• -Wenn von einem Phosphatbinder auf Calciumbasis auf Renagel umgestellt wird, sollte Renagel in einer äquivalenten Dosis (x mg Renagel pro x mg Ca-Salz) verabreicht werden. Der Serumphosphatspiegel sollte engmaschig überwacht und die Renagel-Dosis entsprechend angepasst werden – wobei auf eine Absenkung des Serumphosphats auf unter 1,78 mmol/l (5,5 mg/dl) abgezielt wird. Der Serumphosphatspiegel sollte bis zum Erreichen eines stabilen Wertes alle zwei bis drei Wochen und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert und die Dosis entsprechend angepasst werden.
• +Wenn von einem Phosphatbinder auf Calciumbasis auf Renagel umgestellt wird, sollte Renagel in einer äquivalenten Dosis (x mg Renagel pro x mg Ca-Salz) verabreicht werden. Der Serumphosphatspiegel sollte engmaschig überwacht und die Renagel-Dosis entsprechend angepasst werden – wobei auf eine Absenkung des Serumphosphatspiegels auf unter 1,78 mmol/l (5,5 mg/dl) abgezielt wird. Der Serumphosphatspiegel sollte bis zum Erreichen eines stabilen Wertes alle zwei bis drei Wochen und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert und die Dosis entsprechend angepasst werden.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Produkts wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sevelamerhydrochlorid ist bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz nicht untersucht worden.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sevelamerhydrochlorid bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht.
• -Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz besteht eine Prädisposition für die Entstehung von metabolischer Azidose. Bei der Umstellung von anderen Phosphatbindern auf Sevelamerhydrochlorid wurde in mehreren Studien eine Verschlechterung der Azidose berichtet. In diesen Studien wurden bei den mit Sevelamerhydrochlorid behandelten Patienten niedrigere Bicarbonat-Spiegel beobachtet als bei Patienten, die mit calciumhaltigen Phosphatbindern behandelt wurden. Deshalb wird eine engmaschigere Überwachung der Bicarbonat-Spiegel im Serum empfohlen
• +Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz besteht eine Prädisposition für die Entstehung von metabolischer Azidose. Bei der Umstellung von anderen Phosphatbindern auf Sevelamerhydrochlorid wurde in mehreren Studien eine Verschlechterung der Azidose berichtet. In diesen Studien wurden bei den mit Sevelamerhydrochlorid behandelten Patienten niedrigere Bicarbonatspiegel beobachtet als bei Patienten, die mit calciumhaltigen Phosphatbindern behandelt wurden. Deshalb wird eine engmaschigere Überwachung der Bicarbonatspiegel im Serum empfohlen
• -Dagegen erwies sich die Bioverfügbarkeit von Ciprofloxacin um ca. 50 % erniedrigt, wenn das Mittel in einer Einzeldosis-Studie zusammen mit Renagel verabreicht wurde. Aus diesem Grund wird abgeraten, Renagel zusammen mit Ciprofloxacin zu geben.
• +Dagegen erwies sich die Bioverfügbarkeit von Ciprofloxacin in einer Einzeldosis-Studie um ca. 50 % erniedrigt, wenn das Arzneimittel zusammen mit Renagel verabreicht wurde. Aus diesem Grund wird davon abgeraten, Renagel zusammen mit Ciprofloxacin zu geben.
• -Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft und Embryonalentwicklung. In Reproduktionstoxikologie-Studien wurde eine gestörte fetale Ossifikation festgestellt, welche wahrscheinlich durch einen maternalen Vitamin D-Mangel bedingt ist. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft und Embryonalentwicklung. In Reproduktionstoxikologie-Studien wurde eine gestörte fetale Ossifikation festgestellt, welche wahrscheinlich durch einen maternalen Vitamin D-Mangel bedingt war. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -In einer Studie mit parallelem Design an 244 Hämodialysepatienten mit einer Behandlungsdauer von 54 Wochen und 97 Peritonealdialysepatienten mit einer Behandlungsdauer von 12 Wochen gehörten die häufigsten (≥5 % der Patienten) Nebenwirkungen mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang mit Renagel alle zu den Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts. Sie sind nach Häufigkeit in der Tabelle weiter unten dargestellt. Wirkungen mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang mit Renagel aus diesen Studien (341 Patienten) und aus unkontrollierten klinischen Studien an (384 Patienten) sind nach ihrer Häufigkeit in der Tabelle weiter unten aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1'000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), einschliesslich gemeldeter Einzelfälle.
