 1 mg Estradiol/Tag zu einer Erhöhung der Knochenmineraldichte an Lendenwirbelsäule, Oberschenkelhals und Trochanter.
• +In Placebo-kontrollierten Studien kam es unter 1 mg Estradiol/Tag zu einer Erhöhung der Knochenmineraldichte an Lendenwirbelsäule, Oberschenkelhals und Trochanter.
• -Estradiol und seine Metabolite sind placentagängig und werden in die Muttermilch sezerniert.
• +Estradiol und seine Metaboliten sind placentagängig und werden in die Muttermilch sezerniert.
• -Estradiol und seine Metabolite werden in die Galle ausgeschieden und unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf. 90-95% werden als biologisch inaktive Glucuronid- und Sulfat-Konjugate im Harn, 5-10% mit dem Stuhl, meist unkonjugiert, ausgeschieden.
• +Estradiol und seine Metaboliten werden in die Galle ausgeschieden und unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf. 90-95% werden als biologisch inaktive Glucuronid- und Sulfat-Konjugate im Harn, 5-10% mit dem Stuhl, meist unkonjugiert, ausgeschieden.
• -NETA zirkuliert an SHBG (36%) und an Albumin (61%) gebunden.
• -NETA und seine Metaboliten sind placentagängig und werden in die Muttermilch sezerniert.
• +NETA zirkuliert an SHBG (36%) und an Albumin (61%) gebunden. NETA und seine Metaboliten sind placentagängig und werden in die Muttermilch sezerniert.
• -Die terminale Halbwertszeit von Norethisteronacetat liegt zwischen 8-11 Stunden. Die Metabolite werden hauptsächlich im Harn als Glucuronid- und Sulfat-Konjugate ausgeschieden.
• +Die terminale Halbwertszeit von Norethisteronacetat liegt zwischen 8-11 Stunden. Die Metaboliten werden hauptsächlich im Harn als Glucuronid- und Sulfat-Konjugate ausgeschieden.
• -Präklinische Untersuchungen mit Estradiol oder Kombinationen aus Estradiol und Norethisteron zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen. Jedoch ist zu beachten, dass Sexualsteroide des Wachstums bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumore fördern können.
• +Präklinische Untersuchungen mit Estradiol oder Kombinationen aus Estradiol und Norethisteron zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen. Jedoch ist zu beachten, dass Sexualsteroide das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumore fördern können.
• -Novo Nordisk Pharma AG, CH - 8700 Küsnacht/ZH.
• +Novo Nordisk Pharma AG, Zürich.
• -Februar 2015.
• +März 2017.