• +Uveitis
• +Humira ist indiziert zur Induktion (in Kombination mit Kortikosteroiden) und Erhaltung einer Remission bei erwachsenen Patienten mit Kortikosteroid-abhängiger nicht-infektiöser intermediärer Uveitis, posteriorer Uveitis oder Panuveitis, die nur unzureichend auf Kortikosteroide mit oder ohne Immunmodulatoren angesprochen haben oder die eine Kortikoid sparende Behandlung benötigen. Die Kombination mit Kortikosteroiden und/oder Immunmodulatoren richtet sich nach dem anatomischen und funktionellen Verlauf.
• -Es wird empfohlen, dass die Behandlung mit Humira durch Fachärzte, die über Erfahrung auf dem Gebiet der Diagnose und Behandlung von Rheumatoider Arthritis (RA), der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (pJIA), Ankylosierender Spondylitis, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis oder Hidradenitis suppurativa verfügen, eingeleitet und überwacht wird. Nach einer entsprechenden Schulung zur subkutanen Injektionsmethode können sich die Patienten Humira selbst injizieren, wenn ihr Arzt das für angebracht hält und die erforderliche medizinische Nachsorge erfolgt.
• +Es wird empfohlen, dass die Behandlung mit Humira durch Fachärzte, die über Erfahrung auf dem Gebiet der Diagnose und Behandlung von Rheumatoider Arthritis (RA), der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (pJIA), Ankylosierender Spondylitis, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis, Hidradenitis suppurativa oder der nicht-infektiösen Uveitis verfügen, eingeleitet und überwacht wird. Nach einer entsprechenden Schulung zur subkutanen Injektionsmethode können sich die Patienten Humira selbst injizieren, wenn ihr Arzt das für angebracht hält und die erforderliche medizinische Nachsorge erfolgt.
• +Uveitis
• +Die empfohlene Dosis Humira für erwachsene Patienten mit Uveitis ist eine Initialdosis von 80 mg, gefolgt von 40 mg alle zwei Wochen, beginnend 1 Woche nach der Initialdosis.
• +Die Behandlung mit Humira kann in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen nicht biologischen Immunsuppressiva eingeleitet werden. Eine begleitende Anwendung von Kortikosteroiden kann sukzessive nach der Einleitung der Behandlung mit Humira reduziert werden (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Falls innerhalb von 6 Monaten nicht die angestrebte Wirkung erreicht wird, ist die Fortführung der Therapie mit Humira unter Abwägung des Nutzens und der Risiken sorgfältig zu re-evaluieren.
• +Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit über 80 Wochen hinaus vor.
• +
• -Die empfohlene Induktionsdosis beträgt 80 mg in Woche 0 (zwei Injektionen innerhalb eines Tages), gefolgt von 40 mg in Woche 2. Nach der Induktionsbehandlung beträgt die empfohlene Dosis.
• +Die empfohlene Induktionsdosis beträgt 80 mg in Woche 0 (zwei Injektionen innerhalb eines Tages), gefolgt von 40 mg in Woche 2. Nach der Induktionsbehandlung beträgt die empfohlene Dosis
• +In den klinischen Uveitis-Studien wurden unter Humira infektiöse Iridozyklitiden und Herpes simplex-Infektionen des Auges beobachtet.
• +Eine regelmässige ophthalmologische Kontrolle ist daher angezeigt, und bei entsprechendem klinischem Verdacht ist eine Herpes simplex Infektion auszuschliessen. Bei Auftreten solcher unerwünschter Wirkungen ist die Fortführung von Humira wiederzuerwägen.
• +Okulare Tuberkulose- oder Syphilis-Infektionen können eine nicht-infektiöse Uveitis vortäuschen und sind vor Behandlung mit Humira auszuschliessen.
• -TNF-Antagonisten, u.a. auch Humira, sind in seltenen Fällen mit Neuauftreten oder einer Verschlechterung der klinischen Symptome bzw. dem radiologischen Nachweis demyelinisierender Erkrankungen des ZNS, einschliesslich Multipler Sklerose (wie z.B. Parästhesie und Störungen der Augenfunktion, siehe «Unerwünschte Wirkungen»), optischer Neuritis und peripherer demyelinisierender Erkrankungen, einschliesslich Guillain Barré Syndrom, in Zusammenhang gebracht worden. Der verschreibende Arzt sollte eine Anwendung von Humira bei Patienten mit bereits bestehenden oder vor kurzem eingetretenen demyelinisierenden Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems mit Sorgfalt abwägen.