• +In einer Studie mit parallelem Design an 244 Hämodialysepatienten mit einer Behandlungsdauer von 54 Wochen und 97 Peritonealdialysepatienten mit einer Behandlungsdauer von 12 Wochen gehörten die häufigsten (≥5 % der Patienten) unerwünschten Wirkungen mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang mit Renagel alle zu den Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts. Sie sind in der Tabelle unten nach Häufigkeit aufgeführt. Wirkungen mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang mit Renagel aus diesen Studien (341 Patienten) und aus unkontrollierten klinischen Studien (384 Patienten) sind in der Tabelle unten nach Häufigkeit aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1'000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), einschliesslich gemeldeter Einzelfälle.
• -Es sind schwere Fälle von entzündlichen gastrointestinalen Erkrankungen (mit schweren Komplikationen wie Hämorrhagien, Perforation, Ulzeration, Nekrosen, Kolitis oder Raumforderung im Darm) im Zusammenhang mit Sevelamer-Kristallen gemeldet worden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es sind schwere Fälle von entzündlichen gastrointestinalen Erkrankungen (mit schweren Komplikationen wie Hämorrhagien, Perforation, Ulzeration, Nekrosen, Kolitis oder Raumforderung im Intestinum) im Zusammenhang mit Sevelamer-Kristallen gemeldet worden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus»
• +Siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus».
• -Die Fähigkeit von Renagel zur Senkung der Serumphosphatspiegel bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse wurde in drei Phase-II-Studien mit einer Behandlungsdauer zwischen 2 und 12 Wochen und in zwei Phase-III-Studien mit einer Behandlungsdauer von jeweils 8 Wochen nachgewiesen. Vier der 5 Studien waren offen geführte Dosistitrationsstudien. Eine der Phase-II-Studien war Placebo-kontrolliert. Die unten beschriebene Phase-III-Crossover-Studie hatte einen Kontrollarm. Ungefähr die Hälfte der Patienten in diesen drei Studien (N= 192) wurden in einer offen geführten Langzeit-Erweiterungsstudie mit einer Dauer von 44 Wochen mit Renagel-Kapseln behandelt.
• -In einer Crossover-Studie mit Sevelamerhydrochlorid und Calciumacetat wurden 84 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse, die nach einer zweiwöchigen Phosphatbinder-Auswaschphase hyperphosphatämisch waren (Serumphosphat >1,94 mmol/l, 6,0 mg/dl) randomisiert und erhielten entweder 8 Wochen lang Renagel und anschliessend 8 Wochen lang Calciumacetat oder 8 Wochen lang Calciumacetat und anschliessend 8 Wochen lang Renagel. Die Behandlungszeiträume waren jeweils durch eine zweiwöchige Phosphatbinder-Auswaschphase voneinander getrennt. Die Anfangsdosis bestand aus einer dreimal täglichen Einnahme der Renagel- bzw. Calciumacetat-Tabletten mit den Mahlzeiten. Im Verlauf jedes 8-wöchigen Behandlungszeitraums konnte die Dosis der beiden Mittel zu drei separaten Zeitpunkten um eine Kapsel bzw. Tablette pro Mahlzeit (3-mal täglich) aufwärtstitriert werden, um eine Kontrolle des Serumphosphatspiegels zu erreichen. Sowohl Renagel als auch Calciumacetat bewirkten eine signifikante Senkung des mittleren Serumphosphatspiegels um ca. 0,65 mmol/l.
