• -AMZV
• -Tabletten zu 10 mg Ezetimibe.
• +Tabletten zu 10mg Ezetimibe.
• -Ezetrol, mit einem Statin angewendet, senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterin­ämie. Die Patienten können weitere begleitende Therapien (wie LDL-Apherese) erhalten.
• +Ezetrol, mit einem Statin angewendet, senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Patienten können weitere begleitende Therapien (wie LDL-Apherese) erhalten.
• -Die für Ezetrol empfohlene Dosierung beträgt 10 mg Ezetimibe einmal täglich, entweder alleine oder mit einem Statin oder mit Fenofibrat angewendet.
• -Ezetrol kann zu einem beliebigen Zeitpunkt unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Eine Kombination von Ezetimibe mit einem Statin und Fenofibrat ist nicht zulässig.
• +Die für Ezetrol empfohlene Dosierung beträgt 10 mg Ezetimibe einmal täglich, entweder alleine oder mit einem Statin oder mit Fenofibrat angewendet. Ezetrol kann zu einem beliebigen Zeitpunkt unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetrol mit einem Statin ist die Arzneimittelinformation des entsprechenden Arzneimittels zu beachten. Eine Kombination von Ezetimibe mit einem Statin und Fenofibrat ist nicht zulässig.
• -Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe aber auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe aber auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik").
• -Kinder und Jugendliche ab 10 Jahre: Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche ab 10 Jahre: Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik").
• -Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5–6) ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Für Patienten mit mässiger (Child-Pugh-Score 7–9) oder schwerer (Child-Pugh-Score >9) Leberinsuffizienz wird die Behandlung mit Ezetimibe nicht empfohlen (siehe aber auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Für Patienten mit mäßiger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score >9) Leberinsuffizienz wird die Behandlung mit Ezetimibe nicht empfohlen (siehe aber auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik").
• -Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich (siehe aber auch «Pharmakokinetik»).
• +Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich (siehe aber auch "Pharmakokinetik").
• -In kontrollierten Studien wurden nach Kombination mit Ezetimibe mit einem Statin Erhöhungen der Transaminasen (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) beobachtet. Wenn Ezetrol zusammen mit einem Statin verabreicht wird, sollte die Leberfunktion bei Behandlungsbeginn sowie gemäss den Anweisungen der Fachinformation des betreffenden Statins überprüft werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In kontrollierten Studien wurden nach Kombination mit Ezetimibe mit einem Statin Erhöhungen der Transaminasen (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) beobachtet. Wenn Ezetrol zusammen mit einem Statin verabreicht wird, sollte die Leberfunktion bei Behandlungsbeginn sowie gemäß den Anweisungen der Fachinformation des betreffenden Statins überprüft werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen").
• +In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetrol 10 mg in Kombination mit Simvastatin 20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von aufeinanderfolgenden erhöhten Transaminase-Werten (>3 x obere Normbereichsgrenze) unter Ezetrol in Kombination mit Simvastatin bei 0,7% und unter Placebo bei 0,6%.
• -Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimibe bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz, wird Ezetrol für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimibe bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberinsuffizienz, wird Ezetrol für diese Patienten nicht empfohlen (siehe "Pharmakokinetik").
• -In Postmarketing Berichten mit Ezetrol wurde über Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse ungeachtet der Kausalität berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, waren vor Beginn der Behandlung mit Ezetrol bereits auf einer Statintherapie. Es gibt sehr seltene Berichte über Rhabdomyolyse unter Monotherapie mit Ezetrol und sehr selten Berichte über Fälle bei denen Ezetrol zusätzlich zu Arzneimitteln, die ein bekannter Risikofaktor für Rhabdomyolyse sind, gegeben wurde. Alle Patienten sollten zu Beginn der Behandlung mit Ezetrol auf das Myopathierisiko hingewiesen werden. Sie sollten angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche zu berichten. Ezetrol und ein gleichzeitig eingenommenes Statin sollten sofort abgesetzt werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert wird oder ein solcher Verdacht besteht. Hinweis auf eine Myopathie ist das Vorhandensein der genannten Symptome und ein Kreatininphosphokinase (CPK)-Wert >10× ULN.
• +In Postmarketing Berichten mit Ezetrol wurde über Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse ungeachtet der Kausalität berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, waren vor Beginn der Behandlung mit Ezetrol bereits auf einer Statintherapie. Es gibt sehr seltene Berichte über Rhabdomyolyse unter Monotherapie mit Ezetrol und sehr selten Berichte über Fälle bei denen Ezetrol zusätzlich zu Arzneimitteln, die ein bekannter Risikofaktor für Rhabdomyolyse sind, gegeben wurde. Alle Patienten sollten zu Beginn der Behandlung mit Ezetrol auf das Myopathierisiko hingewiesen werden. Sie sollten angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche zu berichten. Ezetrol und ein gleichzeitig eingenommenes Statin sollten sofort abgesetzt werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert wird oder ein solcher Verdacht besteht. Hinweis auf eine Myopathie ist das Vorhandensein der genannten Symptome und ein Kreatininphosphokinase (CPK)-Wert >10xULN.
• +In einer randomisierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetrol 10 mg in Kombination mit Simvastatin 20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von Myopathie/Rhabdomyolyse unter Ezetrol in Kombination mit Simvastatin bei 0,2% und unter Placebo bei 0,1%.
• +
• -Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Fibraten ausser Fenofibrat wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Ezetrol mit anderen Fibraten (ausser Fenofibrat) nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Fibraten ausser Fenofibrat wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Ezetrol mit anderen Fibraten (ausser Fenofibrat) nicht empfohlen (siehe "Interaktionen").
• -Wird bei einem Patienten, der Ezetrol und Fenofibrat erhält, eine Cholelithiasis vermutet, sind entsprechende Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und eine alternative lipid-senkende Therapie sollte in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und die Packungsbeilage von Fenofibrat).
• +Wird bei einem Patienten, der Ezetrol und Fenofibrat erhält, eine Cholelithiasis vermutet, sind entsprechende Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und eine alternative lipid-senkende Therapie sollte in Betracht gezogen werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" und die Packungsbeilage von Fenofibrat).
• -Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimibe mit Ciclosporin ist Vorsicht geboten. Bei Patienten die gleichzeitig Ezetrol und Ciclosporin erhalten, sollten die Ciclosporinkonzentrationen monitoriert werden (siehe «Interaktionen»).
• +Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimibe mit Ciclosporin ist Vorsicht geboten. Bei Patienten die gleichzeitig Ezetrol und Ciclosporin erhalten, sollten die Ciclosporinkonzentrationen monitoriert werden. (siehe "Interaktionen").
• -Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin oder anderen Vitamin K-Antagonisten (wie z.B. Marcoumar, Sintrom) sollen der Quickwert bzw. die INR engmaschig bestimmt werden (siehe «Interaktionen»).
• +Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin oder anderen Vitamin K-Antagonisten (wie z.B. Marcoumar, Sintrom) sollen der Quickwert bzw. die INR engmaschig bestimmt werden (siehe "Interaktionen").
