• -Copaxone 40 mg/ml wird angewendet zur Behandlung der schubförmigen multiplen Sklerose (MS). Copaxone ist nicht indiziert bei primär oder sekundär progredienter MS (mit und ohne überlagerten Schüben).
• +Copaxone 20 mg/ml wird angewendet zur Behandlung der schubförmigen multiplen Sklerose (MS). Copaxone ist nicht indiziert bei primär oder sekundär progredienter MS (mit und ohne überlagerten Schüben).
• -Die empfohlene Dosierung bei Erwachsenen beträgt 40 mg Copaxone, entsprechend einer Fertigspritze, angewendet als dreimal wöchentliche subkutane Injektion im Abstand von mindestens 48 Stunden.
• +Die empfohlene Dosierung bei Erwachsenen beträgt 20 mg Copaxone, entsprechend einer Fertigspritze angewendet als einmal tägliche subkutane Injektion.
• -Zum gegenwärtigen Zeitpunkt liegen keine Erkenntnisse über die notwendige Behandlungsdauer des Patienten mit Copaxone 40 mg/ml vor. Die Entscheidung über eine Langzeitbehandlung ist vom behandelnden Arzt individuell zu treffen.
• +Zum gegenwärtigen Zeitpunkt liegen keine Erkenntnisse über die notwendige Behandlungsdauer des Patienten mit Copaxone 20 mg/ml vor. Die Entscheidung über eine Langzeitbehandlung ist vom behandelnden Arzt individuell zu treffen.
• -Wirksamkeit und Sicherheit wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wirksamkeit und Sicherheit wurden nicht in Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wirksamkeit und Sicherheit wurde nicht bei Patienten über 55 Jahren untersucht.
• +Wirksamkeit und Sicherheit wurde nicht in Patienten über 55 Jahren untersucht.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Glatirameracetat bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Zur Anwendung von Copaxone 40 mg/ml bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen nicht genügend Daten vor, um eine Empfehlung zur Anwendung geben zu können. Daher ist Copaxone 40 mg/ml bei dieser Patientengruppe nicht anzuwenden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Glatirameracetat bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Begrenzte Daten aus Publikationen lassen ein ähnliches Sicherheitsprofil von Copaxone bei Jugendlichen (zwischen 12 und 18 Jahren) und Erwachsenen und einen ähnlichen Effekt annehmen. Bei Kindern unter 12 Jahren sollte Copaxone nicht verabreicht werden.
• -Der behandelnde Arzt sollte den Patienten aufklären, dass innerhalb von Minuten nach einer Injektion von Copaxone Reaktionen mit mindestens einem der folgenden Symptome auftreten können: Gefässerweiterung (Flush), Brustschmerzen, Dyspnoe, Herzklopfen oder Tachykardie (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten dieser Reaktionen sind von kurzer Dauer und gehen spontan ohne weitere Folgen zurück. Bei Auftreten einer schweren unerwünschten Reaktion muss der Patient die Anwendung von Copaxone unverzüglich abbrechen und seinen behandelnden Arzt oder einen Notfallarzt benachrichtigen. Über die Einleitung einer symptomatischen Behandlung entscheidet der Arzt.
• +Der behandelnde Arzt sollte den Patienten aufklären, dass innerhalb von Minuten nach einer Injektion von Copaxone Reaktionen mit mindestens einem der folgenden Symptome auftreten können: Gefässerweiterung (Flush), Brustschmerzen, Dyspnoe, Herzklopfen oder Tachykardie (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten dieser Symptome sind von kurzer Dauer und gehen spontan ohne weitere Folgen zurück. Bei Auftreten einer schweren unerwünschten Reaktion muss der Patient die Anwendung von Copaxone unverzüglich abbrechen und seinen behandelnden Arzt oder einen Notfallarzt benachrichtigen. Über die Einleitung einer symptomatischen Behandlung entscheidet der Arzt.