• +TNF-Antagonisten, u.a. auch Humira, sind in seltenen Fällen mit Neuauftreten oder einer Verschlechterung der klinischen Symptome bzw. dem radiologischen Nachweis demyelinisierender Erkrankungen des ZNS, einschliesslich Multipler Sklerose (wie z.B. Parästhesie und Störungen der Augenfunktion, siehe «Unerwünschte Wirkungen»), optischer Neuritis und peripherer demyelinisierender Erkrankungen, einschliesslich Guillain Barré Syndrom, in Zusammenhang gebracht worden. Der verschreibende Arzt sollte eine Anwendung von Humira bei Patienten mit bereits bestehenden oder vor kurzem eingetretenen demyelinisierenden Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems mit Sorgfalt abwägen. Bei Auftreten einer solchen Störung ist ein Absetzen von Humira in Betracht zu ziehen.
• +Es besteht ein bekannter Zusammenhang zwischen der intermediären Uveitis und demyelinisierenden Erkrankungen des Zentralnervensystems, einschliesslich Multipler Sklerose. Patienten mit nicht-infektiöser intermediärer Uveitis sind vor Beginn einer Behandlung mit Humira auf das Vorliegen einer demyelinisierenden Erkrankung des Zentralnervensystems zu untersuchen.
• +Intraokulare Lymphome können eine Uveitis vortäuschen und sind vor Behandlung mit Humira in Uveitits Patienten auszuschliessen.
• -Humira wurde bei 8663 Patienten in kontrollierten und offenen Studien über einen Zeitraum von bis zu 60 Monaten oder länger untersucht. Die Daten basieren auf den pivotalen kontrollierten Studien und umfassen 5636 mit Humira behandelte Patienten und 3402 Patienten, die während der kontrollierten Studienphase Placebo oder eine aktive Vergleichssubstanz erhielten.
• -Der Anteil der Patienten, die die Behandlung während der doppelblinden, kontrollierten Phase der pivotalen Studien aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug 5.9% in der Humira-Gruppe und 5,6% in der Kontroll-Gruppe.
• -Unerwünschte Wirkungen (sowohl klinische als auch Laborwerte betreffend) in klinischen Studien mit Adalimumab bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten sind unten nach Organsystem und Häufigkeit geordnet (sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100, <1/10; gelegentlich ≥1/1000, <1/100, selten ≥1/10000, <1/1000 und sehr selten <1/10000) aufgelistet. Spezifische Angaben für Kinder sind unten im Anschluss an die generelle Auflistung angefügt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Basierend auf der Gruppierung medizinisch ähnlicher Begriffe wurden alle Ereignisse, die zumindest in möglichem Kausalzusammenhang mit der Behandlung mit Adalimumab stehen, für die Berechnung der Häufigkeit eingeschlossen. Die bei den einzelnen Indikationen in den klinischen Studien beobachtete höchste Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird aufgeführt.
• +Humira wurde bei 9127 Patienten in kontrollierten und offenen Studien über einen Zeitraum von bis zu 60 Monaten oder länger untersucht. Die Daten basieren auf den pivotalen kontrollierten Studien und umfassen 5886 mit Humira behandelte Patienten und 3652 Patienten, die während der kontrollierten Studienphase Placebo oder eine aktive Vergleichssubstanz erhielten.
• +Der Anteil der Patienten, die die Behandlung während der doppelblinden, kontrollierten Phase der pivotalen Studien aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug 6.0% in der Humira-Gruppe und 5,6% in der Kontroll-Gruppe.
• +Unerwünschte Wirkungen (sowohl klinische als auch Laborwerte betreffend) in klinischen Studien und aus Spontanmeldungen nach der Marktzulassung mit Adalimumab bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten sind unten nach Organsystem und Häufigkeit geordnet (sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100, <1/10; gelegentlich ≥1/1000, <1/100, selten ≥1/10'000, <1/1000 und Einzelfälle (Häufigkeit kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden) aufgelistet. Spezifische Angaben für Kinder sind unten im Anschluss an die generelle Auflistung angefügt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Basierend auf der Gruppierung medizinisch ähnlicher Begriffe wurden alle Ereignisse, die zumindest in möglichem Kausalzusammenhang mit der Behandlung mit Adalimumab stehen, für die Berechnung der Häufigkeit eingeschlossen. Die bei den einzelnen Indikationen in den klinischen Studien beobachtete höchste Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird aufgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen in Klinischen Studien
• -Infektionen und Infestationen*
• -Häufig: Infektionen des Respirationstraktes (einschliesslich Infektionen des unteren und oberen Respirationstraktes, Pneumonie, Sinusitis, Pharyngitis, Nasopharyngitis und virale Herpes Pneumonie); Mundinfektionen (einschliesslich Herpes simplex und oraler Herpes), Haut- und Weichteilinfektionen (einschliesslich Paronychie, Impetigo, nektrotisierende Fasciitis, Panniculitis und Herpes zoster), Harnwegsinfektionen (einschliesslich Pyelonephritis).