• -In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimibe die Enzyme des Cytochrom-P450-Metabolismus nicht induziert. In pharmakokinetischen klinischen Studien beeinflusste Ezetimibe weder die metabolische Aktivität von Cytochrom-P450-1A2, -2D6, -2C8/9 und -3A4 noch die Aktivität der N-Acetyltransferase.
• +In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimibe die Enzyme des Cytochrom-P450-Metabolismus nicht induziert. In pharmakokinetischen klinischen Studien beeinflusste Ezetimibe weder die metabolische Aktivität von Cytochrom-P450-1A2, -2D6, -2C8/9 und -3A4 noch die Aktivität der N-Acetyltransferase.
• -Antazida
• +Antazida:
• -Colestyramin
• -Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die Fläche unter der Plasmakonzentration vs. Zeit Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimibe (Ezetimibe und glukuronisiertes Ezetimibe) um ca. 55%. Die Einnahme von Ezetrol sollte mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Colestyramin erfolgen.
• -Ciclosporin
• -Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin und Ezetimibe wurden bei nierentransplantierten Patienten sowohl erhöhte Ezetimibe-Spiegel (im Durchschnitt 3,4fach, bei einem Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bis 12fach) als auch erhöhte Ciclosporinspiegel bei gesunden Probanden (+15%, nach Mehrfachdosis mit 20 mg Ezetimibe) beobachtet.
• -Fibrate
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat wurden in einer klinischen Studie untersucht (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe in Kombination mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht. Die Kombination von Ezetimibe mit anderen Fibraten (ausser Fenofibrat) wird nicht empfohlen.
• -Fenofibrat
• -In einer pharmakokinetischen Studie erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat die Konzentration von Gesamt-Ezetimibe um das ca. 1,5fache.
• -Gemfibrozil
• -In einer pharmakokinetischen Studie erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe in Kombination mit Gemfibrozil die Konzentration von Gesamt-Ezetimibe um das ca. 1,7fache.
• -Statine
• +Colestyramin:
• +Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die Fläche unter der Plasmakonzentration vs. Zeit Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimibe (Ezetimibe und glukuronisiertes Ezetimibe) um ca. 55 %.Die Einnahme von Ezetrol sollte mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Colestyramin erfolgen.
• +Ciclosporin:
• +Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin und Ezetimibe wurden bei nierentransplantierten Patienten sowohl erhöhte Ezetimibe-Spiegel (im Durchschnitt 3,4fach, bei einem Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bis 12 fach) als auch erhöhte Ciclosporinspiegel bei gesunden Probanden (+15%, nach Mehrfachdosis mit 20mg Ezetimibe) beobachtet.
• +Fibrate:
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat wurden in einer klinischen Studie untersucht (siehe "Unerwünschte Wirkungen" und "Eigenschaften / Wirkungen"). Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe in Kombination mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht. Die Kombination von Ezetimibe mit anderen Fibraten (ausser Fenofibrat) wird nicht empfohlen.
• +Fenofibrat:
• +In einer pharmakokinetischen Studie erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat die Konzentration von Gesamt-Ezetimibe um das ca. 1,5-fache.
• +Gemfibrozil:
• +In einer pharmakokinetischen Studie erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe in Kombination mit Gemfibrozil die Konzentration von Gesamt-Ezetimibe um das ca. 1,7-fache.
• +Statine:
• -Warfarin
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe (10 mg täglich) hatte in einer Studie mit 12 männlichen Probanden keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit. Hingegen gab es postmarketing Berichte bei Patienten, die Ezetrol zusätzlich zu einer Warfarintherapie erhielten, sollten die INR engmaschig bestimmt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung während einer Schwangerschaft vor. Tierstudien zur Monotherapie mit Ezetimibe lassen keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler/fetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung erkennen (siehe «Präklinische Daten»). Jedoch ist Vorsicht angebracht, wenn Ezetimibe schwangeren Frauen verordnet wird.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimibe mit Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Atorvastatin wurden keine teratogenen Wirkungen im Rahmen von Studien zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimibe und Fenofibrat wurde keine teratogene Wirkung bei Ratten und Kaninchen beobachtet.
• -Wenn Ezetimibe mit einem Statin verordnet werden soll, beachten Sie bitte die entsprechenden Ausführungen in der Fachinformation des betreffenden Statins.
• -Stillzeit
• +Warfarin:
• +Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe (10mg täglich) hatte in einer Studie mit 12 männlichen Probanden keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit. Hingegen gab es postmarketing Berichte bei Patienten, die Ezetrol zusätzlich zu einer Warfarintherapie erhielten, sollten die INR engmaschig bestimmt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft:
• +Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung während einer Schwangerschaft vor. Tierstudien zur Monotherapie mit Ezetimibe lassen keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler/fetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung erkennen (siehe "Präklinische Daten"). Jedoch ist Vorsicht angebracht, wenn Ezetimibe schwangeren Frauen verordnet wird.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimibe mit Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Atorvastatin wurden keine teratogenen Wirkungen im Rahmen von Studien zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen beobachtet (siehe "Präklinische Daten"). Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimibe und Fenofibrat wurde keine teratogene Wirkung bei Ratten und Kaninchen beobachtet.
• +Wenn Ezetimibe mit einem Statin verordnet werden soll, beachten Sie bitte die entsprechenden Ausführungen in der Fachinformation des betreffenden Statins.
• +Stillzeit:
• -In klinischen Studien von bis zu 112 Wochen Dauer, in denen 10 mg Ezetimibe alleine (N= 2396) oder in Kombination mit einem Statin (N= 11’308) oder mit Fenofibrat (N= 185) verabreicht wurde, konnte gezeigt werden: Ezetrol wurde im Allgemeinen gut vertragen; bei 1691 Patienten, die in den Monotherapiestudien behandelt wurden, war die Gesamtinzidenz von unerwünschten Effekten von Ezetimibe vs. Plazebo 13,9% bzw. 15,5% und die Therapieabbruchrate aufgrund von medikamentenbedingten unerwünschten Wirkungen war 2,3% für Ezetimibe bzw. 2,1% für Plazebo.
• -Folgende Nebenwirkungen wurden häufig (≥1/100; <1/10) oder gelegentlich (≥1/1000; <1/100) bei Patienten unter Monotherapie mit Ezetimibe (N= 2396) und mit grösserer Inzidenz als Placebo (N= 1159), oder unter Kombinationstherapie mit einem Statin (N= 11’308) und mit grösserer Inzidenz als Statin alleine (N= 9361) berichtet:
• -Monotherapie mit Ezetimibe
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich: erhöhte ALT- und/oder AST-, Blut-CK-, GGT-Werte oder Leberfunktionstests.
• -Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionstörungen)
• -Gelegentlich: Husten.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Bauchschmerzen, Diarrhö, Flatulenz.
• -Gelegentlich: Dyspesie, gastroösophagaler Refluxkrankheit, Nausea.
• -Störungen des Immunsystems
• +In klinischen Studien von bis zu 112 Wochen Dauer, in denen 10 mg Ezetimibe alleine (N=2396) oder in Kombination mit einem Statin (N=11'308) oder mit Fenofibrat (N=185) verabreicht wurde, konnte gezeigt werden: Ezetrol wurde im Allgemeinen gut vertragen; bei 1691 Patienten, die in den Monotherapiestudien behandelt wurden, war die Gesamtinzidenz von unerwünschten Effekten von Ezetimibe vs. Plazebo 13,9% bzw. 15,5% und die Therapieabbruchrate aufgrund von medikamentenbedingten unerwünschten Wirkungen war 2,3% für Ezetimibe bzw. 2,1% für Plazebo.
