• -Kinder und Jugendliche: Es gibt keine entsprechenden Daten über den Gebrauch von Certican bei Kindern und Jugendlichen, um die Anwendung in diesen Altersgruppen zu unterstützen. Beschränkte Informationen sind aber für nierentransplantierte pädiatrische Patienten erhältlich (s. «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre): Die klinische Erfahrung mit Patienten ≥65 Jahren ist limitiert. Es gibt aber keine augenfälligen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Everolimus bei Patienten ≥65–70 Jahren (s. «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren): Es gibt keine entsprechenden Daten über den Gebrauch von Certican bei Kindern und Jugendlichen, um die Anwendung in diesen Altersgruppen zu unterstützen. Beschränkte Informationen sind aber für nierentransplantierte pädiatrische Patienten erhältlich (s. «Pharmakokinetik»).
• +Ältere Patienten (65 Jahre oder älter): Die klinische Erfahrung mit Patienten ≥65 Jahren ist limitiert. Es gibt aber keine augenfälligen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Everolimus bei Patienten ≥65–70 Jahren (s. «Pharmakokinetik»).
• -Zudem wurde Certican in Kombination mit Tacrolimus in einer Studie mit 719 Empfängern eines Lebertransplantats untersucht (ITT-Population, s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Zudem wurde Certican in Kombination mit Tacrolimus in einer Studie mit 719 Empfängern eines Lebertransplantats untersucht (ITT-Population, s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Das Gesamtsicherheitsprofil entsprach früheren Erfahrungen mit Certican und den Erwartungen bis zu 36 Monate in einer Population von Lebertransplantationsempfängern.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit aufgeführt, welche definiert ist als: «sehr häufig»: >1/10; «häufig»: >1/100, <1/10; «gelegentlich»: >1/1'000, <1/100; «selten»: >1/10'000, <1/1'000; «sehr selten»: <1/10'000.
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach absteigender Häufigkeit geordnet. Darüber hinaus basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Wirkung auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen
• -Biopsie-nachgewiesene akute Abstossung, Grad > 3A 21 (22.8) 25 (29.8) -6.9 (-19.9; 6.1) 0.0054
• +Biopsie-nachgewiesene akute Abstossung, Grad ≥3A 21 (22.8) 25 (29.8) -6.9 (-19.9; 6.1) 0.0054
• -In der Phase III-Studie an erwachsenen Lebertransplantat-Empfängern (H2304) wurden HCV+ und HCV- Patienten Tacrolimus in reduzierter Exposition und Certican in einer Dosis von 1.0 mg zweimal täglich verabreicht, wobei die initiale Dosis von Certican 30 Tage nach der Transplantation eingenommen wurde. Dieses Dosierungsschema wurde mit Tacrolimus alleine mit Zieltalspiegel von 6-10 ng/ml verglichen. Die Dosis von Certican wurde angepasst, um im Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus Zielblutspiegel von Everolimus zwischen 3-8 ng/ml zu erreichen. Die mittleren Zielblutspiegel von Everolimus lagen im Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus zu allen Zeitpunkten im Zielbereich (Bereich 3.4 bis 6.3 ng/ml). Die Dosen von Tacrolimus wurden anschliessend mit dem Ziel angepasst, während 12 Monaten im Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus Zielblutspiegel von 3-5 ng/ml zu erreichen.
• +In der Phase III-Studie an erwachsenen Lebertransplantat-Empfängern (H2304) wurden HCV+ und HCV- Patienten Tacrolimus in reduzierter Exposition und Certican in einer Dosis von 1.0 mg zweimal täglich verabreicht, wobei die initiale Dosis von Certican 30 Tage nach der Transplantation eingenommen wurde. Dieses Dosierungsschema wurde mit Tacrolimus alleine mit Zieltalspiegel von 6-10 ng/ml verglichen bis zu 24 Monaten. Die Dosis von Certican wurde angepasst, um im Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus Zielblutspiegel von Everolimus zwischen 3-8 ng/ml zu erreichen. Die mittleren Zielblutspiegel von Everolimus lagen im Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus zu allen Zeitpunkten im Zielbereich (Bereich 3.4 bis 6.3 ng/ml). Die Dosen von Tacrolimus wurden anschliessend mit dem Ziel angepasst, während 12 Monaten im Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus Zielblutspiegel von 3-5 ng/ml zu erreichen.
