• -Hilfsstoffe: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject. pro 5 ml.
• +Hilfsstoffe: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject. pro 5 mL.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 4 mg Zoledronsäure. Das Zometa-Infusionskonzentrat (4 mg/5 ml) wird mit 100 ml 0.9% Kochsalz- oder 5% Glukoselösung weiterverdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht. Die Dauer der Infusion darf nicht weniger als 15 min betragen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die empfohlene Dosis beträgt 4 mg Zoledronsäure. Das Zometa-Infusionskonzentrat (4 mg/5 mL) wird mit 100 mL 0.9% Kochsalz- oder 5% Glukoselösung weiterverdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht. Die Dauer der Infusion darf nicht weniger als 15 min betragen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Beginn der Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom oder mit Knochenmetastasen solider Tumoren mit Zometa, sollten die Serum-Kreatinin-Werte und die Kreatinin-Clearance (CLcr) bestimmt werden. CLcr wird aufgrund des Serum-Kreatinin-Wertes mit Hilfe der Cockcroft-Gault Formel berechnet. Zometa wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) vor Beginn der Therapie nicht empfohlen. In klinischen Studien mit Zometa wurden Patienten mit einem Serum-Kreatinin-Wert von >265 µmol/l oder >3.0 mg/dl ausgeschlossen.
• -Bei Patienten mit Knochenmetastasen und leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 30-60 ml/min) vor Beginn der Behandlung werden die folgenden Zometadosierungen empfohlen:
• -Bei CLcr <30 ml/min wird eine Behandlung mit Zometa nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei CLcr >60 ml/min, 4.0 mg; bei CLcr 50-60 ml/min, 3.5 mg; bei CLcr 40-49 ml/min, 3.3 mg und bei CLcr 30-39 ml/min, 3.0 mg.
• -Die Dosierungen wurden unter der Annahme einer Ziel AUC von 0.66 (mg × h/l) (CLcr=75 ml/min) berechnet. Es wird erwartet, dass die reduzierten Dosen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen die gleichen AUC erreichen wie jene, die bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 75 ml/min gemessen werden.
• +Bei Beginn der Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom oder mit Knochenmetastasen solider Tumoren mit Zometa, sollten die Serum-Kreatinin-Werte und die Kreatinin-Clearance (CLcr) bestimmt werden. CLcr wird aufgrund des Serum-Kreatinin-Wertes mit Hilfe der Cockcroft-Gault Formel berechnet. Zometa wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 mL/min) vor Beginn der Therapie nicht empfohlen. In klinischen Studien mit Zometa wurden Patienten mit einem Serum-Kreatinin-Wert von >265 µmol/l oder >3.0 mg/dl ausgeschlossen.
• +Bei Patienten mit Knochenmetastasen und leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 30-60 mL/min) vor Beginn der Behandlung werden die folgenden Zometadosierungen empfohlen:
• +Bei CLcr <30 mL/min wird eine Behandlung mit Zometa nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei CLcr >60 mL/min, 4.0 mg; bei CLcr 50-60 mL/min, 3.5 mg; bei CLcr 40-49 mL/min, 3.3 mg und bei CLcr 30-39 mL/min, 3.0 mg.
• +Die Dosierungen wurden unter der Annahme einer Ziel AUC von 0.66 (mg × h/l) (CLcr=75 mL/min) berechnet. Es wird erwartet, dass die reduzierten Dosen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen die gleichen AUC erreichen wie jene, die bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 75 mL/min gemessen werden.
• -Die Behandlung mit Zometa sollte erst dann erneut aufgenommen werden, wenn die Kreatinin-Werte nur noch maximal 10% über dem Ausgangswert lagen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zometa sollte wieder in der gleichen Dosierung gegeben werden, wie vor dem Unterbruch der Therapie.
• +Die Behandlung mit Zometa sollte erst dann erneut aufgenommen werden, wenn die Kreatinin-Werte nur noch maximal 10% über dem Ausgangswert lagen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Zometa sollte wieder in der gleichen Dosierung gegeben werden, wie vor dem Unterbruch der Therapie.
• -Der Gebrauch von Zometa bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist nicht empfohlen, da es limitierte klinische Sicherheits- und pharmakokinetische Daten in dieser Population gibt, und es besteht ein Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten, die mit Bisphosphonaten, einschliessliche Zometa, behandelt werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Serum-Kreatinin Ausgangswert ≥400 µmol/l oder ≥4.5 mg/dl. In pharmakokinetischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert <30 ml/min (s. «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»).
• +Der Gebrauch von Zometa bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist nicht empfohlen, da es limitierte klinische Sicherheits- und pharmakokinetische Daten in dieser Population gibt, und es besteht ein Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten, die mit Bisphosphonaten, einschliessliche Zometa, behandelt werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Serum-Kreatinin Ausgangswert ≥400 µmol/l oder ≥4.5 mg/dl. In pharmakokinetischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert <30 mL/min (s. «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»).