• -Unter der Langzeittherapie mit täglicher Gabe von Copaxone wurden in den Seren der Patienten Antikörper gegen Glatirameracetat gefunden. Der maximale Antikörper-Titer wurde im Mittel nach 3-4 Monaten Therapie gemessen, anschliessend sank der Titer ab und stabilisierte sich auf einem gegenüber dem Basistiter leicht erhöhten Niveau. Die vorliegenden Studien lassen keinen Rückschluss auf eine neutralisierende Wirkung der Antikörper gegen Glatirameracetat, oder eine Beeinflussung der klinischen Wirksamkeit von Copaxone zu.
• +Unter Langzeittherapie mit täglicher Gabe von Copaxone wurden in den Seren der Patienten Antikörper gegen Glatirameracetat gefunden. Der maximale Antikörper-Titer wurde im Mittel nach 3-4 Monaten Therapie gemessen, anschliessend sank der Titer ab und stabilisierte sich auf einem gegenüber dem Basistiter leicht erhöhten Niveau. Die vorliegenden Studien lassen keinen Rückschluss auf eine neutralisierende Wirkung der Antikörper gegen Glatirameracetat, oder eine Beeinflussung der klinischen Wirksamkeit von Copaxone zu.
• +Seltene Fälle schwerer Leberschäden (einschliesslich Leberversagen, Hepatitis mit Gelbsucht und in Einzelfällen Lebertransplantation) wurden nach der Markteinführung von Glatirameracetat berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Patienten sollten über Anzeichen und Symptome einer Leberschädigung informiert werden und angewiesen werden, diese unverzüglich ihrem Arzt zu melden.
• +Vor Beginn der Behandlung mit Copaxone und danach regelmässig (beispielsweise alle 6-12 Monate) wird empfohlen, bei allen Patienten die Serum-Aminotransferase, die alkalische Phosphatase und den Gesamtbilirubinspiegel zu bestimmen. Die Patienten sollten während der Behandlung auf Anzeichen einer Leberschädigung überwacht werden. Wenn der Verdacht auf eine klinisch relevante Leberschädigung besteht, sollte die Behandlung mit Copaxone abgebrochen werden.
• +
• -Bei gleichzeitiger Behandlung mit Kortikosteroiden wurden Reaktionen an der Injektionsstelle häufiger beobachtet.
• +Beobachtungen aus den vorhandenen klinischen Studien sowie Erfahrungen nach der Markteinführung deuten nicht auf signifikante Wechselwirkungen von Copaxone mit anderen häufig bei MS-Patienten angewendeten Therapien hin, einschliesslich der gleichzeitigen Anwendung von Kortikosteroiden für eine Dauer von bis zu 28 Tagen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Tierexperimentelle Studien haben keine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Bisherige Erfahrungen mit Copaxone 20 mg/ml an schwangeren Frauen deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Copaxone hin. Daten aus der Anwendung von Copaxone 40 mg/ml an schwangeren Frauen sind übereinstimmend mit diesen Ergebnissen. Bislang liegen keine relevanten epidemiologischen Daten vor. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Copaxone während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, dass der Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fetus überwiegt.
• +Tierexperimentelle Studien haben keine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Bisherige Erfahrungen an schwangeren Frauen deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Copaxone hin. Bislang liegen keine relevanten epidemiologischen Daten vor. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Copaxone während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, dass der Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fetus überwiegt.
• -Die meisten Sicherheitsdaten zu Copaxone wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Copaxone 20 mg/ml als einmal tägliche subkutane Injektion erhoben. Im folgenden Abschnitt werden die gesammelten Sicherheitsdaten aus vier placebo-kontrollierten Studien mit Copaxone 20 mg/ml einmal täglich und einer placebo-kontrollierten Studie mit Copaxone 40 mg/ml dreimal wöchentlich dargestellt.
• -Es wurde weder eine Studie zum Direktvergleich der Sicherheit zwischen Copaxone 20 mg/ml (täglich angewendet) und 40 mg/ml (dreimal wöchentlich angewendet) noch wurde eine Studie hinsichtlich Wechsel von einer Dosierung auf die andere durchgeführt.