• -Gelegentlich: Ohrinfektionen, intestinale Infektionen (einschliesslich Hepatitis, virale Gastroenteritis), Gelenkinfektionen, Genitaltraktinfektionen (einschliesslich vulvovaginale Pilzinfektionen), Pilzinfektionen, systemische Infektionen (einschliesslich Sepsis und Candidiasis).
• -Selten: Abdominale Infektionen (einschliesslich Divertikulitis), Augeninfektionen, opportunistische Infektionen und Tuberkulose (einschliesslich Histoplasmose und Infektion mit Mycobakterium avium-Komplex), virale Meningitis, bakterielle Infektionen, Abszess.
• -Neoplasmen, gutartige und bösartige (einschliesslich Zysten und Polypen)*
• +Unerwünschte Wirkungen in Klinischen Studien und aus Spontanmeldungen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen*
• +Häufig: Infektionen des Respirationstraktes (einschliesslich Infektionen des unteren und oberen Respirationstraktes, Pneumonie, Sinusitis, Pharyngitis, Nasopharyngitis und virale Herpes Pneumonie); Mundinfektionen (einschliesslich Herpes simplex und oraler Herpes), Haut- und Weichteilinfektionen (einschliesslich Paronychie, Impetigo, nektrotisierende Fasciitis, Panniculitis und Herpes zoster), Harnwegsinfektionen (einschliesslich Pyelonephritis), systemische Infektionen (einschliesslich Sepsis und Candidiasis).
• +Gelegentlich: Ohrinfektionen, intestinale Infektionen (einschliesslich Hepatitis, virale Gastroenteritis), Gelenkinfektionen, Genitaltraktinfektionen (einschliesslich vulvovaginale Pilzinfektionen), Pilzinfektionen, bakterielle Infektionen, Abszess.
• +Selten: Abdominale Infektionen (einschliesslich Divertikulitis), Augeninfektionen (einschliesslich Herpes simplex), opportunistische Infektionen und Tuberkulose (einschliesslich Histoplasmose und Infektion mit Mycobakterium avium-Komplex), virale Meningitis, schwere parasitäre Infektionen.
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)*
• -Selten: Lymphom, malignes Melanom, Hautkrebs, ausgenommen Melanom (einschliesslich Plattenepithelkarzinom), solide Organneoplasien (einschliesslich Brust-, Eierstock- und Hodenkrebs).
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems*
• +Selten: Lymphom, malignes Melanom, Hautkrebs, ausgenommen Melanom (einschliesslich Plattenepithelkarzinom), solide Organneoplasien (einschliesslich Brust-, Eierstock- und Hodenkrebs), Leukämie.
• +Einzelfälle: Merkelzellkarzinom (kutanes neuroendokrines Karzinom), Hepatosplenisches T-Zell Lymphom.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems*
• -Störungen des Immunsystems*
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
• +Erkrankungen des Immunsystems*
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit, schwerwiegende allergische Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie und angioneurotisches Oedem.
• -Endokrine Störungen
• +Endokrine Erkrankungen
• -Gelegentlich: erhöhte Blutfettwerte, Hypokaliämie, Anorexie.
• -Selten: Abnorme Blut-Natriumwerte, Hyperkalzämie, Hypokalzämie, Hyperglykämie, gesteigerter Appetit, Hyperurikämie.
• -Psychiatrische Störungen
• +Gelegentlich: erhöhte Blutfettwerte, Hypokaliämie, Anorexie, gesteigerter Appetit, Hyperglykämie.
• +Selten: Abnorme Blut-Natriumwerte, Hyperkalzämie, Hypokalzämie, Hyperurikämie.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems*
• -Häufig: Kopfschmerz, Parästhesien.
• -Gelegentlich: Benommenheit, Bewusstseinsstörungen, Tremor.
• -Selten: Multiple Sklerose, Reflexsstörungen, Lumbago-Ischias-Syndrom, Synkope, Gleichgewichtsstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Gesichtslähmung.
• -Augen
• -Gelegentlich: Konjunctivits, Augenschwellung, Sehbehinderung.
• -Selten: Blepharitis, Glaukom, Iritis, Panophthalmie.
• -Störungen des Ohrs und des Innenohrs
• -Gelegentlich: Ohrbeschwerden (einschliesslich Schmerz und Schwellung), Schwindel.