• +Folgende Nebenwirkungen wurden häufig (≥1/100; <1/10) oder gelegentlich (≥1/1000; < 1/100) bei Patienten unter Monotherapie mit Ezetimibe (n = 2396) und mit grösserer Inzidenz als Placebo (N=1159), oder unter Kombinationstherapie mit einem Statin (n=11'308) und mit grösserer Inzidenz als Statin alleine (N=9361) berichtet:
• +Monotherapie mit Ezetimibe:
• +Untersuchungen:
• +Gelegentlich: erhöhte ALT- und/oder AST-, Blut-CK-, GGT- Werte oder Leberfunktionstests
• +Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionstörungen):
• +Gelegentlich: Husten
• +Gastrointestinale Störungen:
• +Häufig: Bauchschmerzen, Diarrhö, Flatulenz
• +Gelegentlich: Dyspesie, gastroösophagaler Refluxkrankheit, Nausea
• +Störungen des Immunsystems:
• -Muskelskelettsystem (Funktionstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• -Gelegentlich: Arthralgie, Muskelspasmen, Nackenschmerzen.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: Appetitmangel.
• -Funktionstörungen der Gefässe
• -Gelegentlich: Hitzewallung, Hypertonie.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig: Müdigkeit.
• -Gelegentlich: Brustschmerzen, Schmerzen.
• -Zusätzlich bei Kombinationstherapie von Ezetimibe mit einem Statin
• -Untersuchungen
• -Häufig: erhöhte ALT- und/oder AST-Werte.
• -Störungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Parästhesie.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Gelegentlich: Mundtrockenheit, Gastritis.
• -Funktionstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag, Urticaria.
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• +Muskelskelettsystem (Funktionstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen):
• +Gelegentlich: Arthralgie, Muskelspasmen, Nackenschmerzen
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• +Gelegentlich: Appetitmangel
• +Funktionstörungen der Gefässe:
• +Gelegentlich: Hitzewallung, Hypertonie
• +Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:
• +Häufig: Müdigkeit
• +Gelegentlich: Brustschmerzen, Schmerzen
• +Zusätzlich bei Kombinationstherapie von Ezetimibe mit einem Statin:
• +Untersuchungen:
• +Häufig: erhöhte ALT- und/oder AST-Werte
• +Störungen des Nervensystems:
• +Häufig: Kopfschmerzen
• +Gelegentlich: Parästhesie
• +Gastrointestinale Störungen:
• +Gelegentlich: Mundtrockenheit, Gastritis
• +Funktionstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• +Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag, Urticaria
• +Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen):
• -Gelegentlich: Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Gelegentlich: Asthenie, peripheres Ödem.
• -Kombinationstherapie von Ezetimibe mit Fenofibrat
• -Gastrointestinale Störungen
• +Gelegentlich: Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten
• +Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:
• +Gelegentlich: Asthenie, peripheres Oedem
• +Kombinationstherapie von Ezetimibe mit Fenofibrat:
• +Gastrointestinale Störungen:
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, plazebo-kontrollierten, klinischen Studie bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie wurden 625 Patienten bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu einem Jahr behandelt. Die Häufigkeit (95% Konfidenzintervall) von klinisch wichtigen Erhöhungen (>3× ULN, aufeinanderfolgend) der Serum-Transaminasen war 4,5% (1,9, 8,8) für Fenofibrat Monotherapie und 2,7% (1,2, 5,4) für Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat, angepasst an die Behandlungsdauer. Entsprechende Häufigkeiten für Cholezystektomie waren 0,6% (0,0, 3,1) für Fenofibrat Monotherapie und 1,7% (0,6, 4,0) für Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, plazebo-kontrollierten, klinischen Studie bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie wurden 625 Patienten bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu einem Jahr behandelt. Die Häufigkeit (95% Konfidenzintervall) von klinisch wichtigen Erhöhungen (>3x ULN, aufeinanderfolgend) der Serum-Transaminasen war 4,5% (1,9, 8,8) für Fenofibrat Monotherapie und 2,7% (1,2, 5,4) für Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat, angepasst an die Behandlungsdauer. Entsprechende Häufigkeiten für Cholezystektomie waren 0,6% (0,0, 3,1) für Fenofibrat Monotherapie und 1,7% (0,6, 4,0) für Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
• -In kontrollierten klinischen Monotherapie-Studien war die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) unter Ezetimibe (0,5%) und Plazebo (0,3%) ähnlich. In kontrollierten klinischen Kombinations-Studien betrug diese Inzidenz 1,3% bei Patienten, die Ezetimibe gleichzeitig mit einem Statin erhielten, und 0,4% bei Patienten, die nur mit einem Statin behandelt wurden. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In kontrollierten klinischen Monotherapie-Studien war die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) unter Ezetimibe (0,5%) und Plazebo (0,3%) ähnlich. In kontrollierten klinischen Kombinations-Studien betrug diese Inzidenz 1,3% bei Patienten, die Ezetimibe gleichzeitig mit einem Statin erhielten, und 0,4% bei Patienten, die nur mit einem Statin behandelt wurden. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Thrombozytopenie.
• -Störungen des Immunsystems
• -Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, und Urtikaria.
• -Störungen des Nervensystems
• +Störungen des Blut- und Lymphsystems:
• +Thrombozytopenie
• +Störungen des Immunsystems:
• +Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, und Urtikaria,
• +Störungen des Nervensystems:
• -Gastrointestinale Störungen
• +Gastrointestinale Störungen:
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Hepatitis, Ikterus, Cholelithiasis, Cholezystitis.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Erythema multiforme.
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• -Myalgie, Myositis, Myopathie/Rhabdomyolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Untersuchungen
• +Funktionsstörungen der Leber und der Galle:
• +Hepatitis, Ikterus, Cholelithiasis , Cholezystitis.
• +Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• +Erythema multiforme .
• +Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen):
• +Myalgie, Myositis, Myopathie/Rhabdomyolyse (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Untersuchungen:
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Störungen:
• -Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionstörungen)
• -Dyspnoe.
• +Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionstörungen):
• +Dyspnoe
• -In klinischen Studien wurde die Anwendung von 50 mg/Tag Ezetimibe bei 15 Probanden bis zu 14 Tage lang, 40 mg/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholeste­rinämie bis zu 56 Tage und 40 mg/Tag bei 27 Patienten mit homozygoter Sitosterolämie über 26 Wochen im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral verabreichten Einzeldosen von 5000 mg/kg Ezetimibe an Ratten und Mäusen sowie von 3000 mg/kg Ezetimibe an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.
• +In klinischen Studien wurde die Anwendung von 50 mg/Tag Ezetimibe bei 15 Probanden bis zu 14 Tage lang, 40 mg/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie bis zu 56 Tage und 40 mg/Tag bei 27 Patienten mit homozygoter Sitosterolämie über 26 Wochen im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral verabreichten Einzeldosen von 5000 mg/kg Ezetimibe an Ratten und Mäusen sowie von 3000 mg/kg Ezetimibe an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetrol mit einem Statin ist die Arzneimittelinformation des entsprechenden Arzneimittels zu beachten.
