• -Fosamprenavir (als Fosamprenavir-Calcium).
• +Fosamprenavir (als Fosamprenavir-Calcium)
• -Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium (entspricht 0.08 mg Natrium pro Tablette), Povidon (K30), Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid.
• -Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Triacetin, Eisen(III)-oxid (E172).
• +Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium (entspricht 0.08 mg Natrium pro Tablette), Povidon (K30), Magnesiumstearat, Hochdisperses Siliciumdioxid
• +Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Triacetin, Eisen(III)-oxid (E172)
• +
• -700 mg (1 Tablette) Telzir 2× täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir (Norvir) 2× täglich.
• +700 mg (1 Tablette) Telzir 2x täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir (Norvir) 2x täglich.
• -2mal täglich 700 mg Telzir
• -1mal täglich 100 mg Ritonavir
• +2mal täglich 700mg Telzir
• +1mal täglich 100mg Ritonavir
• -Kinder und Jugendliche (mit einem Körpergewicht ≥ 39 kg)
• +Kinder und Jugendliche (mit einem Körpergewicht ≥39 kg)
• -Telzir darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die eine geringe therapeutische Breite besitzen und ausserdem Substrate des Cytochrom P450-Isoenzyms 3A4 (CYP3A4) sind. Bei gleichzeitiger Verabreichung kann es zu einer kompetitiven Hemmung des Metabolismus dieser Arzneimittel mit der Gefahr schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher unerwünschter Ereignisse kommen. Dabei handelt es sich um Herzrhythmusstörungen (z.B. mit Terfenadin, Astemizol, Amiodaron, Bepridil, Chinidin, Cisaprid, Pimozid), Hypotension (z.B. mit dem α-Blocker Alfuzosin), anhaltende Sedierung oder Atemdepression (z.B. mit Triazolam, Midazolam, Quetiapin) oder periphere Gefässkrämpfe oder Ischämie (z.B. mit Ergotaminderivaten) (vgl. «Interaktionen»).
• +Telzir darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die eine geringe therapeutische Breite besitzen und ausserdem Substrate des Cytochrom P450-Isoenzyms 3A4 (CYP3A4) sind. Bei gleichzeitiger Verabreichung kann es zu einer kompetitiven Hemmung des Metabolismus dieser Arzneimittel mit der Gefahr schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher unerwünschter Ereignisse kommen. Dabei handelt es sich um Herzrhythmusstörungen (z.B. mit Terfenadin, Astemizol, Amiodaron, Bepridil, Chinidin, Cisaprid, Pimozid), Hypotension (z.B. mit dem α-Blocker Alfuzosin), anhaltende Sedierung oder Atemdepression (z.B. mit Triazolam, Midazolam, Quetiapin) oder periphere Gefässkrämpfe oder Ischämie (z.B. mit Ergotaminderivaten) (vgl. „Interaktionen“).
• -Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Telzir oder jede andere antiretrovirale Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Die derzeitige antiretrovirale Therapie einschliesslich der Behandlung mit Telzir verhindert nicht das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut. Angemessene Vorsichtsmassnahmen müssen daher weiterhin angewandt werden.
• +Die Ergebnisse von Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass kein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird. Allerdings kann das Risiko einer sexuellen Übertragung von HIV nicht ausgeschlossen werden, wenn die verordnete ART nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten wird.
• -Telzir Tabletten in Kombination mit Ritonavir sollte bei Erwachsenen mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht und in geringerer Dosierung angewendet werden. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung dürfen Telzir Tabletten nicht angewendet werden (s. «Dosierung/Anwendung»). Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser Arzneimittel.
• -Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion einschliesslich einer chronisch-aktiven Hepatitis haben eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• +Telzir Tabletten in Kombination mit Ritonavir sollte bei Erwachsenen mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht und in geringerer Dosierung angewendet werden. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung dürfen Telzir Tabletten nicht angewendet werden (s. «Dosierung / Anwendung»). Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser Arzneimittel.
• +Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion einschliesslich einer chronisch-aktiven Hepatitis haben eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden
• -Eine Verringerung der Dosierung von Rifabutin um mindestens 75% wird bei gleichzeitiger Anwendung von Telzir mit Ritonavir empfohlen. Weitere Dosisreduktionen können erforderlich sein (vgl. «Interaktionen»).
• +Eine Verringerung der Dosierung von Rifabutin um mindestens 75 % wird bei gleichzeitiger Anwendung von Telzir mit Ritonavir empfohlen. Weitere Dosisreduktionen können erforderlich sein (vgl. «Interaktionen»).
• -Hautausschläge/Hautreaktionen:
• -Die meisten Patienten mit leichtem oder mittelschwerem Hautausschlag können die Einnahme von Telzir fortsetzen. Geeignete Antihistaminika (z.B. Cetirizin dihydrochlorid) können den Juckreiz lindern und das Abklingen des Hautausschlages beschleunigen. Über schwere und lebensbedrohliche Hautreaktionen einschliesslich des Stevens-Johnson-Syndroms wurde bei weniger als 1% der Patienten im klinischen Entwicklungsprogramm berichtet. Im Falle von schweren Hautausschlägen oder von Hautausschlägen mittlerer Intensität mit systemischen oder die Schleimhaut betreffenden Symptomen muss Telzir dauerhaft abgesetzt werden (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Hautausschläge/ Hautreaktionen:
• +Die meisten Patienten mit leichtem oder mittelschwerem Hautausschlag können die Einnahme von Telzir fortsetzen. Geeignete Antihistaminika (z.B. Cetirizin dihydrochlorid) können den Juckreiz lindern und das Abklingen des Hautausschlages beschleunigen. Über schwere und lebensbedrohliche Hautreaktionen einschliesslich des Stevens-Johnson-Syndroms wurde bei weniger als 1 % der Patienten im klinischen Entwicklungsprogramm berichtet. Im Falle von schweren Hautausschlägen oder von Hautausschlägen mittlerer Intensität mit systemischen oder die Schleimhaut betreffenden Symptomen muss Telzir dauerhaft abgesetzt werden (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Lipohypertrophie:
• +Lipohypertrophie
• -Wenn Fosamprenavir und Ritonavir zusammen gegeben werden, kann das Wechselwirkungsprofil von Ritonavir überwiegen, da Ritonavir der stärkere CYP3A4-Inhibitor ist. Vor Beginn einer Behandlung mit Telzir mit Ritonavir muss daher die gesamte Fachinformation zu Ritonavir zu Rate gezogen werden. Ritonavir hemmt ferner CYP2D6, allerdings in einem geringeren Umfang als CYP3A4. Ritonavir induziert CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 und die Glucuronyl-Transferase.
• -Zusätzlich werden sowohl Amprenavir, der wirksame Metabolit von Fosamprenavir, als auch Ritonavir hauptsächlich in der Leber über CYP3A4 metabolisiert. Daher können Arzneimittel, die entweder auf dem gleichen Weg metabolisiert werden oder die Aktivität von CYP3A4 verändern, die Pharmakokinetik von Amprenavir und Ritonavir verändern. Umgekehrt kann Fosamprenavir mit Ritonavir in ähnlicher Weise die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln, die über diesen Weg metabolisiert werden, beeinflussen.
• +Wenn Fosamprenavir und Ritonavir zusammen gegeben werden, kann das Wechselwirkungsprofil von Ritonavir überwiegen, da Ritonavir der stärkere CYP3A4-Inhibitor ist. Vor Beginn einer Behandlung mit Telzir mit Ritonavir muss daher die gesamte Fachinformation zu Ritonavir zu Rate gezogen werden. Ritonavir hemmt ferner CYP2D6, allerdings in einem geringeren Umfang als CYP3A4. Ritonavir induziert CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 und die Glucuronyl-Transferase. Zusätzlich werden sowohl Amprenavir, der wirksame Metabolit von Fosamprenavir, als auch Ritonavir hauptsächlich in der Leber über CYP3A4 metabolisiert. Daher können Arzneimittel, die entweder auf dem gleichen Weg metabolisiert werden oder die Aktivität von CYP3A4 verändern, die Pharmakokinetik von Amprenavir und Ritonavir verändern. Umgekehrt kann Fosamprenavir mit Ritonavir in ähnlicher Weise die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln, die über diesen Weg metabolisiert werden, beeinflussen.
• +
• +
• -Kontraindizierte Kombinationen (vgl. «Kontraindikationen»)
• -CYP3A4-Substrate mit geringer therapeutischer Breite
• +Kontraindizierte Kombinationen (vgl. «Kontraindikationen»):
• +- CYP3A4-Substrate mit geringer therapeutischer Breite:
• -CYP2D6-Substrate mit geringer therapeutischer Breite
• +- CYP2D6-Substrate mit geringer therapeutischer Breite
• -Rifampicin
• +- Rifampicin
• -Johanniskraut (Hypericum perforatum)
• +- Johanniskraut (Hypericum perforatum)
• -HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren
• +- HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren
• -Nicht-nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer
• -Efavirenz: Es gibt keine klinisch relevante Interaktion, wenn 700 mg Fosamprenavir zusammen mit 100 mg Ritonavir 2× täglich gleichzeitig mit Efavirenz (600 mg 1× täglich) angewendet werden.
• -Nevirapin: Wurde Fosamprenavir 700 mg mit Ritonavir 100 mg 2× täglich zusammen mit 200 mg Nevirapin verabreicht, verringerten sich die AUC und Cmin Werte von Amprenavir um 11% resp. 19%, während Cmax unverändert blieb. AUC, Cmax und Cmin von Nevirapin waren um 14%, 13% resp. 22% erhöht. Eine Dosisanpassung ist bei der kombinierten Gabe von Fosamprenavir 700 mg/Ritonavir 100 mg 2× täglich zusammen mit Nevirapin nicht notwendig.
• -Nukleosid-/Nukleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer
• +- Nicht-nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer
• +Efavirenz: Es gibt keine klinisch relevante Interaktion, wenn 700 mg Fosamprenavir zusammen mit 100 mg Ritonavir 2x täglich gleichzeitig mit Efavirenz (600 mg 1x täglich) angewendet werden.
• +Nevirapin: Wurde Fosamprenavir 700 mg mit Ritonavir 100 mg 2x täglich zusammen mit 200 mg Nevirapin verabreicht, verringerten sich die AUC und Cmin Werte von Amprenavir um 11 % resp. 19 %, während Cmax unverändert blieb. AUC, Cmax und Cmin von Nevirapin waren um 14 %, 13 % resp. 22 % erhöht. Eine Dosisanpassung ist bei der kombinierten Gabe von Fosamprenavir 700 mg / Ritonavir 100 mg 2x täglich zusammen mit Nevirapin nicht notwendig.
• +- Nukleosid-/Nukleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer
• -Proteasehemmer:
• -Lopinavir/Ritonavir: Eine Dosierungsempfehlung für die gleichzeitige Anwendung von Telzir mit Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir kann nicht gegeben werden, es wird jedoch eine engmaschige Überwachung empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination nicht bekannt ist. Cmax, AUC und Cmin von Lopinavir waren um 30%, 37% bzw. 52% erhöht, wenn 400 mg Lopinavir mit 100 mg Ritonavir 2× täglich in Kombination mit 700 mg Fosamprenavir und 100 mg Ritonavir 2× täglich über zwei Wochen gegeben wurde. Cmax, AUC und Cmin von Amprenavir waren um 58%, 63% bzw. 65% verringert.
