• -Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit wurden für eine Behandlungsdauer von bis zu 18 Monaten evaluiert.
• -Nach einer initialen Dosis von 1,0 mg/kg alle 2 Wochen über einen Zeitraum von 6 Monaten könnte eine Dosis von 0,3 mg/kg alle 2 Wochen für die Erhaltung der GL-3 Clearance ausreichend sein. Daten hierzu sind begrenzt (21 Patienten, 18 Monate Behandlungsdauer, siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
• -Morbus Fabry ist eine erblich bedingte, heterogene und multisystemische progressive Erkrankung, die sowohl bei Männern als auch Frauen auftreten kann. Sie ist gekennzeichnet durch ein Defizit an α-Galaktosidase, einer lysosomalen Hydrolase, welche die Hydrolyse der Glycosphingolipide, insbesondere des Globotriaosylceramids (GL-3), zu terminaler Galaktose und Dihexosylceramid katalysiert. Eine reduzierte oder nicht vorhandene α-Galaktosidase-Aktivität führt zu einer Akkumulation von GL-3 in den Lysosomen vieler Zelltypen, einschliesslich Endothel- und Parenchymzellen. Letztendlich führt sie zu lebensbedrohlichen klinischen Verschlechterungen durch renale, kardiale und zerebrovaskuläre Komplikationen. Mit Hilfe der Enzymersatztherapie soll die enzymatische Aktivität wieder auf ein solches Mass hergestellt werden, dass das akkumulierte Substrat abgebaut wird; Damit soll die progressive Abnahme der Funktion dieser Organe vor Eintritt einer irreversiblen Schädigung verhindert, stabilisiert oder umgekehrt werden.
• +Morbus Fabry ist eine erblich bedingte, heterogene und multisystemische progressive Erkrankung, die sowohl bei Männern als auch Frauen auftreten kann. Sie ist gekennzeichnet durch ein Defizit an α-Galaktosidase, einer lysosomalen Hydrolase, welche die Hydrolyse der Glycosphingolipide, insbesondere des Globotriaosylceramids (GL-3), zu terminaler Galaktose und Dihexosylceramid katalysiert. Eine reduzierte oder nicht vorhandene α-Galaktosidase-Aktivität führt zu hohen Konzentrationen von GL-3 und dessen löslicher Form Lyso-GL-3 im Plasma sowie zu einer Akkumulation von GL-3 in den Lysosomen vieler Zelltypen, einschliesslich Endothel- und Parenchymzellen. Letztendlich führt sie zu lebensbedrohlichen klinischen Verschlechterungen durch renale, kardiale und zerebrovaskuläre Komplikationen. Mit Hilfe der Enzymersatztherapie soll die enzymatische Aktivität wieder auf ein solches Mass hergestellt werden, dass das akkumulierte Substrat abgebaut wird; Damit soll die progressive Abnahme der Funktion dieser Organe vor Eintritt einer irreversiblen Schädigung verhindert, stabilisiert oder umgekehrt werden.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fabrazyme wurde in zwei Studien mit 47 Kindern und Jugendlichen ab 5 Jahren, in einer Dosisfindungsstudie, in zwei placebokontrollierten Doppelblindstudien (davon zwei Patientinnen) und in einer offenen Verlängerungsstudie untersucht. In der Dosisfindungsstudie wurden die Auswirkungen der Gabe von 0,3, 1,0 und 3,0 mg/kg einmal alle 2 Wochen und von 1,0 und 3,0 mg/kg einmal alle 2 Tage beurteilt. Unter der Therapie mit allen geprüften Dosen wurde eine signifikante Verringerung von GL-3 in Nieren, Herz, Haut und Plasma beobachtet. Aus dem Plasma wurde GL-3 in dosisabhängiger Weise entfernt, aber bei einer Dosis von 0,3 mg/kg war die Clearance weniger konsistent. Darüber hinaus waren auch die infusionsbedingten Reaktionen dosisabhängig.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fabrazyme wurde in zwei Studien mit 47 Kindern und Jugendlichen ab 5 Jahren, in einer Dosisfindungsstudie, in zwei placebokontrollierten Doppelblindstudien (davon zwei Patientinnen), in einer offenen Verlängerungsstudie sowie in veröffentlichter wissenschaftlicher Literatur untersucht. In der Dosisfindungsstudie wurden die Auswirkungen der Gabe von 0,3, 1,0 und 3,0 mg/kg einmal alle 2 Wochen und von 1,0 und 3,0 mg/kg einmal alle 2 Tage beurteilt. Unter der Therapie mit allen geprüften Dosen wurde eine signifikante Verringerung von GL-3 in Nieren, Herz, Haut und Plasma beobachtet. Aus dem Plasma wurde GL-3 in dosisabhängiger Weise entfernt, aber bei einer Dosis von 0,3 mg/kg war die Clearance weniger konsistent. Darüber hinaus waren auch die infusionsbedingten Reaktionen dosisabhängig.
• -Die Ergebnisse dieser Studien weisen darauf hin, dass die Behandlung mit Fabrazyme in einer Dosis von 1 mg/kg alle zwei Wochen im Hinblick auf die klinischen Resultate von Patienten mit Morbus Fabry im frühen und fortgeschrittenen Stadium klinische Vorteile bringt. Da diese Erkrankung langsam fortschreitet, kann die frühzeitige Erkennung und Behandlung von kritischer Bedeutung sein, um optimale Ergebnisse zu erzielen.