• -Tabelle 13 Studie H2304: Vergleich der Kaplan-Meier (KM)-Inzidenzraten der primären Wirksamkeitsendpunkte zwischen den Behandlungsgruppen (ITT Population – 12-Monats-Analyse)
• +Tabelle 13 Studie H2304: Vergleich der Kaplan-Meier (KM)-Inzidenzraten der primären Wirksamkeitsendpunkte zwischen den Behandlungsgruppen (ITT Population – 12-Monats und 24-Monats-Analyse)
• -Anzahl an Patienten mit Versagen in Bezug auf den zusammengesetzten Wirksamkeitsendpunkt (tBPAR, Transplantatverlust oder Tod) von der Randomisierung bis Monat 12 16 23
• -KM-Schätzwert der Inzidenzrate des Versagens in Bezug auf den zusammengesetzten Wirksamkeitsendpunkt (tBPAR, Transplantatverlust oder Tod) nach 12 Monaten 6.7% 9.7%
• -Differenz der KM-Schätzwerte (gegenüber Kontrolle) -3.0%
• -97.5% KI für Differenz (-8.7%, 2.6%)
• -p-Wert des Z-Tests für (reduziertes TAC – Kontrolle = 0) (Test auf fehlenden Unterschied) 0.230
• -Anzahl an Patienten mit Versagen in Bezug auf den zusammengesetzten Wirksamkeitsendpunkt (tBPAR, Transplantatverlust oder Tod) von der Randomisierung bis Monat 12 16
• + 12 Monate 24 Monate 12 Monate 24 Monate
• +Anzahl an Patienten mit Versagen in Bezug auf den zusammengesetzten Wirksamkeitsendpunkt (tBPAR, Transplantatverlust oder Tod) von der Randomisierung bis Monat 12 und 24 16 24 23 29
• +KM-Schätzwert der Inzidenzrate des Versagens in Bezug auf den zusammengesetzten Wirksamkeitsendpunkt (tBPAR, Transplantatverlust oder Tod) nach 12 und 24 Monaten 6.7% 10.3% 9.7% 12.5%
• +Differenz der KM-Schätzwerte (gegenüber Kontrolle) -3.0% -2.2%
• +97.5% KI für Differenz (-8.7%, 2.6%) (-8.8%, 4.4%)
• +p-Wert des Z-Tests für (reduziertes TAC - Kontrolle = 0) (Test auf fehlenden Unterschied) 0.230 0.452
• +p-Wert* des Z-Tests für (reduziertes TAC - Kontrolle ≥0.12) (Test auf Nicht-Unterlegenheit) <0.001 <0.001
• -Tabelle 14 Studie H2304: Vergleich der Inzidenzraten der sekundären Wirksamkeitsendpunkte zwischen den Behandlungsgruppen (ITT Population – 12-Monats-Analyse)
• -Wirksamkeitsendpunkte EVR/reduziertes TAC N=245 n (%) TAC Kontrolle N=243 n (%) P-Wert
• -Transplantatverlust* 6 (2.4) 3 (1.2) n.s.
• -Tod* 13 (5.3) 7 (2.9) n.s.
• -AR 9 (3.7) 26 (10.7) 0.0026
• -tAR 6 (2.4) 17 (7.0) 0.0178
• -BPAR 10 (4.1) 26 (10.7) 0.0052
• -tBPAR 7 (2.9) 17 (7.0) 0.0345
• -Subklinische AR* 1 (0.4) 5 (2.1) n.s.
• -
• -1. AR = Acute rejection (akute Abstossung); BPAR = biopsy proven acute rejection (mittels Biopsie bestätigte akute Abstossung); tBPAR = treated biopsy proven acute rejection (behandelte, mittels Biopsie bestätigte akute Abstossung). Zur Bestimmung der BPAR und tBPAR werden die Biopsieresultate des lokalen Labors herangezogen.