• -Wenn 533 mg Lopinavir mit 133 mg Ritonavir in Kombination mit 1400 mg Fosamprenavir 2× täglich über zwei Wochen gegeben wurde, blieben Cmax, AUC und Cmin von Lopinavir im Vergleich zu den Werten nach Gabe von 400 mg Lopinavir mit 100 mg Ritonavir 2× täglich unverändert. AUC und Cmin von Amprenavir waren jedoch um 26% bzw. 42% verringert; die Cmax war hingegen im Vergleich zu den Werten nach Gabe von 700 mg Fosamprenavir zusammen mit 100 mg Ritonavir 2× täglich nicht signifikant verändert.
• -Tipranavir/Ritonavir: Interaktionsstudien zu Fosamprenavir und Tipranavir wurden bislang nicht durchgeführt. Allerdings waren Cmax, AUC und Cmin Plasmaspiegel von Amprenavir um 39%, 44% resp. 55% vermindert, wenn Tipranavir/Ritonavir (600 mg/100 mg zweimal täglich) während zwei Wochen zusammen mit Amprenavir/Ritonavir (500 mg/100 mg zweimal täglich) verabreicht wurde. Cmax, AUC und Cmin von Tipranavir blieben unverändert. Zur gemeinsamen Gabe von Fosamprenavir/Ritonavir und Tipranavir/Ritonavir kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Deshalb wird die Kombination von Fosamprenavir mit Tipranavir/Ritonavir nicht empfohlen.
• +- Proteasehemmer:
• +Lopinavir / Ritonavir: Eine Dosierungsempfehlung für die gleichzeitige Anwendung von Telzir mit Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir kann nicht gegeben werden, es wird jedoch eine engmaschige Überwachung empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination nicht bekannt ist. Cmax, AUC und Cmin von Lopinavir waren um 30 %, 37 % bzw. 52 % erhöht, wenn 400 mg Lopinavir mit 100 mg Ritonavir 2x täglich in Kombination mit 700 mg Fosamprenavir und 100 mg Ritonavir 2x täglich über zwei Wochen gegeben wurde. Cmax, AUC und Cmin von Amprenavir waren um 58 %, 63 % bzw. 65 % verringert.
• +Wenn 533 mg Lopinavir mit 133 mg Ritonavir in Kombination mit 1400 mg Fosamprenavir 2x täglich über zwei Wochen gegeben wurde, blieben Cmax, AUC und Cmin von Lopinavir im Vergleich zu den Werten nach Gabe von 400 mg Lopinavir mit 100 mg Ritonavir 2x täglich unverändert. AUC und Cmin von Amprenavir waren jedoch um 26 % bzw. 42 % verringert; die Cmax war hingegen im Vergleich zu den Werten nach Gabe von 700 mg Fosamprenavir zusammen mit 100 mg Ritonavir 2x täglich nicht signifikant verändert.
• +Tipranavir / Ritonavir: Interaktionsstudien zu Fosamprenavir und Tipranavir wurden bislang nicht durchgeführt. Allerdings waren Cmax, AUC und Cmin Plasmaspiegel von Amprenavir um 39%, 44% resp. 55% vermindert, wenn Tipranavir/Ritonavir (600 mg/100 mg zweimal täglich) während zwei Wochen zusammen mit Amprenavir/Ritonavir (500 mg/100 mg zweimal täglich) verabreicht wurde. Cmax, AUC und Cmin von Tipranavir blieben unverändert. Zur gemeinsamen Gabe von Fosamprenavir/Ritonavir und Tipranavir/Ritonavir kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Deshalb wird die Kombination von Fosamprenavir mit Tipranavir/Ritonavir nicht empfohlen.
• -Integrase-Inhibitoren
• -Raltegravir: Nach Koadministration von Fosamprenavir/Ritonavir 700/100 mg 2× täglich und Raltegravir 400 mg 2× täglich wurde eine Reduktion der Amprenavir Cmin um 19–33% und der Raltegravir Cmin um 36–54% beobachtet. Die klinische Signifikanz dieser Reduktionen ist unbekannt.
• -Dolutegravir: Nach Koadministration von Fosamprenavir/Ritonavir 700/100 mg 2× täglich und Dolutegravir 50 mg 1× täglich war die Amprenavir Pharmakokinetik unverändert. Die Dolutegravir AUC(0-t), Cmax und Cτ waren um 35%, 24% resp. 49% reduziert bei Kombination mit Fosamprenavir/Ritonavir. Es wird keine Dosisanpassung von Fosamprenavir oder Dolutegravir empfohlen basierend auf den Daten zur Beziehungen zwischen Exposition und klinischem Ansprechen. Vorsicht ist geboten und klinisches Monitoring ist empfohlen, wenn diese Kombination bei Integrase-Inhibitor-resistenten Patienten gegeben wird.
• -HCV Medikamente
• +- Integrase-Inhibitoren:
• +Raltegravir: Nach Koadministration von Fosamprenavir/Ritonavir 700/100 mg 2x täglich und Raltegravir 400 mg 2x täglich wurde eine Reduktion der Amprenavir Cmin um 19 – 33% und der Raltegravir Cmin um 36 – 54% beobachtet. Die klinische Signifikanz dieser Reduktionen ist unbekannt.
• +Dolutegravir: Nach Koadministration von Fosamprenavir/Ritonavir 700/100 mg 2x täglich und Dolutegravir 50 mg 1x täglich war die Amprenavir Pharmakokinetik unverändert. Die Dolutegravir AUC(0-t), Cmax und Cτ waren um 35%, 24% resp. 49% reduziert bei Kombination mit Fosamprenavir/Ritonavir. Es wird keine Dosisanpassung von Fosamprenavir oder Dolutegravir empfohlen basierend auf den Daten zur Beziehungen zwischen Exposition und klinischem Ansprechen. Vorsicht ist geboten und klinisches Monitoring ist empfohlen, wenn diese Kombination bei Integrase-Inhibitor-resistenten Patienten gegeben wird.
• +- HCV Medikamente:
• -CCR5-Rezeptor-Antagonisten
• +- CCR5-Rezeptor-Antagonisten:
• -Antibiotika/Antimykotika
• -Clarithromycin: Eine Erhöhung der Clarithromycin-Spiegel ist bei gleichzeitiger Anwendung von Telzir/Ritonavir und Clarithromycin zu erwarten. Diese Interaktion wurde jedoch nicht untersucht. Es können keine Dosisanpassungen empfohlen werden, die sicherstellen, dass die gleichzeitige Anwendung sowohl ausreichend wirksam als auch sicher ist.
• +Antibiotika / Antimykotika:
• +Clarithromycin: Eine Erhöhung der Clarithromycin-Spiegel ist bei gleichzeitiger Anwendung von Telzir / Ritonavir und Clarithromycin zu erwarten. Diese Interaktion wurde jedoch nicht untersucht. Es können keine Dosisanpassungen empfohlen werden, die sicherstellen, dass die gleichzeitige Anwendung sowohl ausreichend wirksam als auch sicher ist.
• -Ketoconazol/Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Fosamprenavir 700 mg mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich zusammen mit Ketoconazol 200 mg einmal täglich erhöhte die Plasmakonzentrationen Cmax von Ketoconazol um 25% und erhöhte die AUC(0-τ) auf das 2,69-fache der Werte, die unter der einmal täglichen Gabe von 200 mg Ketoconazol alleine beobachtet werden. Cmax, AUC und Cmin von Amprenavir blieben unverändert. In Kombination mit Telzir und Ritonavir werden hohe Dosen (>200 mg/Tag) von Ketoconazol oder Itraconazol nicht empfohlen.
• -Rifabutin: Die gleichzeitige Gabe von Amprenavir und Rifabutin (300 mg 1× täglich) führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentration (AUC) von Rifabutin um 200%. Die AUC0-48 von Rifabutin war nach gleichzeitiger Gabe von reduzierten Rifabutin-Dosen (150 mg alle zwei Tage) und Fosamprenavir (700 mg zweimal täglich) mit Ritonavir (100 mg zweimal täglich) unverändert, Cmax war um 14% verringert. Allerdings waren AUC0-48 und Cmax von 25-O-Desacetylrifabutin um das 11- beziehungsweise 6fache erhöht, was möglicherweise zu einem Anstieg der mit Rifabutin verbundenen Nebenwirkungen, insbesondere Uveitis, führen kann. Basierend auf einem historischen Vergleich scheint Rifabutin die Aufnahme von Amprenavir nicht zu reduzieren (AUC-Anstieg 1.35-fach, Cmax-Anstieg 1.36-fach, Cmin-Anstieg 1.17-fach). Auf Basis dieser Daten wird eine Verringerung der Standarddosierung von Rifabutin um 75% (d.h. 150 mg alle zwei Tage) empfohlen, wenn Telzir mit Ritonavir eingenommen wird. Weitere Dosisreduktionen können erforderlich sein.
• +Ketoconazol / Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Fosamprenavir 700 mg mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich zusammen mit Ketoconazol 200 mg einmal täglich erhöhte die Plasmakonzentrationen Cmax von Ketoconazol um 25 % und erhöhte die AUC (0-τ) auf das 2,69-fache der Werte, die unter der einmal täglichen Gabe von 200 mg Ketoconazol alleine beobachtet werden. Cmax, AUC und Cmin von Amprenavir blieben unverändert. In Kombination mit Telzir und Ritonavir werden hohe Dosen (>200mg/Tag) von Ketoconazol oder Itraconazol nicht empfohlen.
• +Rifabutin: Die gleichzeitige Gabe von Amprenavir und Rifabutin (300 mg 1x täglich) führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentration (AUC) von Rifabutin um 200 %. Die AUC0-48 von Rifabutin war nach gleichzeitiger Gabe von reduzierten Rifabutin-Dosen (150 mg alle zwei Tage) und Fosamprenavir (700 mg zweimal täglich) mit Ritonavir (100 mg zweimal täglich) unverändert, Cmax war um 14 % verringert. Allerdings waren AUC0-48 und Cmax von 25-O-Desacetylrifabutin um das 11- beziehungsweise 6fache erhöht, was möglicherweise zu einem Anstieg der mit Rifabutin verbundenen Nebenwirkungen, insbesondere Uveitis, führen kann. Basierend auf einem historischen Vergleich scheint Rifabutin die Aufnahme von Amprenavir nicht zu reduzieren (AUC-Anstieg 1.35-fach, Cmax-Anstieg 1.36-fach, Cmin-Anstieg 1.17-fach). Auf Basis dieser Daten wird eine Verringerung der Standarddosierung von Rifabutin um 75 % (d.h. 150 mg alle zwei Tage) empfohlen, wenn Telzir mit Ritonavir eingenommen wird. Weitere Dosisreduktionen können erforderlich sein.
• -Arzneimittel, die bei gemeinsamer Anwendung mit Telzir die Plasmaspiegel von Amprenavir verringern können:
• -Magensäurereduzierende Arzneimittel (Antazida, H2-Blocker, PPI): Die Resorption des Prodrugs Fosamprenavir war in präklinischen und klinischen Versuchen säureabhängig.
• -Durch die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1400 mg Fosamprenavir zusammen mit einer Einzeldosis von 30 ml Suspension eines Antazidums (entspr. 2,75 g Aluminiumhydroxid und 1,8 g Magnesiumhydroxid) wurden die AUC und die Cmax von Amprenavir um 18% bzw. 35% verringert, während die Cmin (C 12 h) vergleichbar war. «Multiple Dose»-Studien mit Antazida liegen nicht vor.