• -Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet. Die häufigste unerwünschte Wirkung wird zuerst genannt. Folgende Beschreibung wird verwendet:
• +Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet.
• +Die häufigste unerwünschte Wirkung wird zuerst genannt. Folgende Beschreibung wird verwendet:
• +Selten: Erworbenes Fanconi Syndrom.
• +
• -In einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurde Zometa 4 mg mit 90 mg Pamidronat verglichen. 1122 Patienten mit multiplem Myelom oder Mammakarzinom und mindestens einer Knochenläsion wurden mit 4 mg Zometa (564 Patienten) oder 90 mg Pamidronat (558 Patienten) alle 3-4 Wochen behandelt. Primärer Endpunkt war die Proportion an Patienten mit mindestens einem SRE (= Skeletal Related Event) (vertebrale, nicht vertebrale Frakturen, Rückenmarkskompression, Knochenbestrahlung, knochenchirurgischer Eingriff). Die Zahl der Patienten mit einem SRE betrug bei Zometa 44%, bei Pamidronat 46% (95% Konfidenzintervall –7.9%, 3.7%). 606 Patienten wurden weitere 12 Monate behandelt.
• +In einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurde Zometa 4 mg mit 90 mg Pamidronat verglichen. 1122 Patienten mit multiplem Myelom oder Mammakarzinom und mindestens einer Knochenläsion wurden mit 4 mg Zometa (564 Patienten) oder 90 mg Pamidronat (558 Patienten) alle 3-4 Wochen behandelt.
• +Primärer Endpunkt war die Proportion an Patienten mit mindestens einem SRE (= Skeletal Related Event) (vertebrale, nicht vertebrale Frakturen, Rückenmarkskompression, Knochenbestrahlung, knochenchirurgischer Eingriff). Die Zahl der Patienten mit einem SRE betrug bei Zometa 44%, bei Pamidronat 46% (95% Konfidenzintervall –7.9%, 3.7%).
• +606 Patienten wurden weitere 12 Monate behandelt.
• -Zoledronsäure zeigt geringe Affinität zu menschlichen Blutzellen, bei einem mittleren Blut/Plasmakonzentrationsverhältnis von 0,59 in einem Konzentrationsbereich von 30 ng/ml bis 5000 ng/ml. Die Plasmaproteinbindung ist gering, mit einer ungebundenen Fraktion im Bereich von 60% bei 2 ng/ml bis 77% bei 2000 ng/ml Zoledronsäure.
• +Zoledronsäure zeigt geringe Affinität zu menschlichen Blutzellen, bei einem mittleren Blut/Plasmakonzentrationsverhältnis von 0,59 in einem Konzentrationsbereich von 30 ng/mL bis 5000 ng/mL. Die Plasmaproteinbindung ist gering, mit einer ungebundenen Fraktion im Bereich von 60% bei 2 ng/mL bis 77% bei 2000 ng/mL Zoledronsäure.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz: Die renale Clearance von Zoledronsäure korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Die renale Clearance entspricht 75±33% der Kreatinin-Clearance, die bei den 64 untersuchten Tumorpatienten im Mittel bei 84±29 ml/min (von 22 bis 143 ml/min) lag. Eine Populationsanalyse zeigte für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min (schwere Niereninsuffizienz) bzw. 50 ml/min (mittelschwere Niereninsuffizienz), dass die voraussagbare Clearance von Zoledronsäure 37% bzw. 72% derjenigen eines Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 84 ml/min betragen würde. Die Anwendung von Zometa ist für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Niereninsuffizienz: Die renale Clearance von Zoledronsäure korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Die renale Clearance entspricht 75±33% der Kreatinin-Clearance, die bei den 64 untersuchten Tumorpatienten im Mittel bei 84±29 mL/min (von 22 bis 143 mL/min) lag. Eine Populationsanalyse zeigte für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 mL/min (schwere Niereninsuffizienz) bzw. 50 mL/min (mittelschwere Niereninsuffizienz), dass die voraussagbare Clearance von Zoledronsäure 37% bzw. 72% derjenigen eines Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 84 mL/min betragen würde.
• +Die Anwendung von Zometa ist für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In Bolus-Studien wurde Zoledronsäure in Dosen bis zu 0,02 mg/kg/Tag während 4 Wochen Ratten subkutan und Hunden intravenös verabreicht und gut vertragen. Die Gabe von 0,001 mg/kg/Tag subkutan an Ratten und von 0,005 mg/kg einmal alle zwei bis drei Tage intravenös an Hunden während bis zu 52 Wochen wurde ebenfalls gut vertragen. Nierentoxizitätsstudien wurden an Ratten und Hunden durchgeführt. Die intravenöse Infusion bis zu 0,6 mg/kg bei Ratten und bis zu 0, 25 mg/kg bei Hunden wurde gut vertragen, wobei die Verabreichungsintervalle unterschiedlich waren.