• -2. Ohne weitere Verlaufskontrolle hinsichtlich «Transplantatverlust, Tod oder ohne weitere Verlaufskontrolle» ist definiert als ein Patient, der nicht gestorben ist, keinen Transplantatverlust erlitten hat und dessen letztes Kontaktdatum vor der unteren Grenze des 12-Monats-Visitenfensters liegt.
• -3. * = für diese Variable wurden das exakte Konfidenzintervall und der zweiseitige exakte Fisher-Test benutzt. Für andere Variablen wurden asymptotische Konfidenzintervalle und der Pearson-Chi-Quadrat-Test benutzt.
• -4. Alle p-Werte gelten für zweiseitige Tests und wurden mit dem 0.05 Signifikanzniveau verglichen.
• -Der Vergleich zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf eine Veränderung der eGFR (MDRD4) [ml/min/1.73 m2] vom Zeitpunkt der Randomisierung (Tag 30) bis Monat 12 für die ITT-Population ergab eine korrigierte mittlere Differenz der eGFR nach 12 Monaten zwischen dem Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus und dem Behandlungsarm mit Tacrolimus alleine von 8.50 ml/min/1.73 m2. (p<0.001; 97.5% KI: 3.74, 13.27). Während der Studie und nach 12 Monaten wurde für EVR+ reduziertes TAC im Vergleich zu TAC alleine eine höhere eGFR gemessen (80.9 im Vergleich zu 70.3 ml/min/1.73 m2).
• +Tabelle 14 Studie H2304: Vergleich der Inzidenzraten der sekundären Wirksamkeitsendpunkte zwischen den Behandlungsgruppen (ITT Population – 12- und 24-Monats-Analyse)
• +Wirksamkeitsendpunkte EVR/reduziertes TAC N=245 n (%) TAC Kontrolle N=243 n (%) Risiko Diff. (KI*) P-Wert
• +Transplantatverlust**
• +12 Monate 6 (2.4) 3 (1.2) 1.2 (-7.8, 10.2) 0.5038.
• +24 Monate 9 (3.9) 7 (3.2) 0.8% (-3.2, 4.7) 0.6605
• +Tod**
• +12 Monate 9 (3.7) 6 (2.5) 1.2 (-7.8, 10.1) 0.6015
• +24 Monate 12 (5.2) 10 (4.4) 0.8 (-3.7, 5.2) 0.7012
• +AR
• +12 Monate 9 (3.7) 26 (10.7) -7.0 (-11.6, -2.5) 0.0026
• +24 Monate 11 (4.8) 28 (12.4) -7.6 (-13.5, -1.7) 0.0039
• +tAR
• +12 Monate 6 (2.4) 17 (7.0) -4.5 (-8.3, -0.8) 0.0178
• +24 Monate 8 (3.5) 17 (7.2) -3.7 (-8.3, 1.0) 0.0765
• +BPAR
• +12 Monate 10 (4.1) 26 (10.7) -6.6 (-11.2, -2.0) 0.0052
• +24 Monate 14 (6.1) 30 (13.3) -7.2% (-13.5, -0.9) 0.0100
• +tBPAR
• +12 Monate 7 (2.9) 17 (7.0) -4.1 (-8.0, -0.3) 0.0345
• +24 Monate 11 (4.8) 18 (7.7) -2.9 (-7.9, 2.2) 0.2031
• +Subklinische AR**
• +12 Monate 1 (0.4) 5 (2.1) -1.6 (-10.6, 7.3) 0.1216
• +24 Monate 3 (1.4) 7 (3.5) -2.1 (-5.6, 1.3) 0.1640
• +
• +1. AR = Acute rejection (akute Abstossung); tAR = treated acute rejection; BPAR = biopsy proven acute rejection (mittels Biopsie bestätigte akute Abstossung); tBPAR = treated biopsy proven acute rejection (behandelte, mittels Biopsie bestätigte akute Abstossung). Zur Bestimmung der BPAR und tBPAR werden die Biopsieresultate des lokalen Labors herangezogen.