• -In einer Studie an 21 Männern mit durchschnittlich 34 Jahren wurde nach 6 Monaten Behandlung mit Agalsidase Beta 1,0 mg/kg alle 2 Wochen über weitere 18 Monate mit einer Dosis von 0,3 mg/kg alle 2 Wochen behandelt. Die meisten der Patienten hatten Symptome der Fabry-Erkrankung wie Angiokeratom, Akroparästhesie, linksventrikuläre Hypertrophie, Proteinurie und Schmerzen. 9 Patienten hatten eine glomeruläre Filtrationsrate von <90 ml/min und 6 Patienten hatten eine Protein/Kreatinin Ratio von >1.0. Primärendpunkt war die Bestimmung der Summe der GL-3 Scores (Nierenbiopsie nach 6 und 24 Monaten) in den verschiedenen Zelltypen der Niere. Dieser nahm von einem Ausgangswert von 13.7 auf 4.5 nach 6 Monaten und auf 3.4 nach 24 Monaten ab. Bei einem Patienten wurde wegen progressiver Nierenerkrankung die Dosis wieder auf 1 mg/kg alle 2 Wochen erhöht. Drei weitere Patienten hatten bei Monat 24 gegenüber Monat 6 leicht erhöhte GL-3 Scores in der Niere und auch der Haut. Dies schien mit einer hohen Antikörperantwort gegen Agalsidase Beta zu korrelieren. Keine relevanten Unterschiede fanden sich bei 20 Patienten bei den Parametern der Nierenfunktion. Die Daten lassen noch keine Rückschlüsse zur Langzeitwirkung zu.
• +In zwei grossen Beobachtungsstudien wurde eine Patientengruppe (n=89 bis 105) beobachtet, die mit Fabrazyme in der Standarddosierung (1,0 mg/kg alle 2 Wochen) oder mit einer reduzierten Dosis Fabrazyme (0,3-0,5 mg/kg alle 2 Wochen), gefolgt von einer Umstellung der Behandlung auf Agalsidase alfa (0,2 mg/kg alle 2 Wochen), oder direkt mit Agalsidase alfa (0,2 mg/kg alle 2 Wochen) behandelt wurden. Aufgrund des Designs dieser multizentrischen Beobachtungsstudien treten im klinischen Alltag Störfaktoren zutage, die sich auf die Interpretation der Ergebnisse auswirken; hierzu gehören die Auswahl der Patienten und ihre Zuordnung zu den Behandlungsgruppen und die Parameter, die von den einzelnen Zentren im Laufe der Zeit zur Verfügung gestellt werden. Aufgrund der Seltenheit von Morbus Fabry überschnitten sich die Populationen dieser Beobachtungstudien, und die Behandlungsgruppen in den beiden Studien waren relativ klein. Darüber hinaus setzten die meisten Patienten mit einer schwereren Form der Erkrankung, insbesondere Männer, ihre Behandlung mit Fabrazyme in der Standarddosierung fort, während bei Patienten mit einer weniger schweren Form der Erkrankung sowie bei Frauen häufiger ein Wechsel der Medikation vorgenommen wurde. Vergleiche zwischen diesen Gruppen sind daher mit Vorsicht durchzuführen.
• +Die Gruppe der Patienten, die mit Fabrazyme in der Standarddosierung behandelt wurden, wies keine signifikanten Veränderungen der kardialen, renalen oder neurologischen Funktionen oder der mit Morbus Fabry verbundenen Symptome auf. Gleichermassen wurden bei Patienten der Gruppe, die eine reduzierte Dosis Fabrazyme erhielten, keine signifikanten Veränderungen der kardialen und neurologischen Funktionen beobachtet. Allerdings wurde bei Patienten, die mit einer reduzierten Dosierung behandelt wurden, eine Verschlechterung der Nierenparameter, gemessen anhand der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eDFG), beobachtet (p<0,05). Bei Patienten, die wieder auf Fabrazyme in der Standarddosierung umgestellt wurden, wurde der jährliche eDFG-Rückgang abgeschwächt. Diese Ergebnisse stimmen mit den 10-Jahres-Nachbeobachtungsdaten aus dem «Canadian Fabry Disease Initiative Registry» überein.
• +In Beobachtungsstudien wurde bei Patienten, die eine reduzierte Dosis Algalsidase beta erhielten, eine Zunahme der mit Morbus Fabry verbundenen Symptome (wie gastrointestinale Schmerzen, Durchfall) beobachtet.
• -Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase Beta in Dosierungen von 0,3 mg, 1 mg und 3 mg/kg Körpergewicht an Erwachsene stiegen die AUC-Werte aufgrund abnehmender Clearance überproportional zu den verabreichten Dosen an, was auf eine gesättigte Clearance hinweist. Die Eliminationshalbwertszeit erwies sich als dosisabhängig und lag im Bereich von 45 bis 100 Minuten
• +Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase Beta in Dosierungen von 0,3 mg, 1 mg und 3 mg/kg Körpergewicht an Erwachsene stiegen die AUC-Werte aufgrund abnehmender Clearance überproportional zu den verabreichten Dosen an, was auf eine gesättigte Clearance hinweist. Die Eliminationshalbwertszeit erwies sich als unabhängig von der verabreichten Dosis und lag im Bereich von 45 bis 100 Minuten
• -Das Verwenden von PVC-Infusionsbeuteln ohne PE-Schichtung führt zu nachweislich geringer Partikelbildung und wird daher empfohlen.
• -Juli 2020.
• +Mai 2021.