• +Die folgenden Häufigkeitsdefinitionen werden verwendet:
• +«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Unmittelbare Reaktionen innerhalb von Minuten nach der Injektion (Post-Injektions-Reaktion) wurden in folgenden Symptomen beschrieben: Gefässerweiterung (Erröten), Brustschmerz, Dyspnoe, Herzklopfen oder Tachykardie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Über mindestens ein Symptom der unmittelbaren Post-Injektions-Reaktionen wurde mindestens einmal bei 31% der Patienten, die mit Copaxone 20 mg/ml behandelt wurden, gegenüber 13% der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet.
• +Unmittelbare Reaktionen innerhalb von Minuten nach der Injektion (Post-Injektions-Reaktion) wurden in folgenden Symptomen beschrieben: Gefässerweiterung (Erröten), Brustschmerz, Dyspnoe, Herzklopfen oder Tachykardie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). (Über mindestens ein Symptom der unmittelbaren Post-Injektions-Reaktionen wurde mindestens einmal bei 31% der Patienten, die mit Copaxone 20 mg/ml behandelt wurden, gegenüber 13% der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet).
• -Alle unerwünschten Ereignisse, die unter Copaxone 20 mg/ml häufiger aufgetreten sind als unter Placebo (* mehr als 2% höhere Inzidenz unter Copaxone als unter Placebo), sind in der untenstehenden Liste aufgeführt. Diese Daten stammen aus vier pivotalen, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studien, in denen insgesamt 512 Patienten mit Copaxone 20 mg/ml und 509 Patienten mit Placebo behandelt wurden (maximale Therapiedauer: 36 Monate). Drei dieser klinischen Studien umfassten insgesamt 269 Patienten mit schubförmig-remittierender MS (RRMS), welche mit Copaxone 20 mg/ml behandelt wurden, und 271 RRMS Patienten, welche mit Placebo behandelt wurden (maximale Therapiedauer: 35 Monate). Die vierte Studie wurde bei Patienten, welche eine erste klinische Episode erlebt hatten und ein hohes Risiko für die Entwicklung einer klinisch definitiven MS aufwiesen, durchgeführt und umfasste 243 Patienten, welche mit Copaxone 20 mg/ml, und 238 Patienten, welche mit Placebo behandelt wurden (maximale Therapiedauer: 36 Monate).
• +Alle unerwünschten Ereignisse, die unter Copaxone 20 mg/ml häufiger aufgetreten sind als unter Placebo (* mehr als 2% höhere Inzidenz unter Copaxone als unter Placebo), sind in der untenstehenden Liste aufgeführt. Diese Daten stammen aus vier pivotalen, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studien, in denen insgesamt 512 Patienten mit Copaxone 20 mg/ml und 509 Patienten mit Placebo behandelt wurden (maximale Therapiedauer: 36 Monate). Drei dieser klinischen Studien umfassten insgesamt 269 Patienten mit schubförmig-remittierender MS (RRMS), welche mit Copaxone 20 mg/ml behandelt wurden, und 271 RRMS Patienten, welche mit Placebo behandelt wurden (maximale Therapiedauer: 35 Monate). Die vierte Studie wurde bei Patienten, welche eine erste klinische Episode erlebt hatten und ein hohes Risiko für die Entwicklung einer klinisch definitiven MS aufwiesen, durchgeführt und umfasste 243 Patienten welche mit Copaxone 20 mg/ml und 238 Patienten welche mit Placebo behandelt wurden (maximale Therapiedauer: 36 Monate).