• -Selten: Taubheit, Tinnitus.
• -Herz*
• -Gelegentlich: Tachykardie, Herzklopfen.
• +Erkrankungen des Nervensystems*
• +Häufig: Kopfschmerz, Parästhesien, Benommenheit.
• +Gelegentlich: Bewusstseinsstörungen, Tremor, zerebrovaskuläre Ereignisse.
• +Selten: Demyelinisierende Erkrankungen (z.B. Multiple Sklerose, Optikusneuritus, Guillain-Barré Syndrom), Reflexsstörungen, Lumbago-Ischias-Syndrom, Synkope, Gleichgewichtsstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Gesichtslähmung.
• +Augenerkrankungen
• +Gelegentlich: Konjunctivits, Augenschwellung, Sehbehinderung, Glaukom.
• +Selten: Blepharitis, Iritis, Panophthalmie, Iridozyklitis.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Gelegentlich: Ohrbeschwerden (einschliesslich Schmerz und Schwellung), Schwindel, Tinnitus.
• +Selten: Taubheit.
• +Herzerkrankungen*
• +Gelegentlich: Tachykardie, Herzklopfen, Myokardinfarkt.
• -Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane*
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums*
• -Gelegentlich: Asthma, Dyspnoe, Dysphonie, Nasenlaufen, Rasselgeräusche.
• -Selten: Pharyngeales Ödem, interstitielle Lungenkrankheit, Pleuritis, Pneumonitis, obere Einflusstauung der Atemwege, nasale Ulcera, Nasenbluten, Atemversagen, Halsreizung.
• -Gastrointestinale Störungen
• +Gelegentlich: Asthma, Dyspnoe, Dysphonie, Nasenlaufen, Rasselgeräusche, Nasenbluten.
• +Selten: Pharyngeales Ödem, interstitielle Lungenkrankheit, Pleuritis, Pneumonitis, obere Einflusstauung der Atemwege, nasale Ulcera, Atemversagen, Halsreizung, Lungenembolie, Pleuraerguss.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Selten: Gastritis, intestinale Obstruktion, Pankreatitis, Divertikel, Dysphagie, Zahnschmerzen, Zahnfleischbluten, oraler Pruritus, Cheilitis, Mundschleimhautverfärbungen, Gesichtsödem.
• -Leber und Galle*
• +Selten: Gastritis, intestinale Obstruktion, Pankreatitis, Divertikel, Dysphagie, Zahnschmerzen, Zahnfleischbluten, oraler Pruritus, Cheilitis, Mundschleimhaut-verfärbungen, Gesichtsödem, Darmperforation.
• +Affektionen der Leber und Gallenblase*
• -Selten: Cholelithiasis, erhöhtes Bilirubin im Blut.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Selten: Cholelithiasis, erhöhtes Bilirubin im Blut, Reaktivierung von Hepatitis B, Leberversagen.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Haarausfall, Akne, Ekzem, Psoriasis (einschliesslich palmoplantare-pustulöse Psoriasis), Blutergüsse (einschliesslich Purpura und Ekchymose), Hyperhidrosis, Nachtschweiss, Hautpigmentstörungen, Hautirritation, Urtikaria.
• -Selten: akneförmige Dermatitis, Haar- und Nagelstörungen, Hautverhärtungen.
• -Muskelskelettsystem
• +Gelegentlich: Haarausfall, Akne, Ekzem, Psoriasis (einschliesslich palmoplantare-pustulöse Psoriasis), Blutergüsse (einschliesslich Purpura und Ekchymose), Hyperhidrosis, Nachtschweiss, Hautpigmentstörungen, Urtikaria.
• +Selten: akneförmige Dermatitis, Haar- und Nagelstörungen, Hautverhärtungen, Hautirritation, kutane Vaskulitis, Erythema multiforme, Angioödem.
• +Einzelfälle: Steven Johnson Syndrom, Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Reproduktionssystem und Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen und Reaktion an der Applikationsstelle*
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort*
• -Verletzungen und Vergiftungen*
• +Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen*
• +Uveitis
• +Das Sicherheitsprofil von Humira bei der Behandlung von Patienten mit nicht-infektiöser Uveitis war übereinstimmend mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Humira mit Ausnahme von krankheitsbedingten Ereignissen.