• +2. Ohne weitere Verlaufskontrolle hinsichtlich «Transplantatverlust, Tod oder ohne weitere Verlaufskontrolle» ist definiert als ein Patient, der nicht gestorben ist, keinen Transplantatverlust erlitten hat und dessen letztes Kontaktdatum vor der unteren Grenze des 12/24-Monats-Visitenfensters liegt.
• +3. *Risiko Differenz 95% für 12-Monats-Daten und 97.5% für 24-Monats-Daten
• +4. ** = für diese Variable wurden das exakte Konfidenzintervall und der zweiseitige exakte Fisher-Test benutzt. Für andere Variablen wurden asymptotische Konfidenzintervalle und der Pearson-Chi-Quadrat-Test benutzt.
• +5. Alle p-Werte gelten für zweiseitige Tests und wurden mit dem 0.05 Signifikanzniveau verglichen.
• +Nierenfunktion
• +Der Vergleich zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf eine Veränderung der eGFR (MDRD4) [ml/min/1.73 m2] vom Zeitpunkt der Randomisierung (Tag 30) bis Monat 12 und 24 für die ITT-Population ist in Tabelle 15 dargestellt. Nach 12 Monaten wurde für Certican + reduziertes Tacrolimus im Vergleich zu Tacrolimus alleine eine höhere eGFR gemessen (80.6 ml/min/1.73 m2 im Vergleich zu 70.3 ml/min/1.73 m2).
• +Tabelle 15 Studie H2304: Vergleich der eGFR (MDRD 4) zwischen den Behandlungsgruppen (ITT Population – 12- und , 24-Monats-Analyse)
• + Differenz vs. Kontrolle
• +Behandlung N LS Mittelwert (Standardfehler) LS Mittelwert (Differenz vs. Kontrolle + Standardfehler) 97.5% KI p-Wert(1) p-Wert(2)
• +EVR + reduziertes TAC
• +12 Monate 244 -2.23 (1.54) 8.50 (2.12) (3.74, 13.27) <0.0001 <0.0001
• +24 Monate 245 -7.94 (1.53) 6.66 (2.12) (1.9, 11.42) <0.0001 0.0018
• +TAC Kontrolle
• +12 Monate 243 -10.73 (1.54)
• +24 Monate 243 -14.60 (1.54)
• +
• +1. LS (Least Squares)-Mittelwerte, 97.5%-Konfidenzintervalle und p-Werte sind aus einem ANCOVA-Modell, welches Behandlungs- und HCV-Status als Faktoren und die Ausgangs-eGFR als Covariable enthält.
• +2. Regeln für die Imputation der fehlenden eGFR (MDRD4)-Werte für Monat 12, 24 und 36: 1) Den letzten verfügbaren Wert vor/bei Randomisierung verwenden für Patienten ohne eGFR-Wert nach der Randomisierung; 2) den Minimalwert zwischen Randomisierung und Monat 6 verwenden, wenn der letzte Wert zwischen Randomisierung und Monat 6 beobachtet wurde; 3) den Minimalwert zwischen Monat 6 und Monat 12 verwenden, wenn der letzte Wert in oder nach Monat 6 beobachtet wurde; 4) den Minimalwert zwischen Monat 12 und Monat 24 verwenden, wenn der letzte Wert in oder nach Monat 12 beobachtet wurde; 5) den Wert 15 ml/min/1.73 m2 verwenden, wenn der Patient nach der Randomisierung dialysiert wurde.
• +3. p-Wert (1): Nicht-Unterlegenheits-Test mit Nicht-Unterlegenheits-Grenzwert = -6 ml/min/1.73 m2, auf einseitigem 0.0125-Niveau.
• +4. p-Wert (2): Überlegenheitstest auf zweiseitigem 0.025-Niveau.
• +Eine statistisch signifikante Differenz zwischen den Behandlungsgruppen (Certican + reduziertes Tacrolimus vs. Tacrolimus-Kontrollarm) wurde zugunsten von Certican + reduziertes Tacrolimus bezüglich der mittleren eGFR von Woche 6 bis zu Monat 36 beobachtet (einschliesslich Studienendpunkt und Behandlungsendpunkt). Zum Zeitpunkt der Randomisierung betrug die mittlere eGFR 85.0 ml/min/1.73 m2 für Certican + reduziertes Tacrolimus gegenüber 78.0 ml/min/1.73 m2 für Tacrolimus alleine.
