• -Wirkstoff: Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum).
• -Hilfsstoffe: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject. pro 5 mL.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Durchstechflasche mit Infusionskonzentrat, 4 mg Acidum Zoledronicum anhydricum (ut 4.264 mg Acidum Zoledronicum monohydricum).
• +Wirkstoffe
• +Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum).
• +Hilfsstoffe
• +Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject. pro 5 mL.
• -Behandlung der malignen Hyperkalzämie (HCM), definiert als albuminkorrigiertes Serum-Kalzium (cCa) >12.0 mg/dl [3.0 mmol/l]
• +Behandlung der malignen Hyperkalzämie (HCM), definiert als albuminkorrigiertes Serum-Kalzium (cCa) > 12.0 mg/dL [3.0 mmol/L]
• -Die Dosierungen wurden unter der Annahme einer Ziel AUC von 0.66 (mg × h/l) (CLcr=75 mL/min) berechnet. Es wird erwartet, dass die reduzierten Dosen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen die gleichen AUC erreichen wie jene, die bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 75 mL/min gemessen werden.
• +Die Dosierungen wurden unter der Annahme einer Ziel AUC von 0.66 (mg x h/l) (CLcr=75 mL/min) berechnet. Es wird erwartet, dass die reduzierten Dosen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen die gleichen AUC erreichen wie jene, die bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 75 mL/min gemessen werden.
• -Die Behandlung mit Zometa sollte erst dann erneut aufgenommen werden, wenn die Kreatinin-Werte nur noch maximal 10% über dem Ausgangswert lagen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Zometa sollte wieder in der gleichen Dosierung gegeben werden, wie vor dem Unterbruch der Therapie.
• +Die Behandlung mit Zometa sollte erst dann erneut aufgenommen werden, wenn die Kreatinin-Werte nur noch maximal 10% über dem Ausgangswert lagen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zometa sollte wieder in der gleichen Dosierung gegeben werden, wie vor dem Unterbruch der Therapie.
• -Die Serumspiegel von Albumin-korrigiertem Kalzium (s. «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»), Phosphat und Magnesium als auch das Serum-Kreatinin sollten nach Einleitung der Therapie mit Zometa sorgfältig überwacht werden.
• +Die Serumspiegel von Albumin-korrigiertem Kalzium (s.«Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»), Phosphat und Magnesium als auch das Serum-Kreatinin sollten nach Einleitung der Therapie mit Zometa sorgfältig überwacht werden.
• -Bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,1 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Daten beim Menschen gibt es nicht.
• +Bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,01 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Daten beim Menschen gibt es nicht.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet.
• -Die häufigste unerwünschte Wirkung wird zuerst genannt. Folgende Beschreibung wird verwendet:
• +Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet. Die häufigste unerwünschte Wirkung wird zuerst genannt. Folgende Beschreibung wird verwendet:
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: M05BA08
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +M05BA08
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• +Siehe Wirkungsmechanismus.
• +Klinische Wirksamkeit
• +
• -In einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurde Zometa 4 mg mit 90 mg Pamidronat verglichen. 1122 Patienten mit multiplem Myelom oder Mammakarzinom und mindestens einer Knochenläsion wurden mit 4 mg Zometa (564 Patienten) oder 90 mg Pamidronat (558 Patienten) alle 3-4 Wochen behandelt.
• -Primärer Endpunkt war die Proportion an Patienten mit mindestens einem SRE (= Skeletal Related Event) (vertebrale, nicht vertebrale Frakturen, Rückenmarkskompression, Knochenbestrahlung, knochenchirurgischer Eingriff). Die Zahl der Patienten mit einem SRE betrug bei Zometa 44%, bei Pamidronat 46% (95% Konfidenzintervall –7.9%, 3.7%).
• -606 Patienten wurden weitere 12 Monate behandelt.
• +In einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurde Zometa 4 mg mit 90 mg Pamidronat verglichen. 1122 Patienten mit multiplem Myelom oder Mammakarzinom und mindestens einer Knochenläsion wurden mit 4 mg Zometa (564 Patienten) oder 90 mg Pamidronat (558 Patienten) alle 3-4 Wochen behandelt. Primärer Endpunkt war die Proportion an Patienten mit mindestens einem SRE (=Skeletal Related Event) (vertebrale, nicht vertebrale Frakturen, Rückenmarkskompression, Knochenbestrahlung, knochenchirurgischer Eingriff). Die Zahl der Patienten mit einem SRE betrug bei Zometa 44%, bei Pamidronat 46% (95% Konfidenzintervall –7.9%, 3.7%). 606 Patienten wurden weitere 12 Monate behandelt.