• -In den kontrollierten und offenen Studien bei Erwachsenen und Kindern mit Humira wurden schwere Infektionen (selten auch solche mit tödlichem Ausgang), einschliesslich Tuberkulose (miliar und extrapulmonal) und invasive opportunistische Infektionen (wie z.B. disseminierte oder extrapulmonäre Histoplasmose, Blastomykose, Kokzidioidomykose, Pneumocystis-Infektion, Candidiasis (Soor), Aspergillose und Listeriose) gemeldet. Die meisten Fälle von Tuberkulose traten innerhalb der ersten 8 Monate nach Beginn der Therapie auf und können die Reaktivierung einer latent bestehenden Erkrankung darstellen.
• +In den kontrollierten und offenen Studien bei Erwachsenen und Kindern mit Humira wurden schwere Infektionen (selten auch solche mit tödlichem Ausgang), einschliesslich Tuberkulose (miliar und extrapulmonal) und invasive opportunistische Infektionen (wie z. B. disseminierte oder extrapulmonäre Histoplasmose, Blastomykose, Kokzidioidomykose, Pneumocystis-Infektion, Candidiasis (Soor), Aspergillose und Listeriose) gemeldet. Die meisten Fälle von Tuberkulose traten innerhalb der ersten 8 Monate nach Beginn der Therapie auf und können die Reaktivierung einer latent bestehenden Erkrankung darstellen.
• -Im Rahmen der kontrollierten Abschnitte der pivotalen Studien mit Humira bei Erwachsenen, die mindestens 12 Wochen durchgeführt wurden bei Patienten mit mässiger bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, Psoriasisarthritis, ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Psoriasis oder Hidradenitis suppurativa wurden maligne Erkrankungen (ausgenommen Lymphom und Nicht-Melanom-Hautkrebs) mit einer Inzidenzrate (95%-Konfidenzintervall) von 6.2 (3.8, 9.9) pro 1000 Patientenjahre bei 4946 mit Humira behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit einer Rate von 7.0 (3.7, 12.9) pro 1000 Patientenjahre bei 3097 Patienten in den Kontrollgruppen (die mittlere Behandlungsdauer betrug 4.0 Monate im Falle von Humira sowie 3.9 Monate im Falle der mit der Kontrollsubstanz behandelten Patienten). Die Rate (95%-Konfidenzintervall) für Nicht-Melanom-Hautkrebs belief sich auf 9.1 (6.1, 13.4) pro 1000 Patientenjahre bei den mit Humira behandelten Patienten sowie auf 3.5 (1.4, 8.4) pro 1000 Patientenjahre bei den Patienten der Kontrollgruppe. Von diesen Hautkarzinomen trat das Plattenepithelkarzinom mit einer Rate (95%-Konfidenzintervall) von 2.5 (1.2, 5.3) pro 1000 Patientenjahre bei den mit Humira behandelten Patienten sowie mit 0.7 (0.1, 4.9) pro 1000 Patientenjahre bei den Patienten der Kontrollgruppe auf.
• -Die Rate (95%-Konfidenzintervall) der Lymphome betrug 0.7 (0.2, 2.9) pro 1000 Patientenjahre bei den mit Humira behandelten Patienten sowie 0.7 (0.1, 4.9) pro 1000 Patientenjahre bei den Patienten der Kontrollgruppe.
• -Fasst man die kontrollierten klinischen Studien und die noch laufenden und abgeschlossenen offenen Fortsetzungsstudien zusammen, beläuft sich die beobachtete Inzidenzrate der Malignitäten (Lymphom und Nicht-Melanom-Hautkrebs ausgenommen) auf etwa 8.6 pro 1000 Patientenjahre. Die beobachtete Rate bei Nicht-Melanom-Hautkrebs beträgt etwa 9.8 pro 1000 Patientenjahre und die beobachtete Rate der Lymphome etwa 1,3 pro 1000 Patientenjahre. Die durchschnittliche Dauer dieser Studien beträgt annähernd 3.4 Jahre, umfasste 5987 Patienten, die mindestens während 1 Jahr mit Humira behandelt wurden, oder die innerhalb 1 Jahr nach Therapiestart eine Malignität entwickelten, entsprechend über 25418 Patientenjahre.