• -Die folgenden Häufigkeitsdefinitionen werden verwendet:
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• -Selten: T-Zellen -Lymphom
• +Selten: T-Zellen-Lymphom
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (30.9%),
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (30.9%)
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: anorektale Funktionsstörungen, Obstipation , Zahnkaries, Dyspepsie, Dysphagie, Darminkontinenz, Erbrechen*
• +Häufig: anorektale Funktionsstörungen, Obstipation, Zahnkaries, Dyspepsie, Dysphagie, Darminkontinenz, Erbrechen*
• -Häufig: Anormaler Leberfunktionstest
• +Häufig: Abnormaler Leberfunktionstest
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Erkrankungen der Nieren- und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Schwangerschafts-, Wochenbett- und Perinatale Erkrankungen
• +Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
• -Gelegentlich: Brustschwellung, erektile Dysfunktion, Beckenprolaps, Priapismus, Funktionsstörungen der Prostata, anormaler Cervixabstrich, Störung der Testis, Vaginalblutung, Störung der Vulva und der Vagina
• +Gelegentlich: Brustschwellung, erektile Dysfunktion, Beckenprolaps, Priapismus, Funktionsstörungen der Prostata, abnormaler Cervixabstrich, Störung der Testis, Vaginalblutung, Störung der Vulva und der Vagina
• -Häufig: Schüttelfrost*, Gesichtsödem*, Atrophie an der Injektionsstelle*#, lokale Reaktionen*, peripheres Ödem, Ödem, Fieber
• +Häufig: Schüttelfrost*, Gesichtsödem*, Atrophie an der Injektionsstelle♣, lokale Reaktionen*, peripheres Ödem, Ödem, Fieber
• -Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -* Mehr als 2% (>2/100) höhere Inzidenz in der Copaxone-Behandlungsgruppe als in der Placebo-Gruppe. Nebenwirkungen ohne das «*» Symbol stellen ein Unterschied von weniger oder gleich als 2% dar.
• +* Mehr als 2% (>2/100) höhere Inzidenz in der Copaxone-Behandlungsgruppe als in der Placebo-Gruppe. Unerwünschte Wirkungen ohne das «*» Symbol stellen einen Unterschied von weniger oder gleich 2% dar.
• -# Begriffe, welche sich auf lokalisierte Lipoatrophie an den Injektionsstellen beziehen, sind eingeschlossen.
• -Copaxone 40 mg/ml (dreimal wöchentlich angewendet)
• -Die Sicherheit von Copaxone 40 mg/ml wurde auf Grundlage einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie an RRMS-Patienten beurteilt, in deren Rahmen insgesamt 943 Patienten mit Copaxone 40 mg/ml dreimal wöchentlich und 461 Patienten mit Placebo über einen Zeitraum von 12 Monaten behandelt wurden.
• -Im Allgemeinen entsprechen die unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten unter Copaxone 40 mg/ml dreimal wöchentlich auftraten, in ihrer Art denjenigen unerwünschten Wirkungen, die bereits für Copaxone 20 mg/ml täglich bekannt waren und in der zugelassenen Arzneimittelinformation aufgeführt sind.
• -Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bei 36% der Patienten unter Copaxone 40 mg/ml gegenüber 5% der Patienten unter Placebo berichtet. Über eine unmittelbare Post-Injektionsreaktion wurde bei 8% der Patienten unter Copaxone 40 mg/ml gegenüber 2% der Patienten unter Placebo berichtet.
• -Es wurden einige spezifische unerwünschte Wirkungen beobachtet:
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: bei 0,3% der Patienten unter Copaxone 40 mg/ml wurden über anaphylaktische Reaktionen berichtet.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hauterytheme (2,1%), Schmerzen in den Extremitäten (2,1%). Beides war unter Copaxone 20 mg/ml nicht gemeldet worden.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Gelegentlich: Arzneimittelinduzierte Leberschäden (0,1%), toxische Hepatitis (0,1%). Beides war unter Copaxone 20 mg/ml im Rahmen der Marktüberwachung nur selten verzeichnet worden.
• +♣ Begriffe, welche sich auf lokalisierte Lipoatrophie an den Injektionsstellen beziehen, sind eingeschlossen.