• +- Arzneimittel, die bei gemeinsamer Anwendung mit Telzir die Plasmaspiegel von Amprenavir verringern können:
• +Magensäurereduzierende Arzneimittel (Antazida, H2-Blocker, PPI): Die Resorption des Prodrugs Fosamprenavir war in präklinischen und klinischen Versuchen säureabhängig. Durch die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1400 mg Fosamprenavir zusammen mit einer Einzeldosis von 30 ml Suspension eines Antazidums (entspr. 2,75 g Aluminiumhydroxid und 1,8 g Magnesiumhydroxid) wurden die AUC und die Cmax von Amprenavir um 18% bzw. 35% verringert, während die Cmin (C 12 h) vergleichbar war. «Multiple Dose»-Studien mit Antazida liegen nicht vor.
• -Die steady State-Pharmakokinetik von Esomeprazol wurde nach einer multiple Dose-Gabe von 20 mg Esomeprazol 1×/Tag, gleichzeitig verabreicht mit der morgendlichen Dosis von Fosamprenavir 700 mg/Ritonavir 100 mg 2×/Tag, nicht beeinflusst. Die Gabe von Esomeprazol 20 mg 1×/Tag, koadministriert mit Fosamprenavir 700 mg/Ritonavir 100 mg 2×/Tag, führte im Plasma zu einem signifikanten Abfall der AUC von Amprenavir auf 90.7% (84.3-97.7%). Die Cmax von Amprenavir sank nicht signifikant auf 95.3% (86.4-105%) und die Cmin nicht signifikant auf 92.7% (84.5-102%) (Referenz-Behandlung: alleinige Gabe von Fosamprenavir 700 mg/Ritonavir 100 mg 2×/Tag).
• +Die steady State-Pharmakokinetik von Esomeprazol wurde nach einer multiple Dose-Gabe von 20 mg Esomeprazol 1x/Tag, gleichzeitig verabreicht mit der morgendlichen Dosis von Fosamprenavir 700 mg / Ritonavir 100 mg 2x/Tag, nicht beeinflusst. Die Gabe von Esomeprazol 20 mg 1x/Tag, koadministriert mit Fosamprenavir 700 mg/Ritonavir 100 mg 2x/Tag, führte im Plasma zu einem signifikanten Abfall der AUC von Amprenavir auf 90.7% (84.3-97.7%). Die Cmax von Amprenavir sank nicht signifikant auf 95.3% (86.4 - 105%) und die Cmin nicht signifikant auf 92.7% (84.5 - 102%) (Referenz-Behandlung: alleinige Gabe von Fosamprenavir 700 mg/Ritonavir 100 mg 2x/Tag).
• -Antikonvulsiva
• -Phenytoin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Fosamprenavir (700 mg 2× täglich) und Ritonavir (100 mg 2× täglich) mit Phenytoin (300 mg 1× täglich) waren die AUC resp. Cmin von Amprenavir um 20% resp. 19% erhöht bei unveränderter Cmax. Durch Phenytoin wurde die AUC von Ritonavir um 29% vermindert. Die Cmax von Ritonavir sank um 27% und die Cmin wurde um 36% reduziert. Die AUC, Cmax und Cmin von Phenytoin waren um 22%, 20% bzw. 29% verringert. Wenn Fosamprenavir/Ritonavir in Kombination mit Phenytoin gegeben wird, ist daher keine Anpassung der Fosamprenavir/Ritonavir Dosierung notwendig. Es wird jedoch empfohlen, die Phenytoin Plasmakonzentrationen zu überwachen und die Phenytoin-Dosis soweit erforderlich zu erhöhen.
• +Antikonvulsiva:
• +Phenytoin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Fosamprenavir (700 mg 2x täglich) und Ritonavir (100 mg 2x täglich) mit Phenytoin (300 mg 1x täglich) waren die AUC resp. Cmin von Amprenavir um 20% resp. 19% erhöht bei unveränderter Cmax. Durch Phenytoin wurde die AUC von Ritonavir um 29% vermindert. Die Cmax von Ritonavir sank um 27% und die Cmin wurde um 36% reduziert. Die AUC, Cmax und Cmin von Phenytoin waren um 22%, 20% bzw. 29% verringert. Wenn Fosamprenavir/Ritonavir in Kombination mit Phenytoin gegeben wird, ist daher keine Anpassung der Fosamprenavir/Ritonavir Dosierung notwendig. Es wird jedoch empfohlen, die Phenytoin Plasmakonzentrationen zu überwachen und die Phenytoin-Dosis soweit erforderlich zu erhöhen.
• -Arzneimittel, deren Plasmaspiegel bei gemeinsamer Anwendung mit Telzir erhöht sein können
• +- Arzneimittel, deren Plasmaspiegel bei gemeinsamer Anwendung mit Telzir erhöht sein können
• -PDE5-Inhibitoren: Basierend auf den Daten zu Ritonavir und anderen Proteasehemmern ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Telzir mit Ritonavir ein beträchtlicher Anstieg der Plasmakonzentrationen von PDE5-Inhibitoren (z.B. Sildenafil und Vardenafil) und eine damit verbundene Erhöhung der durch PDE5-Inhibitoren verursachten Nebenwirkungen einschliesslich Hypotension, Sehstörungen und Priapismus zu erwarten.
• -Eine gleichzeitige Anwendung von PDE5-Inhibitoren für die Behandlung einer erektilen Dysfunktion oder pulmonaler arterieller Hypertonie bei Patienten unter Therapie mit Fosamprenavir wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Fosamprenavir ist kontraindiziert bei Patienten, welche aufgrund einer pulmonaren arteriellen Hypertonie mit Sildenafil behandelt werden (s. «Kontraindikationen»).
• -Fluticasonpropionat (Interaktion mit Ritonavir): In einer klinischen Studie, in der Ritonavir 100 mg Kapseln zweimal täglich zusammen mit 200 µg Fluticasonpropionat intranasal (1× täglich) über 7 Tage an Probanden gegeben wurden, stiegen die Fluticasonpropionat-Plasmaspiegel signifikant an, während das endogene Kortisol um ungefähr 86% (90% Konfidenzintervall 82-89%) absank. Stärkere Effekte sind nach Inhalation von Fluticasonpropionat zu erwarten.
• -Systemische kortikosteroide Wirkungen einschliesslich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion wurden bei Patienten berichtet, die Ritonavir zusammen mit inhalativ oder intranasal verabreichtem Fluticasonpropionat erhalten hatten; diese könnten auch bei anderen Kortikosteroiden, die über P450 3A verstoffwechselt werden z.B. Budesonid), auftreten (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +PDE5-Inhibitoren: Basierend auf den Daten zu Ritonavir und anderen Proteasehemmern ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Telzir mit Ritonavir ein beträchtlicher Anstieg der Plasmakonzentrationen von PDE5-Inhibitoren (z.B. Sildenafil und Vardenafil) und eine damit verbundene Erhöhung der durch PDE5-Inhibitoren verursachten Nebenwirkungen einschliesslich Hypotension, Sehstörungen und Priapismus zu erwarten. Eine gleichzeitige Anwendung von PDE5-Inhibitoren für die Behandlung einer erektilen Dysfunktion oder pulmonaler arterieller Hypertonie bei Patienten unter Therapie mit Fosamprenavir wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Fosamprenavir ist kontraindiziert bei Patienten, welche aufgrund einer pulmonaren arteriellen Hypertonie mit Sildenafil behandelt werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Fluticasonpropionat (Interaktion mit Ritonavir): In einer klinischen Studie, in der Ritonavir 100 mg Kapseln zweimal täglich zusammen mit 200 µg Fluticasonpropionat intranasal (1x täglich) über 7 Tage an Probanden gegeben wurden, stiegen die Fluticasonpropionat-Plasmaspiegel signifikant an, während das endogene Kortisol um ungefähr 86% (90% Konfidenzintervall 82 - 89%) absank. Stärkere Effekte sind nach Inhalation von Fluticasonpropionat zu erwarten.
• +Systemische kortikosteroide Wirkungen einschliesslich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion wurden bei Patienten berichtet, die Ritonavir zusammen mit inhalativ oder intranasal verabreichtem Fluticasonpropionat erhalten hatten; diese könnten auch bei anderen Kortikosteroiden, die über P450 3A verstoffwechselt werden z.B. Budenosid), auftreten (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine Reduktion der Glukokortikoid-Dosis sollte zusammen mit einer engmaschigen Überwachung auf lokale und systemische Wirkungen oder einem Wechsel auf ein Glukokortikoid, das kein Substrat von CYP3A4 darstellt (z.B. Beclometason), in Erwägung gezogen werden. Darüber hinaus muss im Falle eines Absetzens der Glukokortikoide die schrittweise Dosisreduktion über einen längeren Zeitraum durchgeführt werden. Die Wirkung einer hohen systemischen Fluticason-Exposition auf die Plasmaspiegel von Ritonavir ist bisher nicht bekannt.
• -HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren: Sollte eine Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoff angezeigt sein, werden Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen, da deren Metabolismus nicht von CYP3A4 abhängig ist und daher Wechselwirkungen mit Proteasehemmern nicht wahrscheinlich sind. Bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffen wie Lovastatin und Simvastatin, deren Verstoffwechselung stark von CYP3A4 abhängig ist, sind ausgeprägte Erhöhungen der Plasmaspiegel bei gleichzeitiger Anwendung von Telzir mit Ritonavir zu erwarten. Da Plasmaspiegelerhöhungen dieser HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe zu Myopathie einschliesslich einer Rhabdomyolyse führen können, darf Lovastatin oder Simvastatin nicht zusammen mit Telzir/Ritonavir eingenommen werden (vgl. «Kontraindikationen»). Eine Anpassung der Dosis von Telzir oder Ritonavir ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Atorvastatin nicht erforderlich. Atorvastatin darf jedoch nicht in höheren Dosen als 20 mg/Tag verwendet werden.
• -Cmax, AUC und Cmin von Atorvastatin waren nach Gabe von Atorvastatin (10 mg 1× täglich über 4 Tage) mit 700 mg Fosamprenavir 2× täglich und 100 mg Ritonavir 2× täglich über zwei Wochen auf 284%, 253% und 173% erhöht. Cmax, AUC und Cmin von Amprenavir waren unverändert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Telzir mit Ritonavir sollten keine höheren Atorvastatin-Dosen als 20 mg/Tag gegeben werden, eine sorgfältige Überwachung auf durch Atorvastatin bedingte Toxizität ist erforderlich.
• +Eine Reduktion der Glukokortikoid-Dosis sollte zusammen mit einer
• +engmaschigen Überwachung auf lokale und systemische Wirkungen oder einem Wechsel auf ein Glukokortikoid, das kein Substrat von CYP3A4 darstellt (z.B. Beclometason), in Erwägung gezogen werden. Darüber hinaus muss im Falle eines Absetzens der Glukokortikoide die schrittweise Dosisreduktion über einen längeren Zeitraum durchgeführt werden. Die Wirkung einer hohen systemischen Fluticason-Exposition auf die Plasmaspiegel von Ritonavir ist bisher nicht bekannt.
• +HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren: Sollte eine Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoff angezeigt sein, werden Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen, da deren Metabolismus nicht von CYP3A4 abhängig ist und daher Wechselwirkungen mit Proteasehemmern nicht wahrscheinlich sind. Bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffen wie Lovastatin und Simvastatin, deren Verstoffwechselung stark von CYP3A4 abhängig ist, sind ausgeprägte Erhöhungen der Plasmaspiegel bei gleichzeitiger Anwendung von Telzir mit Ritonavir zu erwarten. Da Plasmaspiegelerhöhungen dieser HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe zu Myopathie einschliesslich einer Rhabdomyolyse führen können, darf Lovastatin oder Simvastatin nicht zusammen mit Telzir / Ritonavir eingenommen werden (vgl. «Kontraindikationen»). Eine Anpassung der Dosis von Telzir oder Ritonavir ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Atorvastatin nicht erforderlich. Atorvastatin darf jedoch nicht in höheren Dosen als 20 mg/Tag verwendet werden.