• -Während in den vorher genannten Studien keine wesentliche Beeinflussung der Knochenschmerzen dokumentiert wurde, konnte dies in einer in Japan durchgeführten Studie an 228 Frauen mit Mammakarzinom und Knochenmetastasen gezeigt werden. Es handelt sich um eine doppelblinde Placebokontrollierte Studie, in welcher entweder Zometa 4 mg oder Placebo über 48 Wochen verabreicht wurde. Das Verhältnis der Skelettkomplikationen bei Zometa zu Placebo war 0.61 (p=0.027). Bei den mit Zometa behandelten Patienten wurde im Brief Pain Inventory (BPI) ab 4 Wochen nach Behandlungsbeginn eine Verbesserung der Knochenschmerzen beobachtet.
• +Während in den vorher genannten Studien keine wesentliche Beeinflussung der Knochenschmerzen dokumentiert wurde, konnte dies in einer in Japan durchgeführten Studie an 228 Frauen mit Mammakarzinom und Knochenmetastasen gezeigt werden. Es handelt sich um eine doppelblinde Placebokontrollierte Studie, in welcher entweder Zometa 4 mg oder Placebo über 48 Wochen verabreicht wurde. Das Verhältnis der Skelettkomplikationen bei Zometa zu Placebo war 0.61 (p=0.027). Bei den mit Zometa behandelten Patientinnen wurde im Brief Pain Inventory (BPI) ab 4 Wochen nach Behandlungsbeginn eine Verbesserung der Knochenschmerzen beobachtet.
• -Komplette Ansprechraten sind nach 10 Tagen 88.4% für Zometa und 69.7% für Pamidronat. Der Unterschied zwischen Zometa und Pamidronat war statistisch signifikant.
• +Komplette Ansprechraten sind nach 10 Tagen 88.4 % für Zometa und 69.7 % für Pamidronat. Der Unterschied zwischen Zometa und Pamidronat war statistisch signifikant.
• -Bei erneuter Behandlung im Falle eines Wiederanstiegs des korrigierten Serumkalziums >2.9 mmol/l fand sich eine Ansprechrate (complete response) von etwa 52%.
• +Bei erneuter Behandlung im Falle eines Wiederanstiegs des korrigierten Serumkalziums >2.9 mmol/l fand sich eine Ansprechrate (complete response) von etwa 52 %.
• -Nach Start der Zoledronsäure-Infusion erhöht sich die Plasmakonzentration des Wirkstoffs schnell, wobei die Plasmaspitzenkonzentration am Ende der Infusionszeit erreicht wird. Es folgt ein schneller Rückgang auf <10% der Plasmaspitzenkonzentration nach 4 h und auf <1% nach 24 h, gefolgt von einem längeren Zeitraum mit sehr niedrigen Konzentrationen, die nicht über 0.1% der Plasmaspitzenkonzentration hinausgehen, bevor am Tag 28 die zweite Infusion des Wirkstoffs erfolgt.
• +Nach Start der Zoledronsäure-Infusion erhöht sich die Plasmakonzentration des Wirkstoffs schnell, wobei die Plasmaspitzenkonzentration am Ende der Infusionszeit erreicht wird. Es folgt ein schneller Rückgang auf <10 % der Plasmaspitzenkonzentration nach 4 h und auf < 1 % nach 24 h, gefolgt von einem längeren Zeitraum mit sehr niedrigen Konzentrationen, die nicht über 0.1 % der Plasmaspitzenkonzentration hinausgehen, bevor am Tag 28 die zweite Infusion des Wirkstoffs erfolgt.
• -Zoledronsäure zeigt geringe Affinität zu menschlichen Blutzellen, bei einem mittleren Blut/Plasmakonzentrationsverhältnis von 0,59 in einem Konzentrationsbereich von 30 ng/mL bis 5000 ng/mL. Die Plasmaproteinbindung ist gering, mit einer ungebundenen Fraktion im Bereich von 60% bei 2 ng/mL bis 77% bei 2000 ng/mL Zoledronsäure.
• +Zoledronsäure zeigt geringe Affinität zu menschlichen Blutzellen, bei einem mittleren Blut/Plasmakonzentrationsverhältnis von 0,59 in einem Konzentrationsbereich von 30 ng/mL bis 5000 ng/mL. Die Plasmaproteinbindung ist gering, mit einer ungebundenen Fraktion im Bereich von 60 % bei 2 ng/mL bis 77 % bei 2000 ng/mL Zoledronsäure.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz: Die renale Clearance von Zoledronsäure korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Die renale Clearance entspricht 75±33% der Kreatinin-Clearance, die bei den 64 untersuchten Tumorpatienten im Mittel bei 84±29 mL/min (von 22 bis 143 mL/min) lag. Eine Populationsanalyse zeigte für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 mL/min (schwere Niereninsuffizienz) bzw. 50 mL/min (mittelschwere Niereninsuffizienz), dass die voraussagbare Clearance von Zoledronsäure 37% bzw. 72% derjenigen eines Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 84 mL/min betragen würde.