• +Beobachtungen nach Markteinführung
• +Seltene Fälle von schweren Leberschäden (einschliesslich Leberversagen, Hepatitis mit Gelbsucht und in Einzelfällen Lebertransplantation) wurden nach der Markteinführung von Glatirameracetat berichtet. Die meisten Fälle von schweren Leberschäden sind mit Absetzen der Behandlung zurückgegangen. Hepatische Ereignisse traten innerhalb von Tagen bis zu Jahren nach Beginn der Behandlung mit Glatirameracetat auf.
• +Bei einem klinisch bedeutsamen Leberschaden ist ein Absetzen von Copaxone in Betracht zu ziehen. (Siehe dazu auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Einige Fälle einer Überdosierung von Copaxone (bis zu 300 mg Glatirameracetat) wurden berichtet. In diesen Fällen kam es zu keinen anderen unerwünschten Wirkungen als die bereits bekannten.
• -Der Mechanismus, durch den Glatirameracetat seine therapeutische Wirkung bei schubförmig verlaufenden Formen der MS entfaltet, ist nicht vollständig geklärt, es könnte jedoch eine Modulation von Immunprozessen beteiligt sein.
• -Tierexperimentelle Studien und Studien an MS-Patienten legen nahe, dass Glatirameracetat auf die Zellen der angeborenen Immunantwort wirkt, u.a. Monozyten, dendritische Zellen und B Zellen, die wiederum adaptive Funktionen von B und T-Zellen modulieren, welche die Sekretion von antiinflammatorischen und regulatorischen Zytokinen auslösen. Ob die therapeutische Wirkung durch die vorstehend beschriebenen zellulären Effekte vermittelt wird, ist nicht bekannt, da die Pathophysiologie von MS nur teilweise aufgeklärt ist.
• +Der Mechanismus, durch den Glatirameracetat seine therapeutische Wirkung bei MS Patienten entfaltet, ist nicht vollständig geklärt, es könnte jedoch eine Modulation von Immunprozessen beteiligt sein.
• +Tierexperimentelle Studien und Studien an MS-Patienten legen nahe, dass Glatirameracetat auf die Zellen der angeborenen Immunantwort wirkt, u.a. Monozyten, dendritische Zellen und B-Zellen, die wiederum adaptive Funktionen von B- und T-Zellen modulieren, welche die Sekretion von antiinflammatorischen und regulatorischen Zytokinen auslösen. Ob die therapeutische Wirkung durch die vorstehend beschriebenen zellulären Effekte vermittelt wird, ist nicht bekannt, da die Pathophysiologie von MS nur teilweise aufgeklärt ist.
• -Glatirameracetat induziert über Bindung am Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse II Molekül auf den Antigen-präsentierenden Zellen antigen-spezifische T-lymphozyten. Diese erkennen das basische Myelin-Protein (MBP), welches für die Auslösung der EAE verantwortlich ist.
• +Glatirameracetat induziert über Bindung am Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse II Molekül auf den Antigen-präsentierenden Zellen antigen-spezifische T-lymphozyten. Diese erkennen das basische Myelin-Protein, welches für die Auslösung der EAE verantwortlich ist.
• -Die klinische Evidenz für die Wirksamkeit von Copaxone 40 mg/ml als dreimal wöchentliche subkutane Injektion für die Senkung der Schubzahl stammt aus einer 12-monatigen placebo-kontrollierten Studie.
• -Schubförmig-remittierende multiple Sklerose war in der klinischen Zulassungsstudie gekennzeichnet durch entweder mindestens einen dokumentierten Schub in den letzten 12 Monaten oder mindestens zwei dokumentierte Schübe in den letzten 24 Monaten oder einen dokumentierten Schub innerhalb der letzten 12-24 Monate mit mindestens einer dokumentierten Gadolinium-anreichernden T1-Läsion in der Magnetresonanztomographie, die in den letzten 12 Monaten durchgeführt wurde.
• -Das primäre Zielkriterium bestand in der Gesamtanzahl bestätigter Schübe. Sekundäre MRT-Zielkriterien umfassten die kumulierte Anzahl neuer/anreichernder T2-Läsionen sowie die kumulierte Anzahl anreichernder Läsionen auf T1-gewichteten Bildern, jeweils beurteilt in den Monaten 6 und 12.