• +Cmax, AUC und Cmin von Atorvastatin waren nach Gabe von Atorvastatin (10 mg 1x täglich über 4 Tage) mit 700 mg Fosamprenavir 2x täglich und 100 mg Ritonavir 2x täglich über zwei Wochen auf 284 %, 253 % und 173 % erhöht. Cmax, AUC und Cmin von Amprenavir waren unverändert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Telzir mit Ritonavir sollten keine höheren Atorvastatin-Dosen als 20 mg/Tag gegeben werden, eine sorgfältige Überwachung auf durch Atorvastatin bedingte Toxizität ist erforderlich.
• -Antineoplastische Arzneimittel: Wenn antineoplastische Arzneimittel (z.B. Dasatinib, Nilotinib, Ibrutinib, Vinblastin und Everolimus), die durch CYP3A metabolisiert werden, gemeinsam mit Fosamprenavir mit/ohne Ritonavir verabreicht werden, können die Plasmakonzentrationen dieser antineoplastischen Arzneimittel erhöht werden und das Risiko von unerwünschten Ereignissen, die normalerweise mit diesen antineoplastischen Arzneimitteln verbunden sind, vergrössern. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit antineoplastischen Arzneimitteln, die durch CYP3A metabolisiert werden, beachten Sie bitte die entsprechenden Fachinformationen zu diesen Arzneimitteln.
• +Antineoplastische Arzneimittel:
• +Wenn antineoplastische Arzneimittel (z.B. Dasatinib, Nilotinib, Ibrutinib, Vinblastin und Everolimus), die durch CYP3A metabolisiert werden, gemeinsam mit Fosamprenavir mit/ohne Ritonavir verabreicht werden, können die Plasmakonzentrationen dieser antineoplastischen Arzneimittel erhöht werden und das Risiko von unerwünschten Ereignissen, die normalerweise mit diesen antineoplastischen Arzneimitteln verbunden sind, vergrössern. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit antineoplastischen Arzneimitteln, die durch CYP3A metabolisiert werden, beachten Sie bitte die entsprechenden Fachinformationen zu diesen Arzneimitteln.
• -Lurasidon: Wenn eine gleichzeitige Verabreichung mit Fosamprenavir notwendig ist, sollte die Lurasidon-Dosis reduziert werden. Beachten Sie die Fachinformation für Lurasidon hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung mit moderaten CYP3A4-Hemmern.
• +Lurasidon:
• +Wenn eine gleichzeitige Verabreichung mit Fosamprenavir notwendig ist, sollte die Lurasidon-Dosis reduziert werden. Beachten Sie die Fachinformation für Lurasidon hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung mit moderaten CYP3A4-Hemmern.
• -Arzneimittel, deren Plasmaspiegel bei gemeinsamer Anwendung mit Telzir verringert sein können
• -Methadon: Die gleichzeitige Anwendung von Fosamprenavir 700 mg und Ritonavir 100 mg 2× täglich mit Methadon 1× täglich (≤200 mg) für 14 Tage erniedrigte die AUC(0-τ) und Cmax des aktiven (R-) Methadon Enantiomers um 18% resp. 21%. Die Cmin von R-Methadon wurde um 11% vermindert und die tmax um 1.75 h verzögert. Die AUC(0-τ) und die Cmax des inaktiven S-Methadon-Enantiomers wurden um jeweils 43% reduziert. Die Cmin von S-Methadon wurde um 41% vermindert und die tmax um 0.85 h verzögert. Basierend auf historischen Vergleichen scheint Methadon die Pharmakokinetik von Amprenavir im Plasma nicht zu verändern. Auf der Grundlage dieser Daten ist keine Dosisanpassung notwendig, wenn Fosamprenavir mit Ritonavir gleichzeitig mit Methadon angewendet wird. Sicherheitshalber sollten die Patienten jedoch auf Entzugssymptome hin überwacht werden.
• +- Arzneimittel, deren Plasmaspiegel bei gemeinsamer Anwendung mit Telzir verringert sein können:
• +Methadon: Die gleichzeitige Anwendung von Fosamprenavir 700 mg und Ritonavir 100 mg 2x täglich mit Methadon 1x täglich (≤200 mg) für 14 Tage erniedrigte die AUC (0-τ) und Cmax des aktiven (R-) Methadon Enantiomers um 18% resp. 21%. Die Cmin von R-Methadon wurde um 11% vermindert und die tmax um 1.75h verzögert. Die AUC(0-τ) und die Cmax des inaktiven S-Methadon-Enantiomers wurden um jeweils 43% reduziert. Die Cmin von S-Methadon wurde um 41% vermindert und die tmax um 0.85h verzögert. Basierend auf historischen Vergleichen scheint Methadon die Pharmakokinetik von Amprenavir im Plasma nicht zu verändern. Auf der Grundlage dieser Daten ist keine Dosisanpassung notwendig, wenn Fosamprenavir mit Ritonavir gleichzeitig mit Methadon angewendet wird. Sicherheitshalber sollten die Patienten jedoch auf Entzugssymptome hin überwacht werden.
• -Steroide: Die gleichzeitige Verabreichung von Fosamprenavir 700 mg zweimal täglich + Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit Brevinor® (Ethinylestradiol (EE) 0,035 mg/Norethisteron (NE) 0,5 mg) einmal täglich senkte die Plasma-AUC(0-τ) von EE um 37% und den Cmax-Wert um 28% und die Werte von AUC(0-τ), Cmax, und Cτ für NE um 34%, 38% bzw. 26%. Die pharmakokinetischen Parameter von Amprenavir im Fliessgleichgewicht waren durch die gleichzeitige Verabreichung mit Brevinor nicht in signifikantem Masse beeinflusst; allerdings fielen die AUC(0-τ) und der Cmax-Wert von Ritonavir im Vergleich zu historischen Daten bei Frauen, die Fosamprenavir/Ritonavir allein erhalten hatten, um 45% bzw. 63% höher aus. Neben der Verminderung der Exposition gegenüber hormonellen Kontrazeptiva führte die gleichzeitige Verabreichung von Fosamprenavir mit Ritonavir und Brevinor bei 22% (7/32) der gesunden Probandinnen zu klinisch signifikanten Steigerungen der Transaminasespiegel, was als Anzeichen einer Leberzellschädigung gelten muss. Daher wird Frauen im gebärfähigen Alter die Verwendung von alternativen, nicht-hormonellen Verhütungsmethoden (Kondome) empfohlen, da die Kontrazeption vermindert sein kann (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Steroide: Die gleichzeitige Verabreichung von Fosamprenavir 700 mg zweimal täglich + Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit Brevinor® (Ethinylestradiol (EE) 0,035 mg / Norethisteron (NE) 0,5 mg) einmal täglich senkte die Plasma-AUC(0-τ) von EE um 37% und den Cmax-Wert um 28% und die Werte von AUC(0-τ), Cmax, und Cτ für NE um 34%, 38% bzw. 26%. Die pharmakokinetischen Parameter von Amprenavir im Fliessgleichgewicht waren durch die gleichzeitige Verabreichung mit Brevinor® nicht in signifikantem Masse beeinflusst; allerdings fielen die AUC(0-τ) und der Cmax-Wert von Ritonavir im Vergleich zu historischen Daten bei Frauen, die Fosamprenavir/Ritonavir allein erhalten hatten, um 45% bzw. 63% höher aus. Neben der Verminderung der Exposition gegenüber hormonellen Kontrazeptiva führte die gleichzeitige Verabreichung von Fosamprenavir mit Ritonavir und Brevinor® bei 22% (7/32) der gesunden Probandinnen zu klinisch signifikanten Steigerungen der Transaminasespiegel, was als Anzeichen einer Leberzellschädigung gelten muss. Daher wird Frauen im gebärfähigen Alter die Verwendung von alternativen, nicht-hormonellen Verhütungsmethoden (Kondome) empfohlen, da die Kontrazeption vermindert sein kann (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft: Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurden keine schwerwiegenden Wirkungen auf die embryo-fötale Entwicklung beobachtet (vgl. «Präklinische Daten»). Die systemische Plasmaexposition (AUC) gegenüber Amprenavir war in diesen Studien vergleichbar (Ratten) oder niedriger (Kaninchen) als die Exposition bei Patienten in klinischen Studien mit Telzir. Angesichts der niedrigen Exposition bei Kaninchen wurde die mögliche Entwicklungstoxizität von Telzir nicht vollständig ermittelt.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurden keine schwerwiegenden Wirkungen auf die embryo-fötale Entwicklung beobachtet (vgl. «Präklinische Daten»). Die systemische Plasmaexposition (AUC) gegenüber Amprenavir war in diesen Studien vergleichbar (Ratten) oder niedriger (Kaninchen) als die Exposition bei Patienten in klinischen Studien mit Telzir. Angesichts der niedrigen Exposition bei Kaninchen wurde die mögliche Entwicklungstoxizität von Telzir nicht vollständig ermittelt.
• -Stillzeit: Wegen der möglichen Übertragung des HI-Virus in die Muttermilch dürfen die Säuglinge nicht gestillt werden.
• +Stillzeit
• +Wegen der möglichen Übertragung des HI-Virus in die Muttermilch dürfen die Säuglinge nicht gestillt werden.
• -Die Sicherheit von Fosamprenavir wurde an 755 Patienten über 18 Jahren in kontrollierten klinischen Studien der Phasen II und III untersucht. Die Sicherheit einer gemeinsamen Gabe von Fosamprenavir mit niedrig dosiertem Ritonavir wurde in zwei Zulassungsstudien in der Phase III belegt: APV30002 (n=322) bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten, in der Fosamprenavir (1400 mg) 1× täglich in Kombination mit Ritonavir (200 mg) als Teil eines Dreifachschemas zusammen mit Abacavir und Lamivudin gegeben wurde; APV30003 bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten, in der Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir entweder 1× täglich (1400 mg/200 mg) (n=106) oder 2× täglich (700 mg/100 mg) (n=106) in Kombination mit zwei wirksamen Reverse-Transkriptase-Hemmern (RTI) gegeben wurde.
• -Das Nebenwirkungsprofil war in allen diesen Studien vergleichbar, sowohl bei antiretroviral nicht vorbehandelten (APV30002) als auch bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Erwachsenen (Dosierung 2× täglich, APV30003).
• -Nachfolgend sind Nebenwirkungen nach MedDRA, Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10000, <1/1000), sehr selten (<1/10000) einschliesslich Einzelfälle.
• +Die Sicherheit von Fosamprenavir wurde an 755 Patienten über 18 Jahren in kontrollierten klinischen Studien der Phasen II und III untersucht. Die Sicherheit einer gemeinsamen Gabe von Fosamprenavir mit niedrig dosiertem Ritonavir wurde in zwei Zulassungsstudien in der Phase III belegt: APV30002 (n=322) bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten, in der Fosamprenavir (1400 mg) 1x täglich in Kombination mit Ritonavir (200 mg) als Teil eines Dreifachschemas zusammen mit Abacavir und Lamivudin gegeben wurde; APV30003 bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten, in der Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir entweder 1x täglich (1400 mg/200 mg) (n=106) oder 2x täglich (700 mg/100 mg) (n=106) in Kombination mit zwei wirksamen Reverse-Transkriptase-Hemmern (RTI) gegeben wurde.