• -Die Anwendung von Zometa ist für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Niereninsuffizienz: Die renale Clearance von Zoledronsäure korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Die renale Clearance entspricht 75±33% der Kreatinin-Clearance, die bei den 64 untersuchten Tumorpatienten im Mittel bei 84±29 mL/min (von 22 bis 143 mL/min) lag. Eine Populationsanalyse zeigte für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 mL/min (schwere Niereninsuffizienz) bzw. 50 mL/min (mittelschwere Niereninsuffizienz), dass die voraussagbare Clearance von Zoledronsäure 37% bzw. 72% derjenigen eines Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 84 mL/min betragen würde. Die Anwendung von Zometa ist für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Reproduktionstoxikologie
• -In einer Studie zur Fertilität und Embryonalentwicklung bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,1 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Bei 0.03 mg/kg/Tag wurden Prä- und Postimplantationsverluste beobachtet. Bei 0.01 mg/kg/Tag traten Dystocie, erschwerter Geburtsvorgang und peripartale Mortalität der Muttertiere auf. Bei den Nachkommen war bei 0.1 mg/kg/Tag die Viabilität und das Körpergewicht reduziert.
• -Untersuchungen zur Teratogenität wurden in zwei Tierspezies durchgeführt mit subkutaner Verabreichung von Zoledronsäure. Teratogenität wurde in Ratten bei maternotoxischen Dosen von ≥0.2 mg/kg/Tag beobachtet und manifestierte sich durch äusserliche, viszerale und skelettartige Missbildungen. Skelettvariationen traten bereits bei der tiefsten Dosis von 0.1 mg/kg/Tag auf.
• -Beim Kaninchen traten maternotoxische Effekte wie Aborte und Mortalität bei 0.1 mg/kg/Tag auf, welche möglicherweise im Zusammenhang mit einer Arzneimittel-induzierten Hypokalzämie standen. Es wurde keine teratogene oder fetotoxische Wirkung bei Kaninchen beobachtet, wobei die Anzahl der auswertbaren Föten aufgrund der oben erwähnten Maternotoxizität gering war.
• +Reproduktionstoxizität
• +In einer Studie zur Fertilität und Embryonalentwicklung bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,01 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Bei 0.03 mg/kg/Tag wurden Prä- und Postimplantationsverluste beobachtet. Bei 0.01 mg/kg/Tag traten Dystocie, erschwerter Geburtsvorgang und peripartale Mortalität der Muttertiere auf. Bei den Nachkommen war bei 0.1 mg/kg/Tag die Viabilität und das Körpergewicht reduziert.
• +Untersuchungen zur Teratogenität wurden in zwei Tierspezies durchgeführt mit subkutaner Verabreichung von Zoledronsäure. Teratogenität wurde in Ratten bei maternotoxischen Dosen von ≥0.2 mg/kg/Tag beobachtet und manifestierte sich durch äusserliche, viszerale und skelettartige Missbildungen. Skelettvariationen traten bereits bei der tiefsten Dosis von 0.1 mg/kg/Tag auf. Beim Kaninchen traten maternotoxische Effekte wie Aborte und Mortalität bei 0.1 mg/kg/Tag auf, welche möglicherweise im Zusammenhang mit einer Arzneimittel-induzierten Hypokalzämie standen. Es wurde keine teratogene oder fetotoxische Wirkung bei Kaninchen beobachtet, wobei die Anzahl der auswertbaren Föten aufgrund der oben erwähnten Maternotoxizität gering war.
• -In den Studien zur Kanzerogenität bei Nagern gab es keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.
• -Allerdings wurde dabei Zoledronsäure oral verabreicht, ohne dass die systemische Exposition der Tiere bekannt ist.
• +In den Studien zur Kanzerogenität bei Nagern gab es keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial. Allerdings wurde dabei Zoledronsäure oral verabreicht, ohne dass die systemische Exposition der Tiere bekannt ist.
• -Das Präparat soll nicht über 30 °C aufbewahrt werden.
• +Das Präparat soll nicht über 30°C aufbewahrt werden.
• -·4.4 mL für eine 3.5 mg Dosis
• -·4.1 mL für eine 3.3 mg Dosis
• -·3.8 mL für eine 3.0 mg Dosis
• +4.4 mL für eine 3.5 mg Dosis
• +4.1 mL für eine 3.3 mg Dosis
• +3.8 mL für eine 3.0 mg Dosis
• -56257 (Swissmedic).
• +56257 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -Oktober 2016.
• +September 2022