• +
• -Ezetrol gehört einer neuartigen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Ezetrol die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmt. Ezetrol ist nach oraler Einnahme wirksam, wobei seine Wirkungsweise sich von der anderer Klassen von Cholesterin senkenden Stoffen unterscheidet (z.B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurede­rivate und Phytosterine). Ezetimibe bindet an das Sterol­transportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), dass für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.
• +Ezetrol gehört einer neuartigen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Ezetrol die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmt. Ezetrol ist nach oraler Einnahme wirksam, wobei seine Wirkungsweise sich von der anderer Klassen von Cholesterin senkenden Stoffen unterscheidet (z. B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimibe bindet an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), dass für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.
• -In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimibe im Vergleich zu Plazebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54%. Durch Hemmung der Absorption von intestinalem Cholesterin reduziert Ezetimibe die Passage von Cholesterin in die Leber. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber. Gemeinsam ergänzen sich diese Mechanismen zu einer komplementären Senkung des Cholesterins. In Kombination mit einem Statin senkte Ezetimibe nicht nur die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden, sondern erhöhte auch den Wert von HDL-Cholesterin über die jeweilige Monotherapie hinaus. In Kombination mit Fenofibrat verbessert Ezetimibe die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, Triglyzeride, HDL-Cholesterin und nicht-HDL-Cholesterin bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie.
• +In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimibe im Vergleich zu Plazebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54 %. Durch Hemmung der Absorption von intestinalem Cholesterin reduziert Ezetimibe die Passage von Cholesterin in die Leber. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber. Gemeinsam ergänzen sich diese Mechanismen zu einer komplementären Senkung des Cholesterins. In Kombination mit einem Statin senkte Ezetimibe nicht nur die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden, sondern erhöhte auch den Wert von HDL-Cholesterin über die jeweilige Monotherapie hinaus. In Kombination mit Fenofibrat verbessert Ezetimibe die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, Triglyzeride, HDL-Cholesterin und nicht-HDL-Cholesterin bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie.
• -Zur Untersuchung der Selektivität von Ezetimibe zur Hemmung der Cholesterinabsorption wurde eine Reihe präklinischer Studien durchgeführt. Ezetimibe hemmt die Absorption von [ 14 C]-Cholesterin ohne Wirkung auf die Absorption von Triglyceriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder die fettlöslichen Vitamine A und D.
• +Zur Untersuchung der Selektivität von Ezetimibe zur Hemmung der Cholesterinabsorption wurde eine Reihe präklinischer Studien durchgeführt. Ezetimibe hemmt die Absorption von [14C-]-Cholesterin ohne Wirkung auf die Absorption von Triglyceriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder die fettlöslichen Vitamine A und D.
• -In zwei multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrol­lierten, zwölfwöchigen Studien wurde Ezetimibe an 1719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. Im Vergleich zu Plazebo senkte Ezetimibe 10 mg dabei signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden und erhöhte den Wert von HDL-Cholesterin (siehe Tabelle 1). Die Senkung von LDL-Cholesterin war unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und Ausgangswert für LDL-Cholesterin. Ausserdem hatte Ezetimibe weder Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, noch auf die Prothrombin-Zeit, und hemmte die Synthese von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde nicht.
• -Tabelle 1
• -Mittlere Änderung bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie durch Ezetimibe.
• - Behandlungs- N Gesamt- LDL- Apo B
• - Gruppe Choles- Choles-
• - terin terin
• -Studie 1 Placebo 205 +1 +1 –1
• - Ezetimibe 622 –12 –18 –15
• -Studie 2 Placebo 226 +1 +1 –1
• - Ezetimibe 666 –12 –18 –16
• -Gepoolte Placebo 431 0 +1 –2
• -Daten Ezetimibe 1288 –13 –18 –16
• -(Stud.
• -1 & 2)
• -
• - Behandlungs- Nicht- Tri- HDL-Cho-
• - Gruppe HDL-Cho- glyze- lesterin
• - lesterin ride¹
• -Studie 1 Placebo +1 –1 –1
• - Ezetimibe –16 –7 +1
• -Studie 2 Placebo +2 +2 –2
• - Ezetimibe –16 –9 +1
• -Gepoolte Placebo +1 0 –2
• -Daten Ezetimibe –16 -8 +1
• -(Stud.
• -1 & 2)
• +In zwei multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten, zwölfwöchigen Studien wurde Ezetimibe an 1719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. Im Vergleich zu Plazebo senkte Ezetimibe 10 mg dabei signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden und erhöhte den Wert von HDL-Cholesterin (siehe Tabelle 1). Die Senkung von LDL-Cholesterin war unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und Ausgangswert für LDL-Cholesterin. Außerdem hatte Ezetimibe weder Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, noch auf die Prothrombin-Zeit, und hemmte die Synthese von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde nicht.
• +Tabelle 1:
• +Mittlere Änderung bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie durch Ezetimibe
• + Behandlungs-Gruppe N Gesamt-Cholesterin LDL Cholesterin Apo B nicht-HDL Cholesterin Triglyceridea HDL Cholesterin
• +Studie 1 Placebo 205 +1 +1 -1 +1 -1 -1
• +Ezetimibe 622 -12 -18 -15 -16 -7 +1
• +Studie 2 Placebo 226 +1 +1 -1 +2 +2 -2
• +Ezetimibe 666 -12 -18 -16 -16 -9 +1
• +Gepoolte Daten (Stud.1 & 2) Placebo 431 0 +1 -2 +1 0 -2
• +Ezetimibe 1288 -13 -18 -16 -16 -8 +1
• -¹ Medianwert prozentuale Veränderung vom Ausgangswert.
• +a Medianwert prozentuale Veränderung vom Ausgangswert
• -In 4 multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten zwölfwöchigen Studien wurden 1187 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Ezetimibe 10 mg wurde entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Lovastatin in verschiedenen Dosierungen angewendet. Die Senkung des LDL-Cholesterins durch Kombination von Ezetimibe mit der jeweilig niedrigsten Dosis (10 mg) aller Statine war ähnlich oder grösser als die Senkung des LDL-Cholesterins durch die jeweilig höchste getestete Dosis des Statins in Monotherapie (siehe Tabelle 2).
• -Tabelle 2
• -Mittlere prozentuale Veränderung vom Ausgangswert der Plasmakonzentration des berechneten LDL-Cholesterins unter Zugabe von Ezetimibe zu Statinen.