• +Im Rahmen der kontrollierten Abschnitte der pivotalen Studien mit Humira bei Erwachsenen, die mindestens 12 Wochen durchgeführt wurden bei Patienten mit mässiger bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, Psoriasisarthritis, ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Psoriasis, Hidradenitis suppurativa und Uveitis wurden maligne Erkrankungen (ausgenommen Lymphom und Nicht-Melanom-Hautkrebs) mit einer Inzidenzrate (95%-Konfidenzintervall) von 6.9 (4.4, 10.6) pro 1000 Patientenjahre bei 5196 mit Humira behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit einer Rate von 6.4 (3.5, 11.9) pro 1000 Patientenjahre bei 3347 Patienten in den Kontrollgruppen (die mittlere Behandlungsdauer betrug 4.0 Monate im Falle von Humira sowie 3.9 Monate im Falle der mit der Kontrollsubstanz behandelten Patienten). Die Rate (95%-Konfidenzintervall) für Nicht-Melanom-Hautkrebs belief sich auf 8.9 (6.1, 13.1) pro 1000 Patientenjahre bei den mit Humira behandelten Patienten sowie auf 3.2 (1.3, 7.7) pro 1000 Patientenjahre bei den Patienten der Kontrollgruppe. Von diesen Hautkarzinomen trat das Plattenepithelkarzinom mit einer Rate (95%-Konfidenzintervall) von 2.7 (1.4, 5.5) pro 1000 Patientenjahre bei den mit Humira behandelten Patienten sowie mit 0.6 (0.1, 4.6) pro 1000 Patientenjahre bei den Patienten der Kontrollgruppe auf.
• +Die Rate (95%-Konfidenzintervall) der Lymphome betrug 0.7 (0.2, 2.7) pro 1000 Patientenjahre bei den mit Humira behandelten Patienten sowie 0.6 (0.1, 4.6) pro 1000 Patientenjahre bei den Patienten der Kontrollgruppe.
• +Fasst man die kontrollierten klinischen Studien und die noch laufenden und abgeschlossenen offenen Fortsetzungsstudien zusammen, beläuft sich die beobachtete Inzidenzrate der Malignitäten (Lymphom und Nicht-Melanom-Hautkrebs ausgenommen) auf etwa 8.6 pro 1000 Patientenjahre. Die beobachtete Rate bei Nicht-Melanom-Hautkrebs beträgt etwa 9.8 pro 1000 Patientenjahre und die beobachtete Rate der Lymphome etwa 1,3 pro 1000 Patientenjahre. Die durchschnittliche Dauer dieser Studien beträgt annähernd 3.3 Jahre, umfasste 6279 Patienten, die mindestens während 1 Jahr mit Humira behandelt wurden, oder die innerhalb 1 Jahr nach Therapiestart eine Malignität entwickelten, entsprechend über 26045 Patientenjahre.
• +Uveitis:
• +In kontrollierten Studien zu Humira (Initialdosis von 80 mg in Woche 0, gefolgt von 40 mg alle zwei Wochen, beginnend in Woche 1) bei Patienten mit Uveitis, in denen die Expositionsdauer bei mit Humira behandelten Patienten 165,4 Patientenjahre und bei mit der jeweiligen Kontrollsubstanz behandelten Patienten 119,8 Patientenjahre betrug, kam es bei 2,4% der mit Humira und bei 2,4% der mit der Kontrollsubstanz behandelten Patienten zu einer Erhöhung der ALT-Werte auf ≥3× ULN.
• +Bei Patienten mit nicht-infektiöser Uveitis wurden bei 4,8% (12/249) der mit Adalimumab behandelten Patienten Anti-Adalimumab-Antikörper nachgewiesen.
• -Spontanmeldungen
• -Weil Spontanmeldungen aus Patientenpopulationen von unbekannter Grösse erfolgen, ist es nicht möglich, die Häufigkeitsangaben verlässlich abzuschätzen.
• -Unerwünschte Wirkungen aus Spontanmeldungen
• -Infektionen und Infestationen
• -Schwere parasitäre Infektionen.
• -Neoplasmen, gutartige und bösartige (einschliesslich Zysten und Polypen)
• -Hepatosplenisches T-Zell Lymphom, Leukämie, Merkelzellkarzinom (kutanes neuroendokrines Karzinom).
• -Störungen des Immunsystems
• -Schwerwiegende allergische Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie und angioneurotisches Oedem, Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis.
• -Störungen des Nervensystems
• -Demyelinisierende Erkrankungen (z.B. Optikusneuritus), Guillain-Barré Syndrom, zerebrovaskuläre Ereignisse.
• -Herz
• -Myokardinfarkt.
• -Atmungsorgane
• -Lungenembolie, Pleuraerguss.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Darmperforation.
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Hepatitis, Reaktivierung von Hepatitis B, Leberversagen.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Kutane Vaskulitis, Stevens Johnson Syndrom, Erythema multiforme, Angioödem.
• -Allgemeine Störungen und Reaktion an der Applikationsstelle
• -Fieber.