• +Das Nebenwirkungsprofil war in allen diesen Studien vergleichbar, sowohl bei antiretroviral nicht vorbehandelten (APV30002) als auch bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Erwachsenen (Dosierung 2x täglich, APV30003).
• +Nachfolgend sind Nebenwirkungen nach MedDRA, Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10000) einschliesslich Einzelfälle.
• -Häufig: Hautausschlag (siehe nachfolgender Text «Hautausschläge/Hautreaktionen»).
• +Häufig: Hautausschlag (siehe nachfolgender Text «Hautausschläge / Hautreaktionen»).
• -Hautausschläge/Hautreaktionen:
• -Erythematöse oder makulopapuläre Hauteruptionen mit oder ohne Pruritus können unter der Therapie auftreten. Die Hautausschläge bilden sich in der Regel spontan zurück, ohne dass eine Unterbrechung der Behandlung mit Fosamprenavir mit Ritonavir erforderlich ist.
• -Schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktionen einschliesslich eines Stevens-Johnson-Syndroms sind selten und wurden bei weniger als 1% der Patienten im klinischen Entwicklungsprogramm berichtet. Im Falle von schweren Hautausschlägen oder von Hautausschlägen mittlerer Intensität mit systemischen oder die Schleimhaut betreffenden Symptomen muss die Therapie mit Fosamprenavir mit Ritonavir unbedingt abgesetzt werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Hautausschläge / Hautreaktionen: Erythematöse oder makulopapuläre Hauteruptionen mit oder ohne Pruritus können unter der Therapie auftreten. Die Hautausschläge bilden sich in der Regel spontan zurück, ohne dass eine Unterbrechung der Behandlung mit Fosamprenavir mit Ritonavir erforderlich ist. Schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktionen einschliesslich eines Stevens-Johnson-Syndroms sind selten und wurden bei weniger als 1% der Patienten im klinischen Entwicklungsprogramm berichtet. Im Falle von schweren Hautausschlägen oder von Hautausschlägen mittlerer Intensität mit systemischen oder die Schleimhaut betreffenden Symptomen muss die Therapie mit Fosamprenavir mit Ritonavir unbedingt abgesetzt werden (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Kinder und Jugendliche: Das Nebenwirkungsprofil von Kindern und Jugendlichen basiert auf den Daten zur Sicherheit aus der Studie APV29005, in der 54 HIV-1 infizierte Personen im Alter von 6 bis 18 Jahren Telzir mit Ritonavir (in 2× täglicher Dosierung) zusammen mit einer NRTI-Basistherapie erhalten hatten.
• +Kinder und Jugendliche: Das Nebenwirkungsprofil von Kindern und Jugendlichen basiert auf den Daten zur Sicherheit aus der Studie APV29005, in der 54 HIV-1 infizierte Personen im Alter von 6 bis 18 Jahren Telzir mit Ritonavir (in 2x täglicher Dosierung) zusammen mit einer NRTI-Basistherapie erhalten hatten.
• -In der Studie APV20003 wurde eine 1× tägliche Dosierung von Fosamprenavir und Ritonavir an Kindern untersucht (nicht zugelassene Dosierung). Arzneimittelinduzierte Nebenwirkungen waren in der Studie APV20003 (52%) mit einmal täglicher Einnahme von Fosamprenavir/Ritonavir häufiger als in APV29005 (39%) mit zweimal täglicher Einnahme von Fosamprenavir/Ritonavir.
• +In der Studie APV20003 wurde eine 1x tägliche Dosierung von Fosamprenavir und Ritonavir an Kindern untersucht (nicht zugelassene Dosierung). Arzneimittelinduzierte Nebenwirkungen waren in der Studie APV20003 (52%) mit einmal täglicher Einnahme von Fosamprenavir / Ritonavir häufiger als in APV29005 (39%) mit zweimal täglicher Einnahme von Fosamprenavir / Ritonavir.
• -Fosamprenavir zeigt nur geringe oder gar keine antivirale Aktivität in vitro. Die in vitro beobachtete antivirale Aktivität von Fosamprenavir beruht auf der Anwesenheit von Spuren an Amprenavir. Die antivirale Aktivität von Amprenavir in vitro gegen HIV-1 IIIB wurde sowohl an akut und chronisch infizierten lymphoblastischen Zelllinien (MT-4, CEM-CCRF, H9) und an peripheren Blutlymphozyten untersucht. Die 50%ige Hemmkonzentration (IC50) von Amprenavir liegt im Bereich von 0,012 bis 0,08 µM bei akut infizierten Zellen und beträgt 0,41 µM bei chronisch infizierten Zellen (1 µM = 0,50 µg/ml). In vitro zeigte Amprenavir in Kombination mit den nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTI) Abacavir, Didanosin und Zidovudin und dem Proteasehemmer Saquinavir synergistische Aktivität gegen HIV-1, und eine additive Wirkung gegen HIV-1 in Kombination mit Indinavir, Nelfinavir und Ritonavir. Der Zusammenhang zwischen der Aktivität von Amprenavir gegen HIV-1 in vitro und der Hemmung der HIV-1-Replikation beim Menschen ist noch nicht definiert.
• -Die gemeinsame Gabe von Ritonavir mit Fosamprenavir führt zu einer Erhöhung der AUC von Amprenavir im Plasma um etwa das Zweifache und von Cτ,ss um das 4- bis 6-fache im Vergleich zu den Werten nach alleiniger Gabe von Fosamprenavir. Die Gabe von 700 mg Fosamprenavir 2× täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir 2× täglich führt zu minimalen Amprenavir-Plasmaspiegeln (Cmin von 1,74 µg/ml im geometrischen Mittel in der Studie APV30003 bei antiretroviral vorbehandelten Patienten berichtet) oberhalb der in dieser Studie berichteten medianen IC50-Werte (0,008 µg/ml [0,001–0,144]).
• +Fosamprenavir zeigt nur geringe oder gar keine antivirale Aktivität in vitro. Die in vitro beobachtete antivirale Aktivität von Fosamprenavir beruht auf der Anwesenheit von Spuren an Amprenavir. Die antivirale Aktivität von Amprenavir in vitro gegen HIV-1 IIIB wurde sowohl an akut und chronisch infizierten lymphoblastischen Zelllinien (MT-4, CEM-CCRF, H9) und an peripheren Blutlymphozyten untersucht. Die 50 %ige Hemmkonzentration (IC50) von Amprenavir liegt im Bereich von 0,012 bis 0,08 µM bei akut infizierten Zellen und beträgt 0,41 µM bei chronisch infizierten Zellen (1 µM = 0,50 µg/ml). In vitro zeigte Amprenavir in Kombination mit den nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTI) Abacavir, Didanosin und Zidovudin und dem Proteasehemmer Saquinavir synergistische Aktivität gegen HIV-1, und eine additive Wirkung gegen HIV-1 in Kombination mit Indinavir, Nelfinavir und Ritonavir. Der Zusammenhang zwischen der Aktivität von Amprenavir gegen HIV-1 in vitro und der Hemmung der HIV-1-Replikation beim Menschen ist noch nicht definiert.
• +Die gemeinsame Gabe von Ritonavir mit Fosamprenavir führt zu einer Erhöhung der AUC von Amprenavir im Plasma um etwa das Zweifache und von Cτ,ss um das 4- bis 6-fache im Vergleich zu den Werten nach alleiniger Gabe von Fosamprenavir. Die Gabe von 700 mg Fosamprenavir 2x täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir 2x täglich führt zu minimalen Amprenavir-Plasmaspiegeln (Cmin von 1,74 µg/ml im geometrischen Mittel in der Studie APV30003 bei antiretroviral vorbehandelten Patienten berichtet) oberhalb der in dieser Studie berichteten medianen IC50-Werte (0,008 µg/ml [0,001 – 0,144]).
• -Es wurde keine genotypische oder phänotypische Resistenzentwicklung gegen Amprenavir bei 32 antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten, die 1400 mg Fosamprenavir zusammen mit 200 mg Ritonavir 1× täglich (Studie APV30002) erhalten hatten und virologisches Versagen oder eine persistierende Virusreplikation zeigten, gefunden. Ein signifikant höherer Anteil von mit Nelfinavir behandelten Patienten erwarb primäre und/oder sekundäre Proteasemutationen (Nelfinavir 27/54 (50%)) (p<0,001).
• -Eine Resistenzentwicklung gegen Amprenavir wurde in Virus-Isolaten von mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten, die 1400 mg Fosamprenavir zusammen mit 200 mg Ritonavir 1× täglich oder 700 mg Fosamprenavir zusammen mit 100 mg Ritonavir 2× täglich (Studie APV30003) erhielten und virologisches Versagen oder eine persistierende Virusreplikation zeigten, gefunden. 58% (19/33) in der Fosamprenavir-Gruppe im Vergleich zu 25% (7/28) der Patienten im Lopinavir/Ritonavir-Arm erwarben primäre und/oder sekundäre Proteasemutationen. Die folgenden mit Amprenavir assoziierten Resistenzmutationen entwickelten sich isoliert oder in Kombination: V32I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M und I84V.
• +Es wurde keine genotypische oder phänotypische Resistenzentwicklung gegen Amprenavir bei 32 antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten, die 1400 mg Fosamprenavir zusammen mit 200 mg Ritonavir 1x täglich (Studie APV30002) erhalten hatten und virologisches Versagen oder eine persistierende Virusreplikation zeigten, gefunden. Ein signifikant höherer Anteil von mit Nelfinavir behandelten Patienten erwarb primäre und/oder sekundäre Proteasemutationen (Nelfinavir 27/54 (50 %)) (p< 0,001).
• +Eine Resistenzentwicklung gegen Amprenavir wurde in Virus-Isolaten von mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten, die 1400 mg Fosamprenavir zusammen mit 200 mg Ritonavir 1x täglich oder 700 mg Fosamprenavir zusammen mit 100 mg Ritonavir 2x täglich (Studie APV30003) erhielten und virologisches Versagen oder eine persistierende Virusreplikation zeigten, gefunden. 58 % (19/33) in der Fosamprenavir-Gruppe im Vergleich zu 25 % (7/28) der Patienten im Lopinavir/Ritonavir-Arm erwarben primäre und/oder sekundäre Proteasemutationen. Die folgenden mit Amprenavir assoziierten Resistenzmutationen entwickelten sich isoliert oder in Kombination: V32I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M und I84V.
• -In der Studie APV30002 an antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten zeigte die Kombination von Fosamprenavir (1400 mg) 1× täglich mit niedrig dosiertem Ritonavir (200 mg) als Teil einer Dreifachtherapie mit Abacavir (300 mg 2× täglich) und Lamivudin (150 mg 2× täglich) eine ähnliche Wirksamkeit über 48 Wochen im Vergleich zu Nelfinavir (1250 mg) 2× täglich in Kombination mit Abacavir und Lamivudin (300 mg und 150 mg 2× täglich).
• -Auf Basis des Anteils an Patienten mit HIV-1-RNA-Plasmaspiegeln <400 Kopien/ml nach 48 Wochen (primärer Endpunkt) erwies sich Fosamprenavir mit Ritonavir gegenüber Nelfinavir als nicht unterlegen. In der ITT-Analyse (Wiederanstieg oder Abbruch als Versagen gewertet) erreichten 69% (221/322) der Patienten unter Fosamprenavir zusammen mit Ritonavir <400 Kopien/ml im Vergleich zu 68% (221/327) der Patienten unter Nelfinavir.