• - Atorva- Simva- Prava- Lova-
• - statin statin statin statin
• - Studie Studie Studie Studie
• -Placebo +4 –1 –1 0
• -Ezetimibe –20 –19 –20 –19
• -10 mg Statin –37 –27 –21 –20
• -Ezetimibe –53 –46 –34 –34
• -+ 10 mg Statin
• -20 mg Statin –42 –36 –23 –26
• -Ezetimibe –54 –46 –40 –41
• -+ 20 mg Statin
• -40 mg Statin –45 –38 –31 –30
• -Ezetimibe –56 –56 –42 –46
• -+ 40 mg Statin
• -80 mg Statin –54 –45 – –
• -Ezetimibe –61 –58 – –
• -+ 80 mg Statin
• -Gepoolte Daten:
• -Alle Statin –44 –36 –25 –25
• -Dosierungen
• -Gepoolte Daten:
• -Alle Ezetimibe –56 –51 –39 –40
• -+ Statin Do-
• -sierungen
• +In 4 multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten zwölfwöchigen Studien wurden 1187 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Ezetimibe 10 mg wurde entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Lovastatin in verschiedenen Dosierungen angewendet. Die Senkung des LDL-Cholesterins durch Kombination von Ezetimibe mit der jeweilig niedrigsten Dosis (10 mg) aller Statine war ähnlich oder größer als die Senkung des LDL-Cholesterins durch die jeweilig höchste getestete Dosis des Statins in Monotherapie (siehe Tabelle 2).
• +Tabelle 2:
• +Mittlere prozentuale Veränderung vom Ausgangswert der Plasmakonzentration des berechneten LDL-Cholesterins unter Zugabe von Ezetimibe zu Statinen
• + Atorvastatin Studie Simvastatin Studie Pravastatin Studie Lovastatin Studie
• +Placebo +4 -1 -1 0
• +Ezetimibe -20 -19 -20 -19
• +10 mg Statin -37 -27 -21 -20
• +Ezetimibe + 10 mg Statin -53 -46 -34 -34
• +20 mg Statin -42 -36 -23 -26
• +Ezetimibe + 20 mg Statin -54 -46 -40 -41
• +40 mg Statin -45 -38 -31 -30
• +Ezetimibe + 40 mg Statin -56 -56 -42 -46
• +80 mg Statin -54 -45 - -
• +Ezetimibe + 80 mg Statin -61 -58 - -
• +Gepoolte Daten: Alle Statin Dosierungen -44 -36 -25 -25
• +Gepoolte Daten: Alle Ezetimibe + Statin Dosierungen -56 -51 -39 -40
• -Tabelle 3
• -Gepoolte Analyse der mittleren prozentualen Veränderung vom Ausgangswert für Gesamtcholesterin, Apo-­Lipo­pro­tein B, nicht-HDL-Cholesterin, Triglyzeride und HDL-Cholesterin.
• - Gesamt- Apo B Nicht- Trigly- HDL-
• - Choles- HDL-Cho- zeride¹ Choles-
• - terin lesterin terin
• -Ezetimibe –41 –45 –52 –33 +7
• -+ Atorva-
• -statin
• -Atorva- –32 –36 –41 –24 +4
• -statin
• -allein
• -Ezetimibe –37 –41 -47 –29 +9
• -+ Simva-
• -statin
• -Simva- –26 –30 –34 –20 +7
• -statin
• -allein
• -Ezetimibe –27 –30 –36 –21 +8
• -+ Prava-
• -statin
• -Prava- –17 –20 –23 –14 +7
• -statin
• -allein
• -Ezetimibe –29 –33 –38 –25 +9
• -+ Lova-
• -statin
• -Lova- –18 –21 –23 –12 +4
• -statin
• -allein
• +Tabelle 3:
• +Gepoolte Analyse der mittleren prozentualen Veränderung vom Ausgangswert für Gesamtcholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin , Triglyzeride und HDL-Cholesterin
• + Gesamt-Cholesterin Apo B nicht-HDL-Cholesterin Triglyceridea HDL-Cholesterin
• +Ezetimibe + Atorvastatin -41 -45 -52 -33 +7
• +Atorvastatin allein -32 -36 -41 -24 +4
• +Ezetimibe + Simvastatin -37 -41 -47 -29 +9
• +Simvastatin allein -26 -30 -34 -20 +7
• +Ezetimibe + Pravastatin -27 -30 -36 -21 +8
• +Pravastatin allein -17 -20 -23 -14 +7
• +Ezetimibe + Lovastatin -29 -33 -38 -25 +9
• +Lovastatin allein -18 -21 -23 -12 +4
• -¹ Medianwert prozentuale Veränderung.
• +a Medianwert prozentuale Veränderung
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, plazebo­kontrollierten achtwöchigen Studie wurden 769 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Diese Patienten wurden bereits mit einem Statin behandelt, ohne das Ziel des National Cholesterol Education Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu erreichen (100–160 mg/dl je nach Ausgangssituation). Sie wurden ran­domisiert und erhielten entweder 10 mg Ezetimibe oder Plazebo zusätzlich zu ihrer laufenden Statin-Therapie.
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten achtwöchigen Studie wurden 769 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Diese Patienten wurden bereits mit einem Statin behandelt, ohne das Ziel des National Cholesterol Education Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu erreichen (100-160 mg/dl je nach Ausgangssituation). Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Ezetimibe oder Plazebo zusätzlich zu ihrer laufenden Statin-Therapie.
• -Tabelle 4
• -Mittlere Änderung durch Ezetimibe als Zugabe zu einer laufenden Statin Therapie¹ bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (mittlere prozentuale Veränderung vom Ausgangswert).
• -Behandlung N Gesamt- LDL-Cholesterin
• -(Tagesdosis) cholesterin
• -Laufende 390 –2 –4 (–6 mg/dl³)
• -Statintherapie
• -+ Placebo
• -Laufende 379 –17 –25 (–36 mg/dl³)
• -Statintherapie
• -+ Ezetimibe
• +Tabelle 4:
• +Mittlere Änderung durch Ezetimibe als Zugabe zu einer laufenden Statin Therapiea bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (mittlere prozentuale Veränderung vom Ausgangswert)
• +Behandlung (Tagesdosis) N Gesamtcholesterin LDL-Cholesterin Apo ​B Nicht-HDL-Cholesterin Triglycerideb HDL-Cholesterin
• +Laufende Statintherapie + Placebo 390 -2 -4 (-6 mg/dl c) -3 -3 -3 +1
• +Laufende Statintherapie + Ezetimibe 379 -17 -25 (-36 mg/dlc) -19 -23 -14 +3
• -Behandlung Apo B Nicht-HDL- Trigly- HDL-Cho-
• -(Tagesdosis) Cholesterin zeride² lesterin
• -Laufende –3 –3 –3 +1
• -Statintherapie
• -+ Placebo
• -Laufende –19 –23 –14 +3
• -Statintherapie
• -+ Ezetimibe
• -
• -¹ Prozentsatz Patienten pro Statin: 40% Atorvastatin, 31% Simvastatin, 29% andere (Pravastatin, Fluvastatin, Cerivastatin, Lovastatin).
• -² Medianwert prozentuale Veränderung vom Ausgangswert.
• -³ Veränderung des LDL-Cholesterins vom Ausgangswert (138 mg/dl bzw. 139 mg/dl für Statin + Ezetimibe bzw. Statin + Placebo).