• -Nach einer Behandlung mit Humira wurde im Vergleich zu den Basis-Werten bei den Patienten mit rheumatoider Arthritis ein schneller Rückgang bei den Werten für die Reaktanten der akuten Phase einer Entzündung (Creaktives Protein [CRP]), bei der Erythrozytensenkungsrate (ESR) sowie bei den Serumcytokinen (IL-6) beobachtet. Die Serumspiegel der Matrix-Metalloproteinasen (MMP-1 und MMP-3), die den Gewebeumbau herbeiführen, der für die Knorpeldestruktion verantwortlich ist, nahmen nach der Gabe von Humira ebenfalls ab. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis oder Ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew) werden oft eine leichte bis mässige Anämie, reduzierte Lymphozytenzahlen sowie erhöhte Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen festgestellt. Bei den mit Humira behandelten Patienten zeigte sich im allgemeinen eine Verbesserung bei diesen hämatologischen Anzeichen einer chronischen Entzündung.
• +Nach einer Behandlung mit Humira wurde im Vergleich zu den Basis-Werten bei den Patienten mit rheumatoider Arthritis ein schneller Rückgang bei den Werten für die Reaktanten der akuten Phase einer Entzündung (C-reaktives Protein [CRP]), bei der Erythrozytensenkungsrate (ESR) sowie bei den Serumcytokinen (IL-6) beobachtet. Die Serumspiegel der Matrix-Metalloproteinasen (MMP-1 und MMP-3), die den Gewebeumbau herbeiführen, der für die Knorpeldestruktion verantwortlich ist, nahmen nach der Gabe von Humira ebenfalls ab. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis oder Ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew) werden oft eine leichte bis mässige Anämie, reduzierte Lymphozytenzahlen sowie erhöhte Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen festgestellt. Bei den mit Humira behandelten Patienten zeigte sich im allgemeinen eine Verbesserung bei diesen hämatologischen Anzeichen einer chronischen Entzündung.
• -Patienten, bei denen mindestens 3% der Körperoberfläche von Psoriasis betroffen waren, wurden nach Psoriatic Area and Severity Index (PASI) beurteilt. Nach PASI gemessen, verbesserten sich bei diesen Patienten die Psoriasisbedingten Hautläsionen im Vergleich zu Placebo.
• +Patienten, bei denen mindestens 3% der Körperoberfläche von Psoriasis betroffen waren, wurden nach Psoriatic Area and Severity Index (PASI) beurteilt. Nach PASI gemessen, verbesserten sich bei diesen Patienten die Psoriasis-bedingten Hautläsionen im Vergleich zu Placebo.
• +Uveitis
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurde im Rahmen von zwei randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studien (UV-Studie 1 (M10-877) und UV-Studie 2 (M10-880)) über maximal 80 Wochen bei erwachsenen Patienten mit nicht-infektiöser intermediärer Uveitis, posteriorer Uveitis oder Panuveitis (auch «nicht-infektiöse Uveitis des hinteren Augenabschnitts») untersucht. Dabei waren Patienten mit isolierter anteriorer Uveitis ausgeschlossen. Die Patienten erhielten Placebo oder Humira in einer Initialdosis von 80 mg, und beginnend in der darauffolgenden Woche 40 mg alle zwei Wochen.
• +Eine Begleitmedikation mit einem konventionellen Immunsuppressivum (Ciclosporin A, Methotrexat, Mycophenolat-Mofetil, Azathioprin, Tacrolimus) war in stabiler Dosierung erlaubt. Beide Studien hatten als primären Wirksamkeitsendpunkt die «Zeit bis zu einem Therapieversagen». Als Therapieversagen war ein kombinierter Endpunkt definiert mit folgenden Komponenten: 1) entzündliche chorioretinale und/oder entzündliche retinale Gefässveränderungen, 2) der Grad der Vorderkammerzellen, 3) der Grad einer Glaskörpertrübung (Vitreous Haze) und 4) die beste korrigierte Sehschärfe (BCVA).
• +In UV-Studie 1 wurden 217 Patienten untersucht, die trotz Kortikosteroid-Therapie (orales Prednison in einer Dosis von 10 bis 60 mg/Tag) an einer aktiven Uveitis litten. Alle Patienten erhielten bei Einschluss in die Studie eine standardisierte Prednison-Dosis von 60 mg/Tag mit obligatem Dosisreduktionsschema und vollständigem Absetzen der Kortikosteroide bis Woche 15.
• +In UV-Studie 2 wurden 226 Patienten mit inaktiver Uveitis untersucht, die bei Studienbeginn zur Kontrolle ihrer Erkrankung eine chronische Kortikosteroid-Therapie (orales Prednison 10 bis 35 mg/Tag) benötigten. Die Studienmedikation wurde unter Fortführung der etablierten Kortikosteroiddosis eingeführt, und es folgte ein obligates Dosisreduktionsschema mit vollständigem Absetzen der Kortikosteroide bis Woche 19.