• -Insgesamt wurden 1404 Patienten per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit entweder Copaxone 40 mg/ml (n=943) oder Placebo (n=461) zugewiesen. Beide Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der demographischen Ausgangsdaten, MS-Krankheitsmerkmale und MRT-Parameter vergleichbar. Die Patienten hatten in den letzten 2 Jahren vor dem Screening im Median 2,0 Schübe.
• -Im Vergleich zu Placebo zeigten sich bei Patienten, die mit Copaxone 40 mg/ml dreimal wöchentlich behandelt wurden, statistisch signifikante Verminderungen der primären und sekundären Zielparameter, die mit dem Behandlungseffekt von täglich verabreichtem Copaxone 20 mg/ml vergleichbar waren.
• -Die folgende Tabelle zeigt Werte für die primären und sekundären Zielparameter in der Intention-To-Treat-Population:
• -Zielparameter Adjustierte mittlere Schätzwerte p-Wert
• -Copaxone (40 mg/ml) (n=943) Placebo (n=461)
• -Annualisierte Schubrate (Annualized relapse rate, ARR) 0,331 0,505 p<0,0001
• -Absoluter Risikounterschied * (95%-Konfidenzintervall) -0,174 [-0,2841 bis –0,0639]
• -Kumulierte Anzahl neuer/anreichernder T2-Läsionen in den Monaten 6 und 12 3,650 5,592 p<0,0001
• -Rate Ratio ** (95%-Konfidenzintervall) 0,653 [0,546 bis 0,780]
• -Kumulierte Anzahl anreichernder Läsionen auf T1-gewichteten Bildern in den Monaten 6 und 12 0,905 1,639 p<0,0001
• -Rate Ratio ** (95%-Konfidenzintervall) 0,552 [0,436 bis 0,699]
• -
• -* Absoluter Risikounterschied definiert als Differenz zwischen der adjustierten mittleren ARR von GA 40 mg (dreimal wöchentlich) und der adjustierten mittleren ARR von Placebo
• -** Rate Ratio definiert als Quotient der adjustierten mittleren Raten von GA 40 mg (dreimal wöchentlich) und Placebo
• -Es wurde keine Studie zum Direktvergleich der Wirksamkeit und Sicherheit zwischen Copaxone 20 mg/ml (täglich angewendet) und 40 mg/ml (dreimal wöchentlich angewendet) durchgeführt.
• -Copaxone 40 mg/ml: Der Anteil von Patienten mit einer nach 3 Monaten bestätigten Progression von Behinderungen war ein exploratorischer Endpunkt in einer 12 monatigen placebokontrollierten Studie (GALA). Zu einer bestätigten Progression von Behinderungen nach 3 Monaten kam es bei 3% der Patienten in der Placebogruppe und bei 3,5% der mit Copaxone behandelten Patienten (Odds Ratio, OR [95% KI]: 1,182 [0,661, 2,117] [p-Wert = 0,5726]). Einschliesslich der offenen Verlängerung der Studie (bis zu 7 Jahre) war die Zeit bis zur bestätigten Progression von Behinderungen nach 6 Monaten ein exploratorischer Endpunkt. Die Hazard Ratio (HR) [95% KI] für die Intent-to-treat-Kohorte zum Vergleich der Gruppe, die frühzeitig eine Behandlung mit Copaxone begann, mit der Gruppe mit einem verzögerten Behandlungsbeginn betrug 0,892 [0,688, 1,157] (p-Wert = 0,3898).
• -Der Nutzen von Copaxone bei Patienten mit primär oder sekundär progredienter MS wurde bislang noch nicht nachgewiesen.