• +In der Studie APV30002 an antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten zeigte die Kombination von Fosamprenavir (1400 mg) 1x täglich mit niedrig dosiertem Ritonavir (200 mg) als Teil einer Dreifachtherapie mit Abacavir (300 mg 2x täglich) und Lamivudin (150 mg 2x täglich) eine ähnliche Wirksamkeit über 48 Wochen im Vergleich zu Nelfinavir (1250 mg) 2x täglich in Kombination mit Abacavir und Lamivudin (300 mg und 150 mg 2x täglich).
• +Auf Basis des Anteils an Patienten mit HIV-1-RNA-Plasmaspiegeln < 400 Kopien/ml nach 48 Wochen (primärer Endpunkt) erwies sich Fosamprenavir mit Ritonavir gegenüber Nelfinavir als nicht unterlegen. In der ITT-Analyse (Wiederanstieg oder Abbruch als Versagen gewertet) erreichten 69 % (221/322) der Patienten unter Fosamprenavir zusammen mit Ritonavir <400 Kopien/ml im Vergleich zu 68 % (221/327) der Patienten unter Nelfinavir.
• -Die oben dargestellten Daten zeigen, dass die 1× tägliche Anwendung von Fosamprenavir mit Ritonavir (1400/200 mg 1× täglich) bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten eine mit Nelfinavir 2× täglich vergleichbare Wirksamkeit zeigt. Der Beleg der Wirksamkeit in dieser Patientengruppe beruht jedoch nur auf einer offenen Studie gegen Nelfinavir. Es ist eine weitere klinische Studie zur Bestätigung des Belegs der Wirksamkeit geplant. Deshalb wird auf Basis der erhöhten minimalen Amprenavir-Spiegel als konservativer Ansatz die 2× tägliche Gabe von Fosamprenavir mit Ritonavir für die optimale therapeutische Versorgung dieser Patientengruppe empfohlen (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• +Die oben dargestellten Daten zeigen, dass die 1x tägliche Anwendung von Fosamprenavir mit Ritonavir (1400/200 mg 1x täglich) bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten eine mit Nelfinavir 2x täglich vergleichbare Wirksamkeit zeigt. Der Beleg der Wirksamkeit in dieser Patientengruppe beruht jedoch nur auf einer offenen Studie gegen Nelfinavir. Es ist eine weitere klinische Studie zur Bestätigung des Belegs der Wirksamkeit geplant. Deshalb wird auf Basis der erhöhten minimalen Amprenavir-Spiegel als konservativer Ansatz die 2x tägliche Gabe von Fosamprenavir mit Ritonavir für die optimale therapeutische Versorgung dieser Patientengruppe empfohlen (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• -In einer randomisierten offenen Studie (APV30003) bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten nach virologischem Versagen (bis zu zwei PI) konnte eine Nicht-Unterlegenheit der Kombination von Fosamprenavir mit Ritonavir (700/100 mg 2× täglich oder 1400/200 mg 1× täglich) gegenüber Lopinavir/Ritonavir hinsichtlich viraler Suppression, gemessen anhand der durchschnittlichen Fläche unter der Kurve abzüglich des Ausgangswerts (AAUCMB) für die HIV-1-RNA-Konzentration im Plasma, über 48 Wochen (der primäre Endpunkt) nicht gezeigt werden. Wie untenstehend beschrieben, begünstigten die Ergebnisse den Lopinavir/Ritonavir-Arm.
• -Alle Patienten in dieser Studie hatten zuvor ein Therapieversagen unter vorheriger Proteasehemmer-haltiger Kombinationsbehandlung gezeigt (wie folgt definiert: kein Abfall der HIV-1-RNA-Konzentration im Plasma unter 1000 Kopien/ml über mindestens 12 aufeinanderfolgende Behandlungswochen, oder anfängliche Suppression der HIV-1-RNA und nachfolgendem Anstieg auf ≥1000 Kopien/ml). Nur 65% der Patienten erhielten jedoch eine PI-basierende Behandlung zu Studienbeginn.
• -Die rekrutierte Patientengruppe bestand hauptsächlich aus antiretroviral mässig vorbehandelten Patienten. Die mediane Dauer der vorhergehenden Exposition gegenüber NRTI betrug 257 Wochen für Patienten, die Fosamprenavir mit Ritonavir 2× täglich erhielten (79% erhielten vorher ≥3 NRTI), und 210 Wochen für Patienten, die Lopinavir/Ritonavir erhielten (64% erhielten vorher ≥3 NRTI). Die mediane Dauer der früheren Exposition gegenüber Proteasehemmern betrug 149 Wochen bei Patienten, die Fosamprenavir mit Ritonavir 2× täglich erhielten (49% erhielten vorher ≥2 PI), und 130 Wochen bei Patienten, die Lopinavir/Ritonavir erhielten (40% erhielten vorher ≥2 PI).
• +In einer randomisierten offenen Studie (APV30003) bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten nach virologischem Versagen (bis zu zwei PI) konnte eine Nicht-Unterlegenheit der Kombination von Fosamprenavir mit Ritonavir (700/100 mg 2x täglich oder 1400/200 mg 1x täglich) gegenüber Lopinavir/Ritonavir hinsichtlich viraler Suppression, gemessen anhand der durchschnittlichen Fläche unter der Kurve abzüglich des Ausgangswerts (AAUCMB) für die HIV-1-RNA-Konzentration im Plasma, über 48 Wochen (der primäre Endpunkt) nicht gezeigt werden. Wie untenstehend beschrieben, begünstigten die Ergebnisse den Lopinavir/Ritonavir-Arm.
• +Alle Patienten in dieser Studie hatten zuvor ein Therapieversagen unter vorheriger Proteasehemmer-haltiger Kombinationsbehandlung gezeigt (wie folgt definiert: kein Abfall der HIV-1-RNA-Konzentration im Plasma unter 1000 Kopien/ml über mindestens 12 aufeinanderfolgende Behandlungswochen, oder anfängliche Suppression der HIV-1-RNA und nachfolgendem Anstieg auf ≥1000 Kopien/ml). Nur 65 % der Patienten erhielten jedoch eine PI-basierende Behandlung zu Studienbeginn.
• +Die rekrutierte Patientengruppe bestand hauptsächlich aus antiretroviral mässig vorbehandelten Patienten. Die mediane Dauer der vorhergehenden Exposition gegenüber NRTI betrug 257 Wochen für Patienten, die Fosamprenavir mit Ritonavir 2x täglich erhielten (79 % erhielten vorher ≥3 NRTI), und 210 Wochen für Patienten, die Lopinavir/Ritonavir erhielten (64 % erhielten vorher ≥3 NRTI). Die mediane Dauer der früheren Exposition gegenüber Proteasehemmern betrug 149 Wochen bei Patienten, die Fosamprenavir mit Ritonavir 2x täglich erhielten (49 % erhielten vorher ≥2 PI), und 130 Wochen bei Patienten, die Lopinavir/Ritonavir erhielten (40 % erhielten vorher ≥2 PI).
• - Beobachtungsanalyse FPV/RTV BID Beobachtungsanalyse LPV/RTV BID Beobachtungsanalyse Mittlere Differenz
• -Plasma HIV-1 RNA stratum N=107 N=103 (97.5% KI)
• -Mittelwert (n) Mittelwert (n) FPV/RTV BID vs. LPV/RTV BID
• -1000–10'000 Kopien/ml -1.53 (41) -1.43 (43) -0.104 (-0.550, 0.342)
• ->10'000–100'000 Kopien/ml -1.59 (45) -1.81 (46) 0.216 (-0.213, 0.664)
• ->100'000 Kopien/ml -1.38 (19) -2.61 (14) 1.232 (0.512, 1.952)
• +Plasma HIV-1 RNA stratum Beobachtungsanalyse FPV/RTV BID N=107 Mittelwert (n) Beobachtungsanalyse LPV/RTV BID N=103 Mittelwert (n) Beobachtungsanalyse Mittlere Differenz (97.5 % KI) FPV/RTV BID vs. LPV/RTV BID
• +1000 – 10'000 Kopien/ml -1.53 (41) -1.43 (43) -0.104 (-0.550, 0.342)
• +> 10'000 – 100'000 Kopien/ml -1.59 (45) -1.81 (46) 0.216 (-0.213, 0.664)
• +> 100'000 Kopien/ml -1.38 (19) -2.61 (14) 1.232 (0.512, 1.952)
• -Legende:
• -FPV/RTV BID: Fosamprenavir mit Ritonavir 2× täglich,
• -LPV/RTV BID: Lopinavir/Ritonavir 2× täglich.
• -Unter Berücksichtigung der Anteile an Patienten mit nicht nachweisbarer Viruslast im Arm mit 2× täglich Fosamprenavir mit Ritonavir bzw. Lopinavir/Ritonavir zeigten die Ergebnisse einen Trend zugunsten von Lopinavir/Ritonavir: 58% im Vergleich zu 61% (Plasma-HIV-1-RNA <400 Kopien/ml) oder 46% im Vergleich zu 50% (Plasma-HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der 48. Woche (sekundärer Wirksamkeitsendpunkt) in der Intent-to-Treat (RD=F)-Analyse.
• -Bei Patienten mit einer hohen Viruslast zu Beginn der Studie (>100'000 Kopien/ml) hatten 7/14 (50%) der Patienten in der Lopinavir/Ritonavir-Gruppe und 6/19 (32%) der Patienten in der Fosamprenavir-mit-Ritonavir-Gruppe Plasma-HIV-1-RNA-Werte <400 Kopien/ml.
• -Unter Fosamprenavir mit Ritonavir 2× täglich und Lopinavir/Ritonavir 2× täglich zeigten sich ähnliche immunologische Verbesserungen über die 48 Behandlungswochen, gemessen anhand der medianen Änderung der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert (Fosamprenavir mit Ritonavir 2× täglich: 81 Zellen/mm³; Lopinavir/Ritonavir 2× täglich: 91 Zellen/mm³).
• +Legende: FPV/RTV BID: Fosamprenavir mit Ritonavir 2x täglich, LPV/RTV BID: Lopinavir/Ritonavir 2x täglich
• +Unter Berücksichtigung der Anteile an Patienten mit nicht nachweisbarer Viruslast im Arm mit 2x täglich Fosamprenavir mit Ritonavir bzw. Lopinavir/Ritonavir zeigten die Ergebnisse einen Trend zugunsten von Lopinavir/Ritonavir: 58 % im Vergleich zu 61 % (Plasma-HIV-1-RNA < 400 Kopien/ml) oder 46 % im Vergleich zu 50 % (Plasma-HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) in der 48. Woche (sekundärer Wirksamkeitsendpunkt) in der Intent-to-Treat (RD=F)-Analyse.
• +Bei Patienten mit einer hohen Viruslast zu Beginn der Studie (> 100.000 Kopien/ml) hatten 7/14 (50 %) der Patienten in der Lopinavir/Ritonavir-Gruppe und 6/19 (32 %) der Patienten in der Fosamprenavir-mit-Ritonavir-Gruppe Plasma-HIV-1-RNA-Werte < 400 Kopien/ml.
• +Unter Fosamprenavir mit Ritonavir 2x täglich und Lopinavir/Ritonavir 2x täglich zeigten sich ähnliche immunologische Verbesserungen über die 48 Behandlungswochen, gemessen anhand der medianen Änderung der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert (Fosamprenavir mit Ritonavir 2x täglich: 81 Zellen/mm³; Lopinavir/Ritonavir 2x täglich: 91 Zellen/mm³).