• +a Prozentsatz Patienten pro Statin: 40% Atorvastatin , 31% Simvastatin, 29% andere (Pravastatin, Fluvastatin, Cerivastatin, Lovastatin)
• +b Medianwert prozentuale Veränderung vom Ausgangswert
• +c Veränderung des LDL-Cholesterins vom Ausgangswert (138 mg/dl bzw. 139 mg/dl für Statin + Ezetimibe bzw. Statin + Placebo)
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, 14-wöchigen Studie wurden 621 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht, die unter einer Therapie von 10 mg Atorvastatin pro Tag einen LDL-Cholesterinwert grösser 130 mg/dl hatten. Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Ezetimibe in Kombination mit 10 mg Atorvastatin oder 20 mg Atorvastatin. Die Dosierung von Atorvastatin konnte in dem Atorvastatin-Arm bis zu 80 mg, in dem Ezetimibe-Kombinations-Arm bis zu 40 mg hoch titriert werden, wenn Patienten den LDL-Cholesterin-Zielwert (<100 mg/dl) nicht erreichten. Der mittlere Ausgangswert für LDL-Cholesterin betrug 187 mg/dl; ca. 60% der Patienten litten an heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Zum Studienende war der Unterschied zwischen den Studienarmen hinsichtlich des Erreichens des LDL-Cholesterin-Zielwerts signifikant; 22% der Patienten im Ezetimibe-Kombinations-Arm erreichten den LDL-Cholesterin-Zielwert im Vergleich zu 7% der Patienten unter Monotherapie mit Atorvastatin. Nach 4 Wochen war der Unterschied zwischen den Studienarmen hinsichtlich der Senkung des LDL-Cholesterinwerts signifikant; bei den Patienten unter Kombinationstherapie (Ezetimibe + 10 mg Atorvastatin) wurde er um 24% gesenkt, bei den Patienten unter Monotherapie (20 mg Atorvastatin) dagegen um 9%. In der Subgruppe der Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden ähnliche Ergebnisse bei der Erreichung des LDL-Cholesterin-Zielwertes und der Senkung des LDL-Cholesterinwerts erzielt.
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, 14-wöchigen Studie wurden 621 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht, die unter einer Therapie von 10 mg Atorvastatin pro Tag einen LDL-Cholesterinwert größer 130 mg/dl hatten. Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Ezetimibe in Kombination mit 10 mg Atorvastatin oder 20 mg Atorvastatin. Die Dosierung von Atorvastatin konnte in dem Atorvastatin-Arm bis zu 80 mg, in dem Ezetimibe-Kombinations-Arm bis zu 40 mg hoch titriert werden, wenn Patienten den LDL-Cholesterin-Zielwert (<100 mg/dl) nicht erreichten. Der mittlere Ausgangswert für LDL-Cholesterin betrug 187 mg/dl; ca. 60% der Patienten litten an heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Zum Studienende war der Unterschied zwischen den Studienarmen hinsichtlich des Erreichens des LDL-Cholesterin-Zielwerts signifikant; 22% der Patienten im Ezetimibe-Kombinations-Arm erreichten den LDL-Cholesterin-Zielwert im Vergleich zu 7% der Patienten unter Monotherapie mit Atorvastatin. Nach 4 Wochen war der Unterschied zwischen den Studienarmen hinsichtlich der Senkung des LDL-Cholesterinwerts signifikant; bei den Patienten unter Kombinationstherapie (Ezetimibe + 10 mg Atorvastatin) wurde er um 24% gesenkt, bei den Patienten unter Monotherapie (20 mg Atorvastatin) dagegen um 9%. In der Subgruppe der Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden ähnliche Ergebnisse bei der Erreichung des LDL-Cholesterin-Zielwertes und der Senkung des LDL-Cholesterinwerts erzielt.
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, plazebokont­rollierten, klinischen Studie wurden 625 Patienten mit gemischter Hyperlipidämie bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu einem Jahr behandelt. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Plazebo, Ezetimibe allein, 160 mg Fenofibrat allein, oder Ezetimibe in Kombination mit 160 mg Fenofibrat.
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, plazebo-kontrollierten, klinischen Studie wurden 625 Patienten mit gemischter Hyperlipidämie bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu einem Jahr behandelt. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Plazebo, Ezetimibe allein, 160 mg Fenofibrat allein, oder Ezetimibe in Kombination mit 160 mg Fenofibrat.
• -Tabelle 5
• -Mittlere Änderungen durch Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrate bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie (mittlere¹ prozentuale Veränderung vom Ausgangswert² nach 12 Wochen).
• -Behandlung N Gesamt- LDL- Apo B
• -(Tagesdosis) Cholesterin Cholesterin
• -Plazebo 63 0 0 –1
• -Ezetimibe 185 –12 –13 –11
• -Fenofibrat 188 –11 –6 –15
• -160 mg
• -Ezetimibe + 183 –22 –20 –26
• -Fenofibrat
• -160 mg
• -
• -Behandlung Trigly- HDL- Nicht-HDL-
• -(Tagesdosis) ceride¹ Cholesterin Cholesterin
• -Plazebo –9 +3 0
• -Ezetimibe –11 +4 –15
• -Fenofibrat –43 +19 –16
• -160 mg
• -Ezetimibe + –44 +19 –30
• -Fenofibrat
• -160 mg
• +Tabelle 5:
• +Mittlere Änderungen durch Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrate bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie (mittlerea prozentuale Veränderung vom Ausgangswertb nach 12 Wochen)
• +Behandlung (Tagesdosis) N Gesamt-Cholesterin LDL-Cholesterin Apo B Triglyceridea HDL-Cholesterin Nicht-HDL-Cholesterin
• +Plazebo 63 0 0 -1 -9 +3 0
• +Ezetimibe 185 -12 -13 -11 -11 +4 -15
• +Fenofibrat 160 mg 188 -11 -6 -15 -43 +19 -16
• +Ezetimibe + Fenofibrat 160 mg 183 -22 -20 -26 -44 +19 -30
• -¹ Medianwert prozentuale Veränderung vom Ausgangswert für Triglyceride.
• -² Ausgangswert – ohne Lipid-senkende Therapie.
• +a Medianwert prozentuale Veränderung vom Ausgangswert für Triglyceride
• +b Ausgangswert – ohne Lipid-senkende Therapie
• -Um die Wirksamkeit von Ezetimibe bei der Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie zu untersuchen, wurde eine doppelblinde, randomisierte, zwölfwöchige Studie durchgeführt. Es wurden 50 Patienten mit klinischer und/oder genotypischer Diagnose der homozygoten familiären Hypercholesterinämie eingeschlossen, die mit oder ohne begleitende LDL-Apherese bereits Atorvastatin oder Simvastatin in einer Dosis von 40 mg erhielten. Die Patienten wurden in 3 Behandlungsgruppen ran­domisiert: Atorvastatin oder Simvastatin (80 mg), 10 mg Ezetimibe mit Atorvastatin oder Simvastatin (40 mg), 10 mg Ezetimibe mit Atorvastatin oder Simvastatin (80 mg). Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. Ezetimibe in Kombination mit Atorvastatin (40 oder 80 mg) oder Simvastatin (40 oder 80 mg) senkte die Werte von LDL-Cholesterin signifikant im Vergleich zur Dosiserhöhung unter Monotherapie mit Simvastatin oder Atorvastatin von 40 mg auf 80 mg.
• -Tabelle 6
• -Mittlere Änderung durch Ezetimibe bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (mittlere prozentuale Veränderung zum Ausgangswert).