• +In Bolus-Studien wurde Zoledronsäure in Dosen bis zu 0,02 mg/kg/Tag während 4 Wochen Ratten subkutan und Hunden intravenös verabreicht und gut vertragen. Die Gabe von 0,001 mg/kg/Tag subkutan an Ratten und von 0,005 mg/kg einmal alle zwei bis drei Tage intravenös an Hunden während bis zu 52 Wochen wurde ebenfalls gut vertragen. Nierentoxizitätsstudien wurden an Ratten und Hunden durchgeführt. Die intravenöse Infusion bis zu 0,6 mg/kg bei Ratten und bis zu 0,25 mg/kg bei Hunden wurde gut vertragen, wobei die Verabreichungsintervalle unterschiedlich waren.
• -Untersuchungen zur Teratogenität wurden in zwei Tierspezies durchgeführt mit subkutaner Verabreichung von Zoledronsäure. Teratogenität wurde in Ratten bei maternotoxischen Dosen von ≥0.2 mg/kg/Tag beobachtet und manifestierte sich durch äusserliche, viszerale und skelettartige Missbildungen. Skelettvariationen traten bereits bei der tiefsten Dosis von 0.1 mg/kg/Tag auf. Beim Kaninchen traten maternotoxische Effekte wie Aborte und Mortalität bei 0.1 mg/kg/Tag auf, welche möglicherweise im Zusammenhang mit einer Arzneimittel-induzierten Hypokalzämie standen. Es wurde keine teratogene oder fetotoxische Wirkung bei Kaninchen beobachtet, wobei die Anzahl der auswertbaren Föten aufgrund der oben erwähnten Maternotoxizität gering war.
• +Untersuchungen zur Teratogenität wurden in zwei Tierspezies durchgeführt mit subkutaner Verabreichung von Zoledronsäure. Teratogenität wurde in Ratten bei maternotoxischen Dosen von ≥0.2 mg/kg/Tag beobachtet und manifestierte sich durch äusserliche, viszerale und skelettartige Missbildungen. Skelettvariationen traten bereits bei der tiefsten Dosis von 0.1 mg/kg/Tag auf.
• +Beim Kaninchen traten maternotoxische Effekte wie Aborte und Mortalität bei 0.1 mg/kg/Tag auf, welche möglicherweise im Zusammenhang mit einer Arzneimittel-induzierten Hypokalzämie standen. Es wurde keine teratogene oder fetotoxische Wirkung bei Kaninchen beobachtet, wobei die Anzahl der auswertbaren Föten aufgrund der oben erwähnten Maternotoxizität gering war.
• -In den Studien zur Kanzerogenität bei Nagern gab es keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial. Allerdings wurde dabei Zoledronsäure oral verabreicht, ohne dass die systemische Exposition der Tiere bekannt ist.
• +In den Studien zur Kanzerogenität bei Nagern gab es keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.
• +Allerdings wurde dabei Zoledronsäure oral verabreicht, ohne dass die systemische Exposition der Tiere bekannt ist.
• -Zometa 4 mg/5 ml Infusionskonzentrat darf nur intravenös verabreicht werden. Die 5 ml einer Durchstechflasche, oder die gemäss angezeigter Dosierung aufgezogene Menge des Infusionskonzentrates sollen mit 100 ml einer kalziumfreien Infusionslösung (0.9% Kochsalzlösung oder 5% Glukoselösung) verdünnt werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Zometa 4 mg/5 mL Infusionskonzentrat darf nur intravenös verabreicht werden. Die 5 mL einer Durchstechflasche, oder die gemäss angezeigter Dosierung aufgezogene Menge des Infusionskonzentrates sollen mit 100 mL einer kalziumfreien Infusionslösung (0.9% Kochsalzlösung oder 5% Glukoselösung) verdünnt werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Aufziehen des entsprechenden Volumens des (4 mg/5 ml) Konzentrates wie folgt:
• -·4.4 ml für eine 3.5 mg Dosis
• -·4.1 ml für eine 3.3 mg Dosis
• -·3.8 ml für eine 3.0 mg Dosis
• -Das aufgezogene Volumen des Konzentrates muss mit 100 ml 0.9% Kochsalz- oder 5% Glukoselösung weiter verdünnt werden. Die Dosis sollte als einzelne intravenöse Infusion gegeben werden, welche nicht weniger als 15 min dauern sollte.
• +Aufziehen des entsprechenden Volumens des (4 mg/5 mL) Konzentrates wie folgt:
• +·4.4 mL für eine 3.5 mg Dosis
• +·4.1 mL für eine 3.3 mg Dosis
• +·3.8 mL für eine 3.0 mg Dosis
• +Das aufgezogene Volumen des Konzentrates muss mit 100 mL 0.9% Kochsalz- oder 5% Glukoselösung weiter verdünnt werden. Die Dosis sollte als einzelne intravenöse Infusion gegeben werden, welche nicht weniger als 15 min dauern sollte.
• -Zometa 4 mg/5 ml Durchstechflasche: 1 [B]
• +Zometa 4 mg/5 mL Durchstechflasche: 1 [B]
• -Januar 2016.
• +Oktober 2016.