• -Die Fosamprenavir Tabletten und die Suspension zum Einnehmen zusammen mit Ritonavir wurden in Kombination mit NRTIs bei mit Proteasehemmern nicht vorbehandelten und vorbehandelten Kindern und jugendlichen Patienten geprüft.
• -Der Nutzen für diese Altersgruppe wurde hauptsächlich abgeleitet aus der Studie APV29005, einer offenen 48-Wochen-Studie zur Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften, der Sicherheit und der antiviralen Aktivität von Fosamprenavir mit Ritonavir zweimal täglich bei mit HIV-1-Proteasehemmern nicht vorbehandelten und vorbehandelten Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren. Die Ergebnisse nach 24 Wochen sind nachfolgend dargestellt.
• -In die Studie APV29005 wurden 25 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (die Mehrheit davon wurde mit Fosamprenavir/Ritonavir 18/3 mg/kg zweimal täglich (Telzir Suspension ist nicht mehr zugelassen) oder dem Dosierungsschema für die Tabletten bei Erwachsenen behandelt) und 29 Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren (die Mehrheit davon wurde mit dem Dosierungsschema für die Tabletten bei Erwachsenen behandelt) eingeschlossen. Insgesamt waren 27 Patienten (50%) nicht mit Proteasehemmern, davon 9 überhaupt nicht antiretroviral vorbehandelt, und 27 (50%) mit Proteasehemmern vorbehandelt. Die NRTI-Exposition in der Vorgeschichte war mit einer medianen Dauer von 421 Wochen bei nicht mit Proteasehemmern vorbehandelten bzw. 389 Wochen bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten erheblich. Die mediane Zeitdauer der vorangegangenen Proteasehemmer-Exposition betrug 239 Wochen. Insgesamt wurden Patienten mit medianen Plasma-HIV-1-RNA-Werten von 4,6 log10 Kopien/ml (33% davon hatten zu Beginn >100'000 Kopien/ml) und einem medianen CD4+-Zellanteil von 18% (37% davon hatten zu Beginn einen medianen CD4+-Zellanteil von <15%) in die Studie eingeschlossen.
• -Bis zur 24. Therapiewoche wurden bei 70% (19/27) der nicht mit Proteasehemmern vorbehandelten und bei 56% (15/27) der mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten Plasma-HIV-1-RNA-Werte von <400 Kopien/ml (ITT(E), TLOVR) erreicht und aufrechterhalten.
• -In Woche 24 waren in der ITT(E)-Population (Beobachtungsanalyse) die medianen CD4+-Zellzahlen der nicht mit Proteasehemmern vorbehandelten um 8% und der mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten um 4% angestiegen.
• -Bis zur Therapiewoche 48 wurden bei 70% (19/27) der nicht mit Proteasehemmern vorbehandelten und bei 59% (16/27) der mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten Plasma-HIV-1-RNA-Werte von <400 Kopien/ml (ITT(E), TLOVR) erreicht (s. Tabelle unten).
• -Diese Daten wurden durch die unterstützende Studie APV20003 bestätigt, in der jedoch ein 1× tägliches, nicht zugelassenes Dosisschema angewendet wurde.
• -APV29005: Übersicht über Responders mit Plasma HIV-1 RNA <400 Kopien/ml und <50 Kopien/ml in der ITT (E)-Population (TLVR)
• -Altersgruppe Studien-Zeitpunkt Verlauf Responders Plasma HIV-1 RNA <400 Kopien/ml Verlauf Responders Plasma HIV-1 RNA <50 Kopien/ml
• -6-11 Jahre (N=25) Baseline 0/25 0/25
• -Woche 2 3/25 (12%) 0/25
• -Woche 4 7/25 (28%) 0/25
• -Woche 8 10/25 (40%) 2/25 (8%)
• -Woche 12 12/25 (48%) 6/25 (24%)
• -Woche 16 12/25 (48%) 9/25 (36%)
• -Woche 24 14/25 (56%) 11/25 (44%)
• -Woche 36 14/25 (56%) 11/25 (44%)
• -Woche 48 14/25 (56%) 11/25 (44%)
• -12-18 Jahre (N=29) Baseline 0/29 0/29
• -Woche 2 4/29 (14%) 0/29
• -Woche 4 13/29 (45%) 4/29 (14%)
• -Woche 8 20/29 (69%) 6/29 (21%)
• -Woche 12 24/29 (83%) 9/29 (31%)
• -Woche 16 24/29 (83%) 11/29 (38%)
• -Woche 24 24/29 (83%) 13/29 (45%)
• -Woche 36 23/29 (79%) 18/29 (62%)
• -Woche 48 21/29 (72%) 20/29 (69%)
• +Die Fosamprenavir Tabletten und die Suspension zum Einnehmen zusammen mit Ritonavir wurden in Kombination mit NRTIs bei mit Proteasehemmern nicht vorbehandelten und vorbehandelten Kindern und jugendlichen Patienten geprüft. Der Nutzen für diese Altersgruppe wurde hauptsächlich abgeleitet aus der Studie APV29005, einer offenen 48-Wochen-Studie zur Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften, der Sicherheit und der antiviralen Aktivität von Fosamprenavir mit Ritonavir zweimal täglich bei mit HIV-1-Proteasehemmern nicht vorbehandelten und vorbehandelten Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren. Die Ergebnisse nach 24 Wochen sind nachfolgend dargestellt.
• +In die Studie APV29005 wurden 25 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (die Mehrheit davon wurde mit Fosamprenavir/Ritonavir 18/3 mg/kg zweimal täglich (Telzir Suspension ist nicht mehr zugelassen) oder dem Dosierungsschema für die Tabletten bei Erwachsenen behandelt) und 29 Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren (die Mehrheit davon wurde mit dem Dosierungsschema für die Tabletten bei Erwachsenen behandelt) eingeschlossen. Insgesamt waren 27 Patienten (50 %) nicht mit Proteasehemmern, davon 9 überhaupt nicht antiretroviral vorbehandelt, und 27 (50%) mit Proteasehemmern vorbehandelt. Die NRTI-Exposition in der Vorgeschichte war mit einer medianen Dauer von 421 Wochen bei nicht mit Proteasehemmern vorbehandelten bzw. 389 Wochen bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten erheblich. Die mediane Zeitdauer der vorangegangenen Proteasehemmer-Exposition betrug 239 Wochen. Insgesamt wurden Patienten mit medianen Plasma-HIV-1-RNA-Werten von 4,6 log10 Kopien/ml (33 % davon hatten zu Beginn > 100.000 Kopien/ml) und einem medianen CD4+-Zellanteil von 18 % (37 % davon hatten zu Beginn einen medianen CD4+-Zellanteil von < 15%) in die Studie eingeschlossen.
• +Bis zur 24. Therapiewoche wurden bei 70 % (19/27) der nicht mit Proteasehemmern vorbehandelten und bei 56 % (15/27) der mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten Plasma-HIV-1-RNA-Werte von <400 Kopien/ml (ITT(E), TLOVR) erreicht und aufrechterhalten.
• +In Woche 24 waren in der ITT(E)-Population (Beobachtungsanalyse) die medianen CD4+-Zellzahlen der nicht mit Proteasehemmern vorbehandelten um 8 % und der mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten um 4 % angestiegen.
• +Bis zur Therapiewoche 48 wurden bei 70% (19/27) der nicht mit Proteasehemmern vorbehandelten und bei 59 % (16/27) der mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten Plasma-HIV-1-RNA-Werte von <400 Kopien/ml (ITT(E), TLOVR) erreicht (s. Tabelle unten).
• +Diese Daten wurden durch die unterstützende Studie APV20003 bestätigt, in der jedoch ein 1x tägliches, nicht zugelassenes Dosisschema angewendet wurde.
• +APV29005: Übersicht über Responders mit Plasma HIV-1 RNA < 400 Kopien/ml und < 50 Kopien/ml in der ITT (E)-Population (TLVR)
• +Altersgruppe Studien-Zeitpunkt Verlauf Responders Plasma HIV-1 RNA < 400 Kopien/ml Verlauf Responders Plasma HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml
• +6 - 11 Jahre (N=25) Baseline 0 / 25 0 / 25
• + Woche 2 3 / 25 (12%) 0 / 25
• + Woche 4 7 / 25 (28%) 0 / 25
• + Woche 8 10 / 25 (40%) 2 / 25 (8%)
• + Woche 12 12 / 25 (48%) 6 / 25 (24%)
• + Woche 16 12 / 25 (48%) 9 / 25 (36%)
• + Woche 24 14 / 25 (56%) 11 / 25 (44%)
• + Woche 36 14 / 25 (56%) 11 / 25 (44%)
• + Woche 48 14 / 25 (56%) 11 / 25 (44%)
• +12 - 18 Jahre (N=29) Baseline 0 / 29 0 / 29
• + Woche 2 4 / 29 (14%) 0 / 29
• + Woche 4 13 / 29 (45%) 4 / 29 (14%)
• + Woche 8 20 / 29 (69%) 6 / 29 (21%)
• + Woche 12 24 / 29 (83%) 9 / 29 (31%)
• + Woche 16 24 / 29 (83%) 11 / 29 (38%)
• + Woche 24 24 / 29 (83%) 13 / 29 (45%)
• + Woche 36 23 / 29 (79%) 18 / 29 (62%)
• + Woche 48 21 / 29 (72%) 20 / 29 (69%)
• -Nach Einmalgabe von Fosamprenavir werden maximale Plasmakonzentrationen ungefähr 2 Stunden nach der Einnahme beobachtet. Die AUC-Werte von Fosamprenavir liegen im Allgemeinen bei weniger als 1% der für Amprenavir beobachteten Werte. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fosamprenavir beim Menschen ist nicht bekannt.
• -Nach mehrfacher oraler Gabe äquivalenter Fosamprenavir- und Amprenavir-Dosen wurden ähnliche AUC-Werte beobachtet; nach Gabe von Fosamprenavir lagen jedoch die Cmax-Werte um ungefähr 30% niedriger und die Cmin-Werte um ungefähr 28% höher.
• -Nach mehrfacher oraler Gabe von 700 mg Fosamprenavir mit 100 mg Ritonavir 2× täglich wurde Amprenavir rasch resorbiert, die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Amprenavir im Steady-State betrug 6,08 (5,38 bis 6,86) µg/ml im geometrischen Mittel (95% KI) und wurde ungefähr 1,5 (0,75 bis 5,0) Stunden (tmax) nach Gabe erreicht. Im Steady-State betrug die Trough-Konzentration (Cmin) von Amprenavir im Plasma im geometrischen Mittel 2,12 (1,77 bis 2,54) µg/ml, die AUC0-τ betrug 39,6 (34,5 bis 45,3) h•µg/ml.
• -In einer vergleichenden Studie an Probanden wurden über 14 Tage 2× 700 mg Fosamprenavir (FPV) jeweils mit und ohne Ritonavir (RTV) mit 2× 600 mg Amprenavir (APV) jeweils mit und ohne 2× 100 mg Ritonavir verglichen. Dabei konnten folgende Plasmaspiegelkurven für Amprenavir ermittelt werden, die sowohl das Verhältnis zwischen Amprenavir und Fosamprenavir als auch den Effekt der zusätzlichen Gabe von Ritonavir darstellen:
• +Nach Einmalgabe von Fosamprenavir werden maximale Plasmakonzentrationen ungefähr 2 Stunden nach der Einnahme beobachtet. Die AUC-Werte von Fosamprenavir liegen im Allgemeinen bei weniger als 1 % der für Amprenavir beobachteten Werte. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fosamprenavir beim Menschen ist nicht bekannt.