• -Behandlung (Tagesdosis) N LDL-Cholesterin
• -Atorvastatin (80 mg) oder 17 –7
• -Simvastatin (80 mg)
• -Ezetimibe + Atorvastatin 33 –21
• -(40, 80 mg) oder
• -Simvastatin (40, 80 mg)
• -Subgruppenanalyse:
• -Ezetimibe + Atorvastatin 17 –27
• -(80 mg) oder
• -Simvastatin (80 mg)
• +Um die Wirksamkeit von Ezetimibe bei der Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie zu untersuchen, wurde eine doppelblinde, randomisierte, zwölfwöchige Studie durchgeführt. Es wurden 50 Patienten mit klinischer und/oder genotypischer Diagnose der homozygoten familiären Hypercholesterinämie eingeschlossen, die mit oder ohne begleitende LDL-Apherese bereits Atorvastatin oder Simvastatin in einer Dosis von 40 mg erhielten. Die Patienten wurden in 3 Behandlungsgruppen randomisiert: Atorvastatin oder Simvastatin (80 mg), 10 mg Ezetimibe mit Atorvastatin oder Simvastatin (40 mg), 10 mg Ezetimibe mit Atorvastatin oder Simvastatin (80 mg). Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. Ezetimibe in Kombination mit Atorvastatin (40 oder 80 mg) oder Simvastatin (40 oder 80 mg) senkte die Werte von LDL-Cholesterin signifikant im Vergleich zur Dosiserhöhung unter Monotherapie mit Simvastatin oder Atorvastatin von 40 mg auf 80 mg.
• +Tabelle 6:
• +Mittlere Änderung durch Ezetimibe bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie
• +(Mittlere prozentuale Veränderung zum Ausgangswert)
• +Behandlung (Tagesdosis) N LDL-Cholesterin
• +Atorvastatin (80 mg) oder Simvastatin (80 mg) 17 -7
• +Ezetimibe + Atorvastatin (40, 80 mg) oder Simvastatin (40, 80 mg) 33 -21
• +Subgruppenanalyse: Ezetimibe + Atorvastatin (80 mg) oder Simvastatin (80 mg) 17 -27
• -Um die Wirksamkeit von Ezetimibe bei der Behandlung der homozygoten Sitosterinämie zu untersuchen, wurde eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, achtwöchige Studie durchgeführt. Es wurden 37 Patienten mit homozygoter Sitosterinämie randomisiert und erhielten 10 mg Ezetimibe (n= 30) oder Plazebo (n= 7). Ezetimibe senkte im Vergleich zum Ausgangswert signifikant die Werte der beiden wichtigsten Phytosterine, Sitosterin um 21% und Campesterin um 24%. Bei den Patienten unter Plazebo dagegen stiegen die Werte im Vergleich zum Ausgangswert an, Sitosterin um 4% und Campesterin um 3%. Die Senkung der Werte der Phytosterine hielt bei den Patienten unter Ezetimibe über den ganzen Studienverlauf an.
• -Die Senkungen der Sitosterin- und Campesterinwerte der Patienten unter Ezetimibe in Kombination mit Anionenaustauschern (n= 8) glichen denen der Patienten ohne die Zusatztherapie mit Anionenaustauschern (n= 21).
• +Um die Wirksamkeit von Ezetimibe bei der Behandlung der homozygoten Sitosterinämie zu untersuchen, wurde eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, achtwöchige Studie durchgeführt. Es wurden 37 Patienten mit homozygoter Sitosterinämie randomisiert und erhielten 10 mg Ezetimibe (n = 30) oder Plazebo (n = 7). Ezetimibe senkte im Vergleich zum Ausgangswert signifikant die Werte der beiden wichtigsten Phytosterine, Sitosterin um 21% und Campesterin um 24%. Bei den Patienten unter Plazebo dagegen stiegen die Werte im Vergleich zum Ausgangswert an, Sitosterin um 4% und Campesterin um 3%. Die Senkung der Werte der Phytosterine hielt bei den Patienten unter Ezetimibe über den ganzen Studienverlauf an.
• +Die Senkungen der Sitosterin- und Campesterinwerte der Patienten unter Ezetimibe in Kombination mit Anionenaustauschern (n = 8) glichen denen der Patienten ohne die Zusatztherapie mit Anionenaustauschern (n = 21).
• -Absorption
• -Nach oraler Gabe wird Ezetimibe rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimibe-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (C max ) wird nach 1–2 Stunden für Ezetimibe-Glukuronid und nach 4–12 Stunden für Ezetimibe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimibe kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.
• +Absorption:
• +Nach oraler Gabe wird Ezetimibe rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimibe-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimibe-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimibe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimibe kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.
• -Distribution
• -Ezetimibe ist beim Menschen zu 99,7%, Ezetimibe-Glukuronid zu 88–92% an Plasmaproteine gebunden.
• -Metabolismus
• -Ezetimibe wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronid-Konjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimibe ca. 10–20% und Ezetimibe-Glukuronid ca. 80–90% der Gesamtkonzentration im Plasma betragen. Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma als deutlicher Hinweis auf einen enterohepatischen Kreislauf eliminiert. Die Halbwertszeit von Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.
• -Elimination
• -Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [ 14 C]-Ezetimibe an Probanden waren ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma auf Gesamt-Ezetimibe zurückzuführen. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin nachgewiesen. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Distribution:
• +Ezetimibe ist beim Menschen zu 99,7 %, Ezetimibe-Glukuronid zu 88-92 % an Plasmaproteine gebunden.
• +Metabolismus:
• +Ezetimibe wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronid-Konjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschließend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimibe ca. 10-20% und Ezetimibe-Glukuronid ca. 80-90% der Gesamtkonzentration im Plasma betragen. Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma als deutlicher Hinweis auf einen enterohepatischen Kreislauf eliminiert. Die Halbwertszeit von Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.
• +Elimination:
• +Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C-]Ezetimibe an Probanden waren ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma auf Gesamt-Ezetimibe zurückzuführen. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin nachgewiesen. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen:
• -Resorption und Metabolismus von Ezetimibe sind bei Kindern und Jugendlichen (10–18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimibes bei Jugendlichen und Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 10 Jahren liegen noch nicht vor. Klinische Erfahrungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen (9–17 Jahre) sind auf Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder Sitosterinämie begrenzt.
• +Resorption und Metabolismus von Ezetimibe sind bei Kindern und Jugendlichen (10-18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimibes bei Jugendlichen und Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 10 Jahren liegen noch nicht vor. Klinische Erfahrungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen (9-17 Jahre) sind auf Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder Sitosterinämie begrenzt.
• -Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimibe sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18–45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimibe behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich, allerdings wurden keine spezifischen Studien bei geriatrischen Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz durchgeführt.
• +Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimibe sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimibe behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich, allerdings wurden keine spezifischen Studien bei geriatrischen Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz durchgeführt.
• -Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten (n= 8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimibe im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n= 9) um das ca. 1,5fache vergrössert.
• -Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a. Ciclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimibe.
• +Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten (n=8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimibe im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n=9) um das ca. 1,5fache vergrössert.
• +Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u. a. Ciclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimibe.