• -Kinder: Die Everolimus-CL/F stieg linear mit dem Alter der Patienten (1 bis 16 Jahre), der Körperoberfläche (0.49-1.92 m2) und dem Gewicht (11-77 kg). Die Steady State CL/F war 10.2 ± 3.0 l/h/m2 und die Eliminations-Halbwertzeit 30 ± 11 h. Insgesamt 19 pädiatrische de novo Nierentransplantationspatienten (1 bis 16 Jahre) erhielten Certican dispergierbare Tabletten in einer Dosis 0.8 mg/m2 (Maximum 1.5 mg) 2×/d mit Ciclosporin Mikroemulsion. Bei diesen Dosierungen lag die Everolimus-AUC bei 87 ± 27 ng × h/ml, was vergleichbar ist mit Erwachsenen, die 0.75 mg 2×/d erhalten. Die Steady State Minimalwerte (C0) erreichten 4.4 ± 1.7 ng/ml.
• -Ältere Patienten: Bei Erwachsenen (16-70 Jahre) wurde die begrenzte Reduktion der oralen Everolimus-Clearance auf 0.33% pro Jahr geschätzt. Es sind keine Anpassungen der Dosierung nötig.
• +Kinder (unter 18 Jahren): Die Everolimus-CL/F stieg linear mit dem Alter der Patienten (1 bis 16 Jahre), der Körperoberfläche (0.49-1.92 m2) und dem Gewicht (11-77 kg). Die Steady State CL/F war 10.2 ± 3.0 l/h/m2 und die Eliminations-Halbwertzeit 30 ± 11 h. Insgesamt 19 pädiatrische de novo Nierentransplantationspatienten (1 bis 16 Jahre) erhielten Certican dispergierbare Tabletten in einer Dosis 0.8 mg/m2 (Maximum 1.5 mg) 2×/d mit Ciclosporin Mikroemulsion. Bei diesen Dosierungen lag die Everolimus-AUC bei 87 ± 27 ng × h/ml, was vergleichbar ist mit Erwachsenen, die 0.75 mg 2×/d erhalten. Die Steady State Minimalwerte (C0) erreichten 4.4 ± 1.7 ng/ml.
• +Ältere Patienten (65 Jahre oder älter): Bei Erwachsenen (16-70 Jahre) wurde die begrenzte Reduktion der oralen Everolimus-Clearance auf 0.33% pro Jahr geschätzt. Es sind keine Anpassungen der Dosierung nötig.
• -Bei weiblichen Ratten beeinflusste Everolimus die Fertilität der Weibchen nicht, konnte aber die Plazenta durchdringen und war für die Foeten toxisch. In Ratten verursachte Everolimus bei systemischer Exposition unterhalb der therapeutischen Exposition Embryo/Foetotoxizität, welche sich durch Mortalität und vermindertes Gewicht des Foetus manifestierte. Die Inzidenz von Veränderungen des Skelettes und Missbildungen bei 0.3 und 0.9 mg/kg (Sternumspalte) war erhöht. Bei Kaninchen wurde Embryotoxizität in Form von erhöhter Häufigkeit von Resorptionen im späten Stadium beobachtet.
• +Bei weiblichen Ratten beeinflusste Everolimus die Fertilität der Weibchen nicht, konnte aber die Plazenta durchdringen und war für die Foeten toxisch. In Ratten verursachte Everolimus bei systemischer Exposition unterhalb der therapeutischen Exposition beim Menschen Embryo/Foetotoxizität, welche sich durch Mortalität und vermindertes Gewicht des Foetus manifestierte sowie eine erhöhte Inzidenz von Veränderungen des Skelettes und Missbildungen. Bei Kaninchen wurde bei systemischer Exposition ähnlich jener beim Menschen Embryotoxizität in Form von erhöhter Häufigkeit von Resorptionen im späten Stadium beobachtet.
• -56238, 56239 (Swissmedic)
• +56238, 56239 (Swissmedic).
• -Oktober 2013.
• +Januar 2018.