• +Nach mehrfacher oraler Gabe äquivalenter Fosamprenavir- und Amprenavir-Dosen wurden ähnliche AUC-Werte beobachtet; nach Gabe von Fosamprenavir lagen jedoch die Cmax-Werte um ungefähr 30 % niedriger und die Cmin-Werte um ungefähr 28 % höher.
• +Nach mehrfacher oraler Gabe von 700 mg Fosamprenavir mit 100 mg Ritonavir 2x täglich wurde Amprenavir rasch resorbiert, die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Amprenavir im Steady-State betrug 6,08 (5,38 bis 6,86) µg/ml im geometrischen Mittel (95 % KI) und wurde ungefähr 1,5 (0,75 bis 5,0) Stunden (tmax) nach Gabe erreicht. Im Steady-State betrug die Trough-Konzentration (Cmin) von Amprenavir im Plasma im geometrischen Mittel 2,12 (1,77 bis 2,54) µg/ml, die AUC0-τ betrug 39,6 (34,5 bis 45,3) h•µg/ml.
• +In einer vergleichenden Studie an Probanden wurden über 14 Tage 2 x 700 mg Fosamprenavir (FPV) jeweils mit und ohne Ritonavir (RTV) mit 2 x 600 mg Amprenavir (APV) jeweils mit und ohne 2 x 100 mg Ritonavir verglichen. Dabei konnten folgende Plasmaspiegelkurven für Amprenavir ermittelt werden, die sowohl das Verhältnis zwischen Amprenavir und Fosamprenavir als auch den Effekt der zusätzlichen Gabe von Ritonavir darstellen:
• -Das scheinbare Verteilungsvolumen von Amprenavir nach Gabe von Telzir beträgt ungefähr 430 l (6 l/kg bei einem Körpergewicht von 70 kg) und lässt auf ein grosses Verteilungsvolumen sowie eine ungehinderte Penetration von Amprenavir aus dem Blutkreislauf in das Gewebe schliessen. Dieser Wert wird, wahrscheinlich auf Grund einer Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Amprenavir, um ungefähr 40% verringert, wenn Telzir mit Ritonavir gegeben wird.
• -In Invitro-Studien beträgt die Proteinbindung von Amprenavir ca. 90%. Amprenavir wird an das alpha-1-Säure-Glykoprotein (AAG) sowie an Albumin gebunden, zeigt aber eine höhere Affinität zu AAG. Es wurde gezeigt, dass die AAG-Konzentrationen im Verlauf der antiretroviralen Therapie abnehmen. Diese Änderung führt zu einer Abnahme der Gesamtkonzentration des Wirkstoffs im Plasma, wobei die Menge von ungebundenem Amprenavir, das den aktiven Anteil darstellt, wahrscheinlich unverändert bleibt.
• +Das scheinbare Verteilungsvolumen von Amprenavir nach Gabe von Telzir beträgt ungefähr 430 l (6 l/kg bei einem Körpergewicht von 70 kg) und lässt auf ein grosses Verteilungsvolumen sowie eine ungehinderte Penetration von Amprenavir aus dem Blutkreislauf in das Gewebe schliessen. Dieser Wert wird, wahrscheinlich auf Grund einer Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Amprenavir, um ungefähr 40 % verringert, wenn Telzir mit Ritonavir gegeben wird.
• +In Invitro-Studien beträgt die Proteinbindung von Amprenavir ca. 90 %. Amprenavir wird an das alpha-1-Säure-Glykoprotein (AAG) sowie an Albumin gebunden, zeigt aber eine höhere Affinität zu AAG. Es wurde gezeigt, dass die AAG-Konzentrationen im Verlauf der antiretroviralen Therapie abnehmen. Diese Änderung führt zu einer Abnahme der Gesamtkonzentration des Wirkstoffs im Plasma, wobei die Menge von ungebundenem Amprenavir, das den aktiven Anteil darstellt, wahrscheinlich unverändert bleibt.
• -Die Pharmakokinetik von Amprenavir im Plasma wurde in einer Studie an HIV-infizierten erwachsenen Patienten mit Leberfunktionsstörung (Child Pugh A, B und C) untersucht und mit jener bei HIV-Patienten mit normaler Leberfunktion als Kontrolle verglichen. Die Patienten erhielten über 2 Wochen eine Kombinationstherapie aus Fosamprenavir und Ritonavir, wobei die Ritonavir-Dosis bei Patienten mit Leberfunktionsstörung auf einmal täglich 100 mg reduziert war.
• +Die Pharmakokinetik von Amprenavir im Plasma wurde in einer Studie an HIV-infizierten erwachsenen Patienten mit Leberfunktionsstörung (Child Pugh A, B und C) untersucht und mit jener bei HIV-Patienten mit normaler Leberfunktion als Kontrolle verglichen. Die Patienten erhielten über 2 Wochen eine Kombinationstherapie aus Fosamprenavir und Ritonavir, wobei die Ritonavir-Dosis bei Patienten mit Leberfunktionsstörung auf einmal täglich 100mg reduziert war.
• -Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Score 10-13) wiesen mit 2x täglich 300 mg Fosamprenavir und 1x täglich 100 mg Ritonavir gegenüber Patienten mit normaler Leberfunktion unter 2x täglich 700 mg Fosamprenavir und 2x täglich 100 mg Ritonavir eine um 19% tiefere Plasma Amprenavir Cmax, eine um 23% tiefere AUC(0-t) und um 38% tiefere Ct-Werte bei vergleichbaren ungebundenen Plasma Amprenavir Ct-Werten auf. Trotz Reduktion der Dosierungsfrequenz von Ritonavir wiesen die Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung eine um 64% höhere Ritonavir Cmax, eine um 40% höhere mittlere Ritonavir Plasmakonzentration (Cavg) und eine um 38% höhere Ritonavir Ct auf als Patienten mit normaler Leberfunktion unter Fosamprenavir 700 mg/Ritonavir 100 mg 2x täglich.
• +Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Score 10-13) wiesen mit 2x täglich 300 mg Fosamprenavir und 1x täglich 100 mg Ritonavir gegenüber Patienten mit normaler Leberfunktion unter 2x täglich 700 mg Fosamprenavir und 2x täglich 100 mg Ritonavir eine um 19% tiefere Plasma Amprenavir Cmax, eine um 23% tiefere AUC (0-τ) und um 38% tiefere Cτ-Werte bei vergleichbaren ungebundenen Plasma Amprenavir Cτ-Werten auf. Trotz Reduktion der Dosierungsfrequenz von Ritonavir wiesen die Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung eine um 64% höhere Ritonavir Cmax, eine um 40% höhere mittlere Ritonavir Plasmakonzentration (Cavg) und eine um 38% höhere Ritonavir Cτ auf als Patienten mit normaler Leberfunktion unter Fosamprenavir 700 mg / Ritonavir 100 mg 2x täglich.
• -In einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik von Fosamprenavir bei pädiatrischen Patienten erhielten 8 Testpersonen im Alter von 12 bis 18 Jahren die bei Erwachsenen übliche Fosamprenavir-Tablettendosis von 700 mg zweimal täglich (mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich). Im historischen Vergleich zu erwachsenen Patienten, die Fosamprenavir/Ritonavir 700 mg/100 mg zweimal täglich erhielten, lagen bei den Testpersonen im Alter von 12 bis 18 Jahren die AUC(0-24)-Werte von APV im Plasma um 20%, die Cmax- um 23% und die Cmin-Werte um 20% niedriger. Bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren (n=9), die Fosamprenavir/Ritonavir 18/3 mg/kg zweimal täglich erhielten, lagen die AUC(0-24)-Werte um 26% höher bei ähnlichen Werten für Cmax- und Cmin im historischen Vergleich zu erwachsenen Patienten, die Fosamprenavir/Ritonavir 700 mg/100 mg zweimal täglich erhielten.
• -APV20002 ist eine offene Phase-II-Studie über 48 Wochen zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und antiviralen Aktivität von Fosamprenavir mit und ohne Ritonavir bei pädiatrischen Testpersonen im Alter von 4 Wochen bis zu <2 Jahren. Im historischen Vergleich zu erwachsenen Patienten, die Fosamprenavir/Ritonavir 700 mg/100 mg zweimal täglich erhielten, wurde bei einer Untergruppe von 5 Testpersonen im Alter von 6 bis <24 Monaten, die Fosamprenavir/Ritonavir 45/7 mg/kg zweimal täglich erhielten, gezeigt, dass trotz eines ungefähr fünffachen Anstiegs der Dosen von Fosamprenavir/Ritonavir, bezogen auf mg/kg-Basis, die AUC(0-τ) von Fosamprenavir im Plasma um ungefähr 48%, Cmax um 26% und Cτ um 29% bei den pädiatrischen Testpersonen niedriger lagen. Daher können für sehr kleine Kinder (Kinder <2 Jahre) keine Dosisempfehlungen gegeben werden, auch wird Telzir mit Ritonavir nicht für diese Patientengruppe empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +In einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik von Fosamprenavir bei pädiatrischen Patienten erhielten 8 Testpersonen im Alter von 12 bis 18 Jahren die bei Erwachsenen übliche Fosamprenavir-Tablettendosis von 700 mg zweimal täglich (mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich). Im historischen Vergleich zu erwachsenen Patienten, die Fosamprenavir / Ritonavir 700 mg / 100 mg zweimal täglich erhielten, lagen bei den Testpersonen im Alter von 12 bis 18 Jahren die AUC(0-24)-Werte von APV im Plasma um 20 %, die Cmax- um 23 % und die Cmin-Werte um 20 % niedriger. Bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren (n=9), die Fosamprenavir / Ritonavir 18 / 3 mg/kg zweimal täglich erhielten, lagen die AUC(0-24)-Werte um 26 % höher bei ähnlichen Werten für Cmax- und Cmin im historischen Vergleich zu erwachsenen Patienten, die Fosamprenavir / Ritonavir 700 mg / 100 mg zweimal täglich erhielten.
• +APV20002 ist eine offene Phase-II-Studie über 48 Wochen zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und antiviralen Aktivität von Fosamprenavir mit und ohne Ritonavir bei
• +pädiatrischen Testpersonen im Alter von 4 Wochen bis zu < 2 Jahren. Im historischen Vergleich zu erwachsenen Patienten, die Fosamprenavir / Ritonavir 700 mg / 100 mg zweimal täglich erhielten, wurde bei einer Untergruppe von 5 Testpersonen im Alter von 6 bis < 24 Monaten, die Fosamprenavir / Ritonavir 45 / 7 mg/kg zweimal täglich erhielten, gezeigt, dass trotz eines ungefähr fünffachen Anstiegs der Dosen von Fosamprenavir / Ritonavir, bezogen auf mg/kg-Basis, die AUC(0-τ) von
• +Fosamprenavir im Plasma um ungefähr 48 %, Cmax um 26 % und Cτ um 29 % bei den pädiatrischen Testpersonen niedriger lagen. Daher können für sehr kleine Kinder (Kinder < 2 Jahre) keine Dosisempfehlungen gegeben werden, auch wird Telzir mit Ritonavir nicht für diese Patientengruppe empfohlen (siehe «Dosierung / Anwendung»).
• -Gut verschlossen, unter 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Gut verschlossen, unter 30°C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Filmtabletten: 56707 (Swissmedic).
• +56'707 (Swissmedic).
• -ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.
• +ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee
• -September 2019.
• +Juli 2023