• -Kapseln zu 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg und 40 mg Methylphenidati hydrochloridum
• +Kapseln zu 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg und 40 mg Methylphenidati hydrochloridum.
• -Medikinet MR ist indiziert zur Behandlung einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern ab sechs Jahren und Jugendlichen bis 18 Jahren im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie.
• +Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS)
• +Medikinet MR ist indiziert zur Behandlung einer seit dem Kindesalter fortbestehenden Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie.
• -Die Wirksamkeit von Medikinet MR bei der Behandlung von ADHS wurde in kontrollierten klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 17 Jahren, die die DSM-IV-Kriterien für ADHS aufwiesen, dokumentiert.
• +Die Wirksamkeit von Medikinet MR bei der Behandlung von ADHS wurde in kontrollierten klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 17 Jahren und Erwachsenen ab 18 bis 65 Jahren, die die DSM-IV-Kriterien für ADHS aufwiesen, dokumentiert.
• +Ein Teil der Kinder, bei denen ADHS festgestellt wurde, haben die Symptome auch im Erwachsenenalter. Bei Erwachsenen soll die Symptomatik also bereits in der Kindheit begonnen haben, wenn eine Behandlung eingeleitet wird.
• +
• -Eine Behandlung mit Methylphenidat ist nicht bei allen Kindern und Jugendlichen mit ADHS angezeigt, und die Entscheidung über die Anwendung des Arzneimittels muss auf einer sehr sorgfältigen Beurteilung des Schweregrads der Symptome des Patienten beruhen. Stimulanzien sind nicht zur Anwendung bei Patienten vorgesehen, die sekundäre umfeldbedingte Symptome und/oder andere primäre psychiatrische Störungen, einschliesslich Psychosen, zeigen. Geeignete pädagogische Massnahmen sind essenziell und eine psychosoziale Betreuung ist oft hilfreich.
• +Eine Behandlung mit Methylphenidat ist nicht bei allen Patienten mit ADHS angezeigt, und die Entscheidung über die Anwendung des Arzneimittels muss auf einer sehr sorgfältigen Beurteilung des Schweregrads der Symptome des Patienten beruhen. Stimulanzien sind nicht zur Anwendung bei Patienten vorgesehen, die sekundäre umfeldbedingte Symptome und/oder andere primäre psychiatrische Störungen, einschliesslich Psychosen, zeigen. Geeignete pädagogische Massnahmen sind essenziell und eine psychosoziale Betreuung ist oft hilfreich.
• -Weiterhin ist vor Beginn der Behandlung das Gewicht und die Grösse zu erheben und in einer Wachstumskurve zu dokumentieren.
• -Kinder zwischen 6 und 12 Jahren und Jugendliche bis 18 Jahre: Medikinet MR (lang wirksame Methylphenidat-hydrochlorid-Kapseln) ist für die orale einmal tägliche Verabreichung am Morgen vorgesehen.
• +Weiterhin ist vor Beginn der Behandlung das Gewicht und die Grösse zu erheben und in einer Wachstumskurve zu dokumentieren. Bei Erwachsenen sollte nur das Gewicht festgehalten werden.
• +Dosierung bei Kindern ab 6 Jahren und Jugendlichen
• +Medikinet MR (lang wirksame Methylphenidat-hydrochlorid-Kapseln) ist für die orale einmal tägliche Verabreichung am Morgen vorgesehen. Medikinet MR sollte mit oder nach dem Frühstück eingenommen werden, da dadurch eine ausreichend retardierte Freisetzung der Wirksubstanz und eine optimale Wirksamkeit gewährleistet werden können. Die Kapseln und deren Inhalt dürfen nicht zerkleinert oder zerkaut werden (siehe Rubrik «Spezielle Anweisungen für die Einnahme»).
• +Patienten, die bereits Methylphenidat einnehmen
• -20 mg Methylphenidat 2×/d 40 mg 1×/d
• +20 mg Methylphenidat 2×/d 40 mg 1x/d
• -Für andere Dosierungsschemen von Methylphenidat sollte die Startdosis je nach klinischer Situation gewählt werden. Die Dosis Medikinet MR kann in wöchentlichen Intervallen in Schritten von 5 bis 10 mg eingestellt werden. Eine maximale Tagesdosis von 60 mg sollte nicht überschritten werden.
• +Für andere Dosierungsschemen von Methylphenidat sollte die Startdosis je nach klinischer Situation gewählt werden.
• +Dosistitration
• +Die Behandlung mit Medikinet MR erfordert eine individuelle Dosierung in Abhängigkeit von Wirksamkeit und Verträglichkeit. Die Dosistitration sollte mit einer niedrigst möglichen Dosis begonnen werden. Die Dosis Medikinet MR kann in wöchentlichen Intervallen in Schritten von 5 bis 10 mg eingestellt werden. Eine maximale Tagesdosis von 60 mg sollte nicht überschritten werden.
• +Dosierung bei Erwachsenen
• +Fortführung einer Therapie mit Methylphenidat
• +Medikinet MR sollte morgens und mittags mit oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden, da dadurch eine ausreichend retardierte Freisetzung der Wirksubstanz und eine optimale Wirksamkeit gewährleistet werden können. Die Kapseln und deren Inhalt dürfen nicht zerkleinert oder zerkaut werden (siehe Rubrik «Spezielle Anweisungen für die Einnahme»).
• +Bei Erwachsenen, die schon im Kindes- bzw. Jugendalter eindeutig von einer Behandlung mit Medikinet MR profitiert haben, kann die Behandlung mit Medikinet MR zunächst in gleicher Tagesdosierung (mg/Tag) fortgeführt werden. Dabei ist regelmässig zu überprüfen, ob eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von Wirksamkeit und Verträglichkeit erforderlich bzw. möglich ist.
• +Neueinstellung von Erwachsenen auf Medikinet MR
• +Jede Behandlung mit Methylphenidat erfordert eine individuelle Dosierung in Abhängigkeit von Wirksamkeit und Verträglichkeit, da das individuelle Ansprechen sehr stark variieren kann. Daher ist bei einer Neueinstellung von Erwachsenen auf Medikinet MR eine sorgfältige Dosistitration erforderlich. Die Dosistitration sollte mit der niedrigst möglichen Dosis beginnen.
• +Die Gesamtdosis (Tagesdosis) wird auf zwei Einnahmen morgens und mittags verteilt. Die empfohlene Initialdosis beträgt täglich 10 mg. Falls erforderlich, kann in Abhängigkeit von der Verträglichkeit und dem beobachteten Grad der Wirksamkeit die Tagesdosis jeweils wöchentlich in Schritten von 10 mg täglich erhöht werden.
• +Das Ziel der individuellen Titration sollte die geringste Tagesdosis sein, die eine zufriedenstellende Symptomkontrolle erzielt.
• +Bei erwachsenen Patienten kann im Vergleich zu Kindern und Jugendlichen eine höhere Tagesdosierung erforderlich sein, diese orientiert sich am Körpergewicht des Patienten. Die Tageshöchstdosis darf 1 mg/kg KG nicht überschreiten. Unabhängig vom Körpergewicht sollte eine Tageshöchstdosis von 80 mg Methylphenidathydrochlorid nicht überschritten werden, da aus klinischen Studien nur eingeschränkte Erfahrungen mit Tagesdosierungen von über 80 mg vorliegen.
• +
• -Die Wirkung tritt bei ausreichend hoher Dosis innerhalb einer Stunde nach Einnahme ein und hält über den Vormittag in der Regel bis in die frühen Nachmittagsstunden an. Die Notwendigkeit und Höhe einer eventuellen Nachdosierung mit einer schnell freisetzenden Darreichungsform von Methylphenidat in den Nachmittagsstunden muss anhand der klinischen Symptomatik beurteilt werden. Grundsätzlich wird wegen der möglichen Beeinträchtigung des Nachtschlafs die letzte Gabe von Methylphenidat vor 16.00 Uhr empfohlen.
• +Die Wirkung tritt bei ausreichend hoher Dosis innerhalb einer Stunde nach Einnahme ein und hält über den Vormittag in der Regel bis in die frühen Nachmittagsstunden an.
• +Die Notwendigkeit und Höhe einer eventuellen Nachdosierung mit einer schnell freisetzenden Darreichungsform von Methylphenidat in den Nachmittagsstunden muss anhand der klinischen Symptomatik beurteilt werden. Grundsätzlich wird wegen der möglichen Beeinträchtigung des Nachtschlafs die letzte Gabe von Methylphenidat vor 16.00 Uhr empfohlen.
• -Kinder
• +Kinder (<6 Jahren)
• -Ältere Patienten
• -Es liegen keine Studiendaten zu Patienten über 60 Jahre vor.
• +Ältere Patienten (>65 Jahre)
• +Die Anwendung von Medikinet MR bei älteren Patienten über 65 Jahren ist in kontrollierten Studien nicht untersucht worden und damit liegen keine kontrollierten Studiendaten in dieser Patientenpopulation vor.
• -Um daher eine optimale Wirksamkeit zu erreichen und zur Vermeidung hoher Plasmaspitzenwerte, muss Medikinet MR nach dem Frühstück eingenommen werden, da nur so eine lang anhaltende Wirkung gewährleistet ist.
• -Die Kapseln sollten mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.
• -Alternativ kann die Kapsel geöffnet, der Kapselinhalt auf eine kleine Menge (Esslöffel) Apfelmus oder Joghurt gestreut und dann unverzüglich eingenommen werden. Diese Zubereitung sollte nicht für eine spätere Einnahme aufbewahrt werden. Im Anschluss an die Einnahme des Kapselinhalts zusammen mit dem Apfelmus oder Joghurt sollte Flüssigkeit, z.B. Wasser, getrunken werden.
• -Die Kapseln und deren Inhalt dürfen nicht zerkleinert oder zerkaut werden.
• +Um daher eine optimale Wirksamkeit zu erreichen und zur Vermeidung hoher Plasmaspitzenwerte, muss Medikinet MR mit oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden, da nur so eine lang anhaltende Wirkung gewährleistet ist. Die Kapseln sollten mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden. Dabei dürfen die Kapseln und deren Inhalt nicht zerkleinert oder zerkaut werden (siehe Rubrik «Dosierung bei Kindern und Erwachsenen»). Alternativ kann die Kapsel geöffnet, der Kapselinhalt auf eine kleine Menge (Esslöffel) Apfelmus oder Joghurt gestreut und dann unverzüglich eingenommen werden. Diese Zubereitung sollte nicht für eine spätere Einnahme aufbewahrt werden. Im Anschluss an die Einnahme des Kapselinhalts zusammen mit dem Apfelmus oder Joghurt sollte Flüssigkeit, z.B. Wasser, getrunken werden.
• +·bei Patienten mit vergrösserter Prostata mit Restharnbildung;
• -Bei Kindern mit kardialen strukturellen Anomalien am Herzen, die mit Stimulantien, einschliesslich Methylphenidat, behandelt wurden, wurde über plötzliche Todesfälle berichtet. Bei Kindern mit strukturellen kardialen Anomalien oder kardiovaskulären Vorerkrankungen sollte Methylphenidat deshalb nicht angewendet werden.
• -Um bestehende Herzkrankheiten zu erkennen, sollte bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit Medikinet MR vorgesehen ist, eine sorgfältige Anamnese (einschliesslich Abklärung der Familiengeschichte in Bezug auf plötzliche Todesfälle oder ventrikuläre Arrhythmien) und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden. Falls erste Befunde auf eine solche Erkrankung hinweisen, sollten weitere kardiologische Untersuchungen durchgeführt werden (z.B. Elektrokardiogramm, Echokardiogramm).
• +Bei Kindern und Erwachsenen mit strukturellen Anomalien am Herzen, die mit Stimulantien, einschliesslich Methylphenidat, behandelt wurden, wurde über plötzliche Todesfälle berichtet. Solche Ereignisse wurden vereinzelt auch bei Patienten mit vermuteten vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen beobachtet. Bei Patienten mit strukturellen kardialen Anomalien oder kardiovaskulären Vorerkrankungen sollte Methylphenidat deshalb nicht angewendet werden.
• +In klinischen Studien bei Kindern und Erwachsenen zeigte sich, dass Methylphenidat gegenüber Placