• -Wirkstoff: Cetrorelixacetat.
• -Hilfsstoffe: D-Mannitol, Wasser für Injektionszwecke.
• +Wirkstoff: Cetrorelix als Cetrorelixacetat.
• +Hilfsstoffe: D-Mannitol (in der Durchstechflasche), Wasser für Injektionszwecke (in der Fertigspritze).
• -1 Durchstechflasche mit Pulver: 0.26–0.27 mg entspricht 0.25 mg Cetrorelix.
• +1 Durchstechflasche mit Pulver: 0.26 – 0.27 mg Cetrorelixacetat entspricht 0.25 mg Cetrorelix.
• +1 Fertigspritze: 1 ml Wasser für Injektionszwecke.
• +
• -Verhinderung eines vorzeitigen Eisprungs bei Patientinnen, die sich einer kontrollierten ovariellen Stimulation gefolgt von einer Eizellenentnahme und Techniken der assistierten Reproduktion unterziehen.
• +Verhinderung einer vorzeitigen Ovulation bei Patientinnen, die sich einer kontrollierten ovariellen Stimulation gefolgt von einer Oozyten-Entnahme und Techniken der assistierten Reproduktion unterziehen.
• -Die Behandlung mit Cetrotide 0.25 mg sollte am Tag 5 der ovariellen Stimulation (d.h. etwa 96 bis 108 Stunden nach Beginn der ovariellen Stimulation mit urinären oder rekombinanten Gonadotropinen beginnen) und über den Zeitraum der Verabreichung von Gonadotropinen fortgeführt werden, bis zum Vorabend des Tages, an dem die Ovulation ausgelöst werden soll.
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -Cetrotide besitzt bei Kindern und Jugendlichen keine Indikation.
• +Die Behandlung mit Cetrotide 0.25 mg sollte am Tag 5 der ovariellen Stimulation (d.h. etwa 96 bis 108 Stunden nach Beginn der ovariellen Stimulation mit urinären oder rekombinanten Gonadotropinen) beginnen und über den Zeitraum der Verabreichung von Gonadotropinen fortgeführt werden, bis zum Vorabend des Tages, an dem die Ovulation ausgelöst werden soll.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Kinder und Jugendliche:
• +In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.
• +Ältere Patientinnen:
• +Bei Frauen nach der Menopause besteht keine Indikation.
• +Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion:
• +Die Pharmakokinetik von Cetrorelix wurde bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
• +Bei schwerer Niereninsuffizienz ist Cetrotide kontraindiziert.
• +Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion:
• +Die Pharmakokinetik von Cetrorelix wurde bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung oder gegenüber anderen strukturellen Analoga von GnRH oder exogenen Peptidhormonen
• -·Schwangerschaft und Stillzeit
• -·Postmenopausale Frauen
• -·Patientinnen mit Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion.
• +·Schwere Einschränkungen der Nierenfunktion.
• +·Schwangerschaft und Stillzeit.
• +·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung oder gegenüber anderen strukturellen Analoga von GnRH oder exogenen Peptidhormonen.
• -Nach der ersten Anwendung wird empfohlen, die Patientin 30 Minuten lang auf allergische/pseudoallergische Reaktionen inklusive lebensbedrohendem anaphylaktischem Schock mit Bewusstseinsverlust (siehe Unerwünschte Wirkungen) nach der Injektion ärztlich zu überwachen. Medizinische Einrichtungen für eine Behandlung solcher Reaktionen müssen sofort verfügbar sein.
• -Die Folgeanwendungen dürfen selbständig vorgenommen werden, solange sich die Patientin über die Anzeichen einer Überempfindlichkeit, die möglichen Folgen einer solchen Reaktion und die Notwendigkeit einer sofortigen medizinischen Intervention im Klaren ist.
• -Besondere Vorsicht ist bei Frauen mit Zeichen einer aktiven Allergie oder bekannter allergischer Prädisposition in der Anamnese geboten. Bei Frauen mit schwerer Allergieneigung ist von der Behandlung mit Cetrotide abzuraten.
• -Während oder nach der ovariellen Stimulation kann ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom auftreten (siehe Unerwünschte Wirkungen). Dieses Ereignis muss als ein intrinsisches Risiko der Stimulationsprozedur mit Gonadotropinen angesehen werden.
• -Ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom sollte symptomatisch behandelt werden, beispielsweise durch Ruhen, intravenöse Elektrolyten/Kolloide und Heparintherapie.
• +Nach der ersten Anwendung wird empfohlen, die Patientin 30 Minuten lang auf allergische/pseudoallergische Reaktionen inklusive lebensbedrohendem anaphylaktischem Schock mit Bewusstseinsverlust (siehe Unerwünschte Wirkungen) nach der Injektion ärztlich zu überwachen.
• +Wenn die Patientin über die möglichen Anzeichen einer Überempfindlichkeit, deren potentiell schwerwiegenden Verlauf sowie die Notwendigkeit einer sofortigen medizinischen Intervention aufgeklärt wurde, können die Folgeanwendungen von der Patientin oder ihrem Partner selbständig vorgenommen werden.
• +Besondere Vorsicht ist bei Frauen mit Zeichen einer aktiven Allergie oder bekannter allergischer Prädisposition in der Anamnese geboten. Bei Frauen mit starker Allergieneigung ist von der Behandlung mit Cetrotide abzuraten.
• +Während oder nach der ovariellen Stimulation kann ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom auftreten (siehe Unerwünschte Wirkungen). Dieses Ereignis muss als ein intrinsisches Risiko der Stimulationsprozedur mit Gonadotropinen angesehen werden. Zur Symptomatik und Therapie eines OHSS wird auf die Fachinformation des eingesetzten Gonadotropin-Präparates verwiesen.
• -Bislang liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Verabreichung von Cetrorelix im Rahmen einer wiederholten ovariellen Stimulation vor. Daher sollte Cetrotide in Wiederholungszyklen nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung verwendet werden.
• +Bislang liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Verabreichung von Cetrorelix im Rahmen einer wiederholten ovariellen Stimulation vor. Daher sollte Cetrorelix in Wiederholungszyklen nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung verwendet werden.
• -Basierend auf in-vitro-Untersuchungen sind Interaktionen mit Arzneimitteln, die über Zytochrom P450 metabolisiert oder auf andere Weise glucuronidiert oder konjugiert werden, unwahrscheinlich.
• -Interaktionen mit allgemein verwendeten Arzneimitteln, einschliesslich Präparaten, die bei empfindlichen Patienten eine Histaminfreisetzung bewirken können, sind möglich.
• +Klinische Interaktionsstudien mit Cetrorelix wurden nicht durchgeführt. Basierend auf in-vitro-Untersuchungen sind Interaktionen mit Arzneimitteln, die über Zytochrom P450 metabolisiert oder auf andere Weise glucuronidiert oder konjugiert werden, unwahrscheinlich.
• +Jedoch kann die Möglichkeit von Interaktionen mit Gonadotropinen oder Arzneimitteln, die bei empfindlichen Patienten zu einer Histaminfreisetzung führen können, nicht völlig ausgeschlossen werden.
• -Cetrotide ist nicht zur Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit vorgesehen (siehe Kontraindikationen).
• +Schwangerschaft
• +Cetrotide ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert.
• +Bei Ratten und Kaninchen wurde keine Teratogenität festgestellt. In tierexperimentellen Studien wurden jedoch frühe Resorptionen und ein dosisabhängiger Anstieg von Implantationsverlusten beobachtet. Humandaten liegen nicht vor.
• +Stillzeit
• +Cetrotide darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Cetrorelix in die Muttermilch übertritt.
• -Aufgrund des pharmakologischen Wirkungsspektrums ist es unwahrscheinlich, dass Cetrorelix die Verkehrstüchtigkeit oder die Sicherheit im Umgang mit Maschinen beeinträchtigt.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund des pharmakologischen Wirkungsspektrums ist es jedoch unwahrscheinlich, dass Cetrorelix die Verkehrstüchtigkeit oder die Sicherheit im Umgang mit Maschinen beeinträchtigt.
• -Untenstehend aufgeführte unerwünschte Wirkungen wurden nach der Häufigkeit ihres Auftretens wie folgt klassifiziert:
• -Sehr häufig: ≥1/10
• -Häufig: ≥1/100 - <1/10
• -Gelegentlich: ≥1/1'000 - <1/100
• -Selten ≥1/10'000 - <1/1’000
• -Sehr selten: <1/10’000
• +Die unter Behandlung mit Cetrotide am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren lokale Reaktionen an der Injektionsstelle wie Rötung, Schwellung oder Pruritus, die gewöhnlich vorübergehend sind. In klinischen Studien traten diese Reaktionen nach mehrfachen Injektionen von 0.25 mg Cetrotide mit einer Inzidenz von 9.4% auf.
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Phasen III/IV-Studien und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Cetrotide beobachtet wurden.
• +Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• +Leber und Gallenerkrankungen
• -Die Häufigkeit kongenitaler Missbildungen nach Anwendung von Techniken der assistierten Reproduktion könnte etwas höher liegen als nach spontaner Empfängnis.
• +Die Häufigkeit kongenitaler Fehlbildungen nach Anwendung assistierter Reproduktionstechniken kann gegenüber spontanen Schwangerschaften leicht erhöht sein.
• -In Untersuchungen zur akuten Toxizität an Nagetieren wurden unspezifische toxische Symptome nach intraperitonealer Verabreichung von Cetrorelix-Dosen beobachtet, welche um mehr als das 200fache über der nach subkutaner Applikation pharmakologisch wirksamen Dosis lagen.
• +In Untersuchungen zur akuten Toxizität an Nagetieren wurden unspezifische toxische Symptome nach intraperitonealer Verabreichung von Cetrorelix-Dosen beobachtet, welche um mehr als das 200fache höher waren als die pharmakologisch wirksamen Dosen bei subkutaner Applikation.
• -Cetrorelix ist ein Antagonist des luteinisierenden Hormon Releasing-Hormons (LHRH). LHRH bindet an Membranrezeptoren auf Zellen der Hypophyse. Cetrorelix konkurriert mit endogenem LHRH um die Besetzung dieser Rezeptoren. Durch dieses Wirkprinzip kontrolliert Cetrorelix die Ausschüttung von Gonadotropinen (LH und FSH).
• +Cetrorelix ist ein Antagonist des luteinisierenden Hormon Releasing-Hormons (LHRH). LHRH bindet an Membranrezeptoren auf Zellen der Hypophyse. Cetrorelix konkurriert mit endogenem LHRH um die Bindung an diese Rezeptoren. Durch diesen Wirkungsmechanismus beeinflusst Cetrorelix die Ausschüttung von Gonadotropinen (LH und FSH).
• -Cetrorelix hemmt dosisabhängig die Ausschüttung von LH und FSH aus der Hypophyse. Die Hemmwirkung tritt unmittelbar – ohne einen initialen stimulatorischen Effekt – ein und wird unter Dauerbehandlung aufrechterhalten.
• +Cetrorelix hemmt dosisabhängig die Ausschüttung von LH und FSH aus der Hypophyse. Die hemmende Wirkung tritt unmittelbar – ohne einen initialen stimulatorischen Effekt – ein und wird unter Dauerbehandlung aufrechterhalten.
• -In der zweiten pivotalen Studie wurden 346 Patientinnen behandelt, welche sich in den Ursachen ihrer Infertilität von jenen in der ersten Studie unterschieden. So lag unter Cetrotide 0.25 mg bei 48% der Paare eine Sterilität des männlichen Partners vor (versus 36% in der ersten Studie), und bei 42% handelte es sich um eine Tubensterilität (versus 38% in der ersten Studie).
• +In der zweiten pivotalen Studie wurden 346 Patientinnen behandelt, welche sich in den Ursachen ihrer Infertilität von jenen in der ersten Studie unterschieden. So lag unter Cetrotide 0.25 mg bei 48% der Paare eine Sterilität des männlichen Partners vor (versus 36% in der ersten Studie), und bei 42% handelte es sich um eine Tubensterilität (versus 38% in der ersten Studie). Bei 9% der Paare war die Ursache unbekannt (versus 21% in der ersten Studie).
• -Sowohl bei Tieren als auch beim Menschen waren die hormonantagonistischen Wirkungen von Cetrorelix nach Absetzen der Behandlung voll reversibel.
• +Sowohl bei Tieren als auch beim Menschen waren die antagonistischen hormonellen Wirkungen von Cetrorelix nach Absetzen der Behandlung voll reversibel.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Cetrorelix nach subkutaner Injektion liegt bei etwa 85%.
• +Cetrorelix wird nach subkutaner Injektion schnell resorbiert und erreicht die maximale Plasmakonzentration nach ca. 1 Stunde. Die absolute Bioverfügbarkeit von Cetrorelix nach subkutaner Injektion liegt bei etwa 85%.
• -Die Werte für die totale Plasma-Clearance und die renale Clearance betragen 1.2 ml x min-1 × kg-1 bzw. 0.1 ml × min-1 × kg-1. Das Verteilungsvolumen (Vd,area) ist 1.1 l × kg-1.
• +Die Plasmaproteinbindung betrug in-vitro 86%.
• +Das Verteilungsvolumen (Vd,area) ist 1.1 l × kg-1.
• +Metabolisierung
• +Cetrorelix wird durch Peptidasen abgebaut. In in-vitro Studien waren (1-4)-Peptide die häufigsten Metaboliten. CYP450-Isoenzyme und Glucuronyltransferase sind gemäss in vitro-Daten nicht am Metabolismus beteiligt.
• -Die Werte für die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit nach intravenöser bzw. subkutaner Verabreichung betragen etwa 12 Stunden bzw. 30 Stunden. Der Unterschied deutet auf einen Einfluss der Absorptionsvorgänge an der Injektionsstelle hin. Eine lineare Plasma-Pharmakokinetik wird nach subkutanen Einzeldosen (0.25 mg–3 mg Cetrorelix) sowie nach täglicher Gabe über einen Zeitraum von 14 Tagen beobachtet.
• +Die renale Clearance wurde mit 0.1 ml x min-1 × kg-1, die totale Plasma-Clearance 1.2 ml × min-1 x kg-1 bestimmt.
• +Die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit nach intravenöser bzw. subkutaner Verabreichung beträgt etwa 12 Stunden bzw. 30 Stunden. Dieser Unterschied deutet auf einen Einfluss der Absorptionsvorgänge an der Injektionsstelle hin.
• +Eine lineare Plasma-Pharmakokinetik wird nach subkutanen Einzeldosen (0.25 mg – 3 mg Cetrorelix) sowie nach täglicher Gabe über einen Zeitraum von 14 Tagen beobachtet.
• -Es besteht keine Erfahrung bei Patientinnen mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion.
• +Die Pharmakokinetik von Cetrorelix wurde bei Patientinnen mit Leber- und Niereninsuffizienz nicht untersucht.
• -Bei Hunden wurden weder nach intravenöser oder intraarterieller noch nach paravenöser Gabe von Cetrorelix in Dosierungen, die deutlich über den für die Anwendung am Menschen vorgesehenen Dosierungen lagen, Anzeichen für arzneimittelbedingte lokale Reizerscheinungen oder Unverträglichkeit beobachtet. Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, dass Cetrorelix einen dosisabhängigen Einfluss auf die Fertilität, die Fortpflanzungsleistung und die Schwangerschaft hat. Bei Verabreichung der Substanz während der empfindlichen Phase der Tragezeit traten keine teratogenen Wirkungen auf. Cetrorelix zeigte im Gen- und Chromosomen-Mutationstest kein mutagenes oder klastogenes Potential.
• +Bei Hunden wurden weder nach intravenöser oder intraarterieller noch nach paravenöser Verabreichung von Cetrorelix in Dosierungen, die deutlich über den für die Anwendung am Menschen vorgesehenen Dosierungen lagen, Anzeichen für wirkstoffbedingte lokale Reizerscheinungen oder Unverträglichkeit beobachtet.
• +Tierexperimentelle Studienhaben gezeigt, dass Cetrorelix einen dosisabhängigen Einfluss auf die Fertilität, die Reproduktionsleistung und die Trächtigkeit hat. Bei Verabreichung des Wirkstoffes während der empfindlichen Phase der Trächtigkeit traten keine teratogenen Wirkungen auf.
• +Cetrorelix zeigte im Gen- und Chromosomen-Mutationstest kein mutagenes oder klastogenes Potential.
• -Februar 2018.
• +Januar 2019.