• -Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimibe ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7–9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimibe am 1. und am 14. Tag ca. 4mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimibe bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimibe für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimibe ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimibe am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal größer als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimibe bei Patienten mit mäßiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimibe für diese Patienten nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetrol mit einem Statin ist die Arzneimittelinformation des entsprechenden Arzneimittels zu beachten.
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• -Ezetimibe wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien mit Dosierungen bis zu 1500 mg/kg bei männlichen und 500 mg/kg bei weiblichen Ratten, bis zu 500 mg/kg bei Mäusen und bis zu 300 mg/kg bei Hunden wurde keine gezielte Organtoxizität gefunden. Bei Hunden, die Ezetimibe (≥0,03 mg/kg/Tag) erhielten, war die Cholesterin-Konzentration der Gallenflüssigkeit in der Gallenblase um das ca. 2- bis 3fache erhöht. Jedoch verursachte die Gabe von 300 mg/kg/Tag über ein Jahr bei Hunden weder Gallensteine noch andere hepatobiliäre Effekte. Bei Mäusen, die Ezetimibe (0,3–5 mg/kg/Tag) und normales oder cholesterinreiches Futter erhielten, war die Cholesterinkonzentration in der Gallenblase entweder unverändert oder auf normale Werte vermindert. Die Bedeutung dieser präklinischen Daten für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Ezetimibe hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten oder Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Ezetimibe zeigte kein genotoxisches Potential in einer Reihe von in-vivo - und in-vitro -Untersuchungen. In zweijährigen Studien an Mäusen und Ratten erwies sich Ezetimibe nicht als kanzerogen.
• -Die Unbedenklichkeit der Kombination von Ezetimibe mit Statinen und von Ezetimibe und Fenofibrat wurde an Ratten und Hunden untersucht. Unter der Kombination von Ezetimibe mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin oder Fenofibrat über 3 Monate entsprachen die toxikologischen Daten denen unter Monotherapie mit Statinen oder Fenofibrat. In einer Reihe von In-vivo - und In-vitro -Assays zeigte Ezetimibe in Kombination mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin oder Fenofibrat kein genotoxisches Potential.
• -Die gleichzeitige Gabe von Ezetimibe und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Diese erhielten Ezetimibe (1000 mg/kg; ≥146fache humantherapeutische Exposition bei 10 mg/Tag basierend auf der AUC 0–24 h für Gesamt-Ezetimibe) mit Lovastatin (2,5 mg/kg und 25 mg/kg), Simvastatin (5 mg/kg und 10 mg/kg), Pravastatin (25 mg/kg und 50 mg/kg) oder Atorvastatin (5 mg/kg, 25 mg/kg und 50 mg/kg). Die Exposition mit der pharmakologisch aktiven Form der Statine bei Dosierungen von 10 mg/Tag (Simvastatin oder Atorvastatin) oder 20 mg/Tag (Lovastatin und Pravastatin) lag, gemessen an der AUC 0–24 h  – beim 1,4- (Atorvastatin) bis zum 547fachen (Lovastatin) der humantherapeutischen Exposition.
• -Die gleichzeitige Gabe von Ezetimibe (1000 mg/kg) und Fenofibrate (150 mg/kg in Ratten oder 100 mg/kg in Kaninchen) war nicht teratogen. Die Gesamtexposition von Ezetimibe entsprach der 5fachen (Ratten) bzw. 91fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen entsprechend der Tagesdosis von 10 mg gemessen an der AUC 0–24 h . Die Exposition von Fenofibrat entsprach der 38fachen (Ratten) bzw. 32fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen gemessen an der AUC 0–24 h .
• +Ezetimibe wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien mit Dosierungen bis zu 1500 mg/kg bei männlichen und 500 mg/kg bei weiblichen Ratten, bis zu 500 mg/kg bei Mäusen und bis zu 300 mg/kg bei Hunden wurde keine gezielte Organtoxizität gefunden. Bei Hunden, die Ezetimibe (≥0,03 mg/kg/Tag) erhielten, war die Cholesterin-Konzentration der Gallenflüssigkeit in der Gallenblase um das ca. 2- bis 3fache erhöht. Jedoch verursachte die Gabe von 300 mg/kg/Tag über ein Jahr bei Hunden weder Gallensteine noch andere hepatobiliäre Effekte. Bei Mäusen, die Ezetimibe (0,3- 5 mg/kg/Tag) und normales oder cholesterinreiches Futter erhielten, war die Cholesterinkonzentration in der Gallenblase entweder unverändert oder auf normale Werte vermindert. Die Bedeutung dieser präklinischen Daten für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Ezetimibe hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten oder Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Ezetimibe zeigte kein genotoxisches Potential in einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Untersuchungen. In zweijährigen Studien an Mäusen und Ratten erwies sich Ezetimibe nicht als kanzerogen.
• +Die Unbedenklichkeit der Kombination von Ezetimibe mit Statinen und von Ezetimibe und Fenofibrat wurde an Ratten und Hunden untersucht. Unter der Kombination von Ezetimibe mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin oder Fenofibrat über 3 Monate entsprachen die toxikologischen Daten denen unter Monotherapie mit Statinen oder Fenofibrat. In einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Assays zeigte Ezetimibe in Kombination mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin oder Fenofibrat kein genotoxisches Potential.
• +Die gleichzeitige Gabe von Ezetimibe und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Diese erhielten Ezetimibe (1000 mg/kg; ≥146-fache humantherapeutische Exposition bei 10 mg/Tag basierend auf der AUC0-24h für Gesamt-Ezetimibe) mit Lovastatin (2,5 mg/kg und 25 mg/kg), Simvastatin (5 mg/kg und 10 mg/kg), Pravastatin (25 mg/kg und 50 mg/kg) oder Atorvastatin (5 mg/kg, 25 mg/kg und 50 mg/kg). Die Exposition mit der pharmakologisch aktiven Form der Statine bei Dosierungen von 10 mg/Tag (Simvastatin oder Atorvastatin) oder 20 mg/Tag (Lovastatin und Pravastatin) lag, gemessen an der AUC0-24h - beim 1,4- (Atorvastatin) bis zum 547fachen (Lovastatin) der humantherapeutischen Exposition.
• +Die gleichzeitige Gabe von Ezetimibe (1000 mg/kg) und Fenofibrate (150 mg/kg in Ratten oder 100 mg/kg in Kaninchen) war nicht teratogen. Die Gesamtexposition von Ezetimibe entsprach der 5fachen (Ratten) bzw. 91fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen entsprechend der Tagesdosis von 10mg gemessen an der AUC0-24 h. Die Exposition von Fenofibrat entsprach der 38fachen (Ratten) bzw. 32fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen gemessen an der AUC0-24 h.
• -56195 (Swissmedic).
• +56195 (Swissmedic)
• - Menge CHF SM Rückerstattungskat.
• -EZETROL Tabl 10 mg 28 Stk 64.35 B SL
• -98 Stk 184.00 B SL
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• +Ezetrol Tabletten sind in Blisterpackungen zu 28 und 98 Tabletten erhältlich (B).
• -MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern.
• +Organon GmbH, Luzern
• -Januar 2012.
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• +Dezember 2012.
• +WPC-EZE-T-112011/0653-CHE-2012-005413