• -In einer Studie bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die seit mindestens 8 Wochen eine Peritonealdialyse erhalten hatten und nach zweiwöchiger Phosphatbinder-Auswaschphase über 12 Wochen entweder mit Renagel oder Calciumacetat behandelt wurden, wurden die Phosphatspiegel in beiden Behandlungsgruppen signifikant vermindert: unter Renagel um 0,52 mmol/l und unter Calciumacetat um 0,58 mmol/l.
• -Der durchschnittliche tägliche Verbrauch am Ende der Behandlung betrug 4,9 g Sevelamerhydrochlorid (Bereich zwischen 0,0 und 12,6 g) bzw. 5,0 g Calciumacetat (Bereich zwischen 0,0 und 17,8 g). Während der Behandlung mit Calciumacetat kam es bei 22 % der Patienten bei mindestens einer Gelegenheit zu einem Serumcalciumspiegel von ≥2,75 mmol/l, 11,0 mg/dl, verglichen mit 5 % unter Sevelamerhydrochlorid (p <0,05). Daher besteht unter Renagel ein geringeres Risiko für eine Hyperkalzämie als unter Calciumacetat.
• -In vitro- und in Tierversuchen wurde nachgewiesen, dass Sevelamerhydrochlorid Gallensäuren bindet. In klinischen Studien sanken die Werte für Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin im Mittel um 15–31 %. Diese Wirkung trat nach zwei Wochen ein und wurde in einer Langzeitbehandlung aufrechterhalten. Triglyzeride, HDL-Cholesterin und Albumin zeigten keine Veränderungen.
• +Die Fähigkeit von Renagel zur Senkung der Serumphosphatspiegel bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse wurde in drei Phase-II-Studien mit einer Behandlungsdauer zwischen 2 und 12 Wochen und in zwei Phase-III-Studien mit einer Behandlungsdauer von jeweils 8 Wochen nachgewiesen. Vier der fünf Studien waren offen geführte Dosistitrationsstudien. Eine der Phase-II-Studien war Placebo-kontrolliert. Die unten beschriebene Phase-III-Crossover-Studie hatte einen Kontrollarm. Ungefähr die Hälfte der Patienten in diesen drei Studien (N = 192) wurden in einer offen geführten Langzeit-Erweiterungsstudie über eine Dauer von 44 Wochen mit Renagel-Filmtabletten behandelt.
• +In einer Crossover-Studie mit Sevelamerhydrochlorid und Calciumacetat wurden 84 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse, die nach einer zweiwöchigen Phosphatbinder-Auswaschphase eine Hyperphosphatämie aufwiesen (Serumphosphat >1,94 mmol/l, 6,0 mg/dl), randomisiert und erhielten entweder 8 Wochen lang Renagel und anschliessend 8 Wochen lang Calciumacetat oder 8 Wochen lang Calciumacetat und anschliessend 8 Wochen lang Renagel. Die Behandlungszeiträume waren jeweils durch eine zweiwöchige Phosphatbinder-Auswaschphase voneinander getrennt. Die Anfangsdosis bestand aus einer dreimal täglichen Einnahme der Renagel- bzw. Calciumacetat-Tabletten zu den Mahlzeiten. Im Verlauf jedes 8-wöchigen Behandlungszeitraums konnte die Dosis der beiden Mittel zu drei separaten Zeitpunkten um eine Kapsel bzw. Tablette pro Mahlzeit (3-mal täglich) aufwärtstitriert werden, um eine Kontrolle des Serumphosphatspiegels zu erreichen. Sowohl Renagel als auch Calciumacetat bewirkten eine signifikante Senkung des mittleren Serumphosphatspiegels um ca. 0,65 mmol/l.
• +In einer Studie bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die seit mindestens 8 Wochen eine Peritonealdialyse erhalten hatten und nach zweiwöchiger Phosphatbinder-Auswaschphase über 12 Wochen entweder mit Renagel oder mit Calciumacetat behandelt wurden, wurden die Phosphatspiegel in beiden Behandlungsgruppen signifikant vermindert: unter Renagel um 0,52 mmol/l und unter Calciumacetat um 0,58 mmol/l.