• +Klinisches Ansprechen
• +Die Ergebnisse beider Studien zeigten bei den mit Humira behandelten Patienten eine statistisch signifikant längere Zeit bis zum ersten Therapieversagen als bei den mit Placebo behandelten Patienten (siehe Tabelle 16). Ebenso zeigten beide Studien eine frühe und anhaltende Wirkung von Humira in Bezug auf die Verzögerung des ersten Therapieversagens gegenüber Placebo (siehe Abbildung 3).
• +Tabelle 16: Zeit bis zum ersten Therapieversagen in den UV-Studien 1 und 2
• +Untersuchte Behandlung N Versagen N (%) Mediane Zeit bis Versagen (Monate) HRa 95%-KI für HRa p-Wertb
• +Zeit bis zu einem Therapieversagen in oder nach Woche 6 in UV-Studie 1
• +Primäre Analyse (ITT)
• +Placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- --
• +Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 <0,001
• +Zeit bis zu einem Therapieversagen in oder nach Woche 2 in UV-Studie 2
• +Primäre Analyse (ITT)
• +Placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- --
• +Adalimumab 115 45 (39,1) n.a.c 0,57 0,39; 0,84 0,004
• +
• +Anmerkung: Ein Therapieversagen in oder nach Woche 6 (UV-Studie 1) bzw. in oder nach Woche 2 (UV-Studie 2) wurde als Ereignis gewertet. Abbrüche aus anderen Gründen als Therapieversagen wurden zum Zeitpunkt des Abbruchs zensuriert.
• +a HR von Adalimumab vs. Placebo aus der Proportional-Hazards-Regression mit Behandlung als Faktor.
• +b 2-seitiger p-Wert aus dem Log-Rangtest.
• +c n.a. = Nicht abschätzbar. Weniger als die Hälfte der infrage kommenden Patienten hatte ein Ereignis während der Studiendauer von 80 Wochen.
• +Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für die Zeit bis zum ersten Therapieversagen in oder nach Woche 6 (UV-Studie 1) oder in oder nach Woche 2 (UV-Studie 2)
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• +Eine Sensitivitätsanalyse des primären Endpunktes, in welcher Patienten, die vorzeitig abbrachen und solche, die unerlaubterweise Kortikosteroide als Begleitmedikation nahmen, als Behandlungsversager gezählt wurden, zeigte einen starken Behandlungseffekt zugunsten von Humira (UV I: HR=0.66, 95%CI 0.48 – 0.88, p=0.005; UV II: HR=0.59, 95%CI 0.42-0.81, p=0.001).
• +In beiden Studien trugen alle Komponenten des primären Endpunkts kumulativ zur Gesamtdifferenz zwischen der Humira- und Placebogruppe bei.
• +In UV-Studie 1 wurden statistisch signifikante Differenzen zugunsten von Adalimumab im Hinblick auf die Änderung der Anzahl der Zellen in der Vorderkammer, beim Grad einer Glaskörpertrübung und beim Visus (logMAR BCVA) beobachtet (mittlere Änderung vom besten Wert vor Woche 6, LOCF-Analyse; p-Werte: 0,011; <0,001 bzw. 0,003).
• +UV-Studie II tendierte in die gleiche Richtung ohne statistische Signifikanz zu erreichen.
• +In UV-Studie I zeigten der mittlere Verlauf im Grad der Vorderkammerzellen sowie im Grad der Glaskörpertrübung und des Visus (logMAR BCVA) eine vergleichbare Verbesserung in beiden Behandlungsgruppen während der ersten 4-6 Behandlungswochen unter Ausschleichen der Kortikosteroidbegleitmedikation; anschliessend war unter Humira im Vergleich zu Plazebo ein geringerer Anstieg im Ausmass der Entzündung und ein geringerer Verlust der Sehstärke zu beobachten. Auch in der UV-Studie II wurde, verglichen mit Plazebo, ein geringerer Anstieg im Ausmass der Entzündung und ein geringerer Verlust der Sehstärke beobachtet.
• +Lebensqualität
• +In UV-Studie 1 bewirkte die Behandlung mit Humira einen Erhalt der Visus-abhängigen Funktion und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (beurteilt anhand des NEI VFQ-25).
• +Bei Patienten mit Uveitis bewirkte eine Aufsättigungsdosis in Höhe von 80 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen, beginnend in Woche 1, mittlere Steady-State-Konzentrationen in Höhe von etwa 8 bis 10 µg/ml.
• +
• -September 2016.
• +Oktober 2016.