• +Insgesamt wurden 269 Patienten mit schubförmig-remittierender MS, welche mindestens zwei Attacken neurologischer Funktionsstörungen (Exazerbationen) in den vorangegangenen zwei Jahren hatten, in drei kontrollierten Studien mit Copaxone 20 mg/ml behandelt. Bei der ersten handelt es sich um eine Zwei-Jahres-Studie bei 50 Patienten (Copaxone n = 25, Placebo n = 25). In der zweiten Studie wurden 251 Patienten über bis zu 35 Monate (Copaxone n = 125, Placebo n = 126) behandelt. Bei der dritten Studie handelt es sich um eine Neun-Monate-Studie bei 239 Patienten (Copaxone n = 119, Placebo n = 120). Hier musste zusätzlich eine Gadolinium anreichernde Läsion im MRI vorhanden sein.
• +Die Behandlung mit Copaxone führte zu einer signifikanten Reduktion der Schubzahlen, einer Zunahme des Anteils der Patienten, welche keine Schübe erlitten sowie eine Verlängerung des zeitlichen Abstandes zwischen den Schüben. Ebenfalls konnten positive Auswirkungen auf die bei remittierenden Formen der MS relevanten MRI-Parameter gezeigt werden.
• +In der grössten kontrollierten Studie wurde die Schubrate um 32% reduziert; von 1,98 unter Placebo auf 1,34 unter Copaxone.
• +Während der gesamten Dauer der Behandlung war der Anteil der neurologisch stabilen oder gebesserten Patienten in der mit Copaxone behandelten Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe, und der Verlauf der Patientenscores auf der EDSS (Expanded Disability Status Scale) nach Kurtzke fiel ebenfalls zu Gunsten von Copaxone aus.
• +Langzeitdaten über bis zu 12 Jahre liegen von 103 mit Copaxone behandelten Patienten vor.
• +Copaxone 20 mg/ml: In der kontrollierten Studie 9001/9001E, in die 251 Patienten aufgenommen und bis zu 35 Monate lang nachbeobachtet wurden (einschliesslich einer verblindeten Verlängerungsphase 9001E zur Studie 9001), betrug der kumulative Prozentsatz an Patienten, bei denen es nach 3 Monaten zu einer bestätigten Progression von Behinderungen gekommen war, 29,4 % in der Placebogruppe und 23,2 % bei den mit Copaxone behandelten Patienten (p-Wert = 0,199).
• +Es ist nicht nachgewiesen, dass die Behandlung mit Copaxone die Dauer oder den Schweregrad eines Schubes beeinflusst.
• +Der Nutzen von Copaxone bei Patienten mit primär oder sekundär progredienter Erkrankung wurde bislang noch nicht nachgewiesen.
• +Es wurde keine Studie zum Direktvergleich der Wirksamkeit und Sicherheit zwischen Copaxone 20 mg/ml (täglich angewendet) und 40 mg/ml (dreimal wöchentlich angewendet) noch wurde eine Studie hinsichtlich Wechsel von einer Dosierung auf die andere durchgeführt.
• +Clinically Isolated Syndrom:
• +Eine Placebo-kontrollierte Studie mit 481 Patienten (Copaxone n = 243, Placebo n = 238) wurde bei Patienten mit einem gut definierten, einzelnen, unifokalen neurologischen Ereignis (CIS) und einem auffälligen MRI, (mindestens zwei cerebrale T2-gewichtete Läsionen über 6 mm Durchmesser), über 3 Jahre durchgeführt. Andere Krankheiten, mussten ausgeschlossen werden.Während der offenen Extension für weitere 2 Jahre wurden 198/243 der Copaxone Gruppe und 211/238 der Placebogruppe eingeschlossen.
• +Im Vergleich zu Placebo während des placebo-kontrollierten Behandlungszeitraums von bis zu drei Jahren, verzögerte Copaxone das Fortschreiten vom ersten klinischen Ereignis zur klinisch definitiven Multiplen Sklerose (CMDS) (Hazard-Ratio = 0,55; 95% KI [0,40; 0,77], p-Wert = 0,0005). Copaxone verlängerte die Zeit bis zur CDMS, von 336 Tage in der Placebo-Gruppe auf 722 Tage in der Copaxone-Gruppe Die Anzahl der neuen T2-Läsion war statistisch signifikant tiefer für Patienten unter Copaxone (p-Wert <0.0001), Das T2-Läsionsvolumen, zeigte eine statistisch signifikante Reduktion von 25% im T2-Läsions-Volumen (p-Wert = 0.0002). Der Anteil der Patienten, welche eine MS entwickelten, betrug (43% bei Placebo- und 25% bei Copaxone (p-Wert <0.0001).
• +Das Risiko, innerhalb der nächsten drei Jahre in Abhängigkeit von der Ausgangssymptomatik eine CDMS zu entwickeln, war bei der Gruppe «cerebral» ausgeprägter als in der Gruppe «optic» oder «spinal».
• +Im Serum von Patienten, welche mit Copaxone behandelt wurden, hat man Antikörper gegen Glatirameracetat festgestellt. Der Antikörper-Titer wurde im Mittel nach 3-4 Monaten Therapie gemessen, anschliessend sank der Titer ab und stabilisierte sich auf einem gegenüber dem Basistiter leicht erhöhten Niveau. Die vorliegenden Studien lassen keinen Rückschluss auf eine neutralisierende Wirkung der Antikörper gegen Glatirameracetat, oder eine Beeinflussung der klinischen Wirksamkeit von Copaxone zu.
• +Die während der Placebo-kontrollierten Phase erzielte Wirkung hielt auch während der Langzeitbeobachtungsphase von bis zu fünf Jahren an. Die Zeit bis zum Fortschreiten zur CDMS wurde durch eine frühzeitige Behandlung mit Copaxone verlängert. Im Vergleich zu einer späteren Behandlung verringerte die Frühbehandlung das Risiko eines Fortschreitens zur CDMS gemessen an den Poser-Kriterien signifikant (p=0.0005). Die günstige Wirkung einer Frühbehandlung mit Copaxone im Vergleich zu einer späteren Behandlung konnte auch an Hand von MRI-Parametern belegt werden.
• -Präklinische Daten aus Studien zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizität nach wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, genetischen Toxizität oder Kanzerogenität erbrachten keine besonderen Hinweise auf eine spezielle Gefährdung von Menschen, die nicht bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation aufgeführt sind. Aufgrund fehlender pharmakokinetischer Daten für den Menschen können keine Aussagen über die Expositionsmargen zwischen Mensch und Tier getroffen werden.
• -Bei Ratten und Affen liegen nach sechsmonatiger Behandlung Berichte über Immunkomplex-ablagerungen in den Glomeruli der Nieren vor. In einer 2-Jahres-Studie an Ratten wurden keine Hinweise auf eine glomeruläre Ablagerung von Immunkomplexen gefunden.
• +Präklinische Daten aus Studien zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizität nach wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, genetischen Toxizität oder Kanzerogenität erbrachten keine Hinweise auf eine spezielle Gefährdung von Menschen, die nicht bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation aufgeführt sind. Aufgrund fehlender pharmakokinetischer Daten am Menschen können keine Aussagen über die Expositionsmargen zwischen Mensch und Tier getroffen werden.
• +Bei Ratten und Affen liegen nach sechsmonatiger Behandlung Berichte über Immunkomplex-ablagerungen in den Glomeruli der Nieren vor.
• +In einer 2-Jahres-Studie an Ratten wurden keinerlei Hinweise auf eine glomeruläre Ablagerung von Immunkomplexen gefunden.
• -56363 (Swissmedic)
• +56'363 (Swissmedic)
• -Copaxone 40 mg/ml: Fertigspritzen einzeln verblistert:12
• +Copaxone 20 mg/ml Fertigspritzen (4x7, einzeln verblistert): 28
• -Teva Pharma AG, Basel
• +Teva Pharma AG, Basel.
• -Februar 2020
• -Interne Versionsnummer: 3.2
• +Juni 2021
• +Interne Versionsnummer: 5.5