• +Die durchschnittliche tägliche Zufuhr am Ende der Behandlung betrug 4,9 g Sevelamerhydrochlorid (Bereich zwischen 0,0 und 12,6 g) bzw. 5,0 g Calciumacetat (Bereich zwischen 0,0 und 17,8 g). Während der Behandlung mit Calciumacetat kam es bei 22 % der Patienten bei mindestens einer Gelegenheit zu einem Serumcalciumspiegel von ≥2,75 mmol/l (11,0 mg/dl), verglichen mit 5 % unter Sevelamerhydrochlorid (p <0,05). Daher besteht unter Renagel ein geringeres Risiko für eine Hyperkalzämie als unter Calciumacetat.
• +In-vitro und in Tierversuchen wurde nachgewiesen, dass Sevelamerhydrochlorid Gallensäuren bindet. In klinischen Studien sanken die Werte für Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin im Mittel um 15–31 %. Diese Wirkung trat nach zwei Wochen ein und wurde in einer Langzeitbehandlung aufrechterhalten. Triglyzeride, HDL-Cholesterin und Albumin zeigten keine Veränderungen.
• -Nicht relevant
• +Nicht relevant.
• -Nicht relevant
• +Nicht relevant.
• -Nicht relevant
• +Nicht relevant.
• -Bei Patienten mit Nierenversagen wurden bisher jedoch noch keine pharmakokinetischen Untersuchungen durchgeführt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit Nierenversagen wurden bisher noch keine pharmakokinetischen Untersuchungen durchgeführt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In einer Studie an Ratten, in der Sevelamerhydrochlorid in einer Dosierung angewendet wurde, die dem 15–30-fachen der menschlichen Dosierung entspricht, wurde ein Anstieg der Serumkupferwerte festgestellt. Dies wurde weder in einer Studie an Hunden noch in klinischen Prüfungen bestätigt.
• -Derzeit liegen keine Kanzerogenitätsdaten vor. In vitro und in vivo- Studien deuten jedoch darauf hin, dass Renagel kein genotoxisches Potential hat. Das Arzneimittel wird auch nicht im Gastrointestinaltrakt resorbiert.
• -In Reproduktionsstudien wurden für die untersuchten Dosen (bis zu 1 g/kg/Tag bei Kaninchen und bis zu 4,5 g/kg/Tag bei Ratten) keine Anzeichen dafür festgestellt, dass Sevelamerhydrochlorid zu Embryoletalität, Fetotoxizität oder Teratogenität führt. In den Föten weiblicher Ratten, denen die 8–20-fache Dosis der maximalen Humandosis von 200 mg/kg verabreicht worden war, wurden an verschiedenen Stellen Defizite in der Skelettknochenbildung festgestellt. Dabei könnte es sich um Sekundäreffekte einer Verarmung an Vitamin D und/oder Vitamin K bei diesen hohen Dosen handeln.
• +In einer Studie an Ratten, in der Sevelamerhydrochlorid in einer Dosierung angewendet wurde, die dem 15–30-Fachen der menschlichen Dosierung entspricht, wurde ein Anstieg des Serumkupferspiegels festgestellt. Dies wurde weder in einer Studie an Hunden noch in klinischen Prüfungen bestätigt.
• +Derzeit liegen keine Karzinogenitätsdaten vor. In-vitro- und In-vivo-Studien deuten jedoch darauf hin, dass Renagel kein genotoxisches Potential hat. Das Arzneimittel wird auch nicht im Gastrointestinaltrakt resorbiert.
• +In Reproduktionsstudien wurden für die untersuchten Dosen (bis zu 1 g/kg/Tag bei Kaninchen und bis zu 4,5 g/kg/Tag bei Ratten) keine Anzeichen dafür festgestellt, dass Sevelamerhydrochlorid zu Embryoletalität, Fetotoxizität oder Teratogenität führt. In den Föten weiblicher Ratten, denen die 8–20-fache Dosis der maximalen Humandosis von 200 mg/kg verabreicht worden war, wurden an verschiedenen Stellen Defizite in der Skelettknochenbildung festgestellt. Dabei könnte es sich um Sekundäreffekte eines Mangels an Vitamin D und/oder Vitamin K bei diesen hohen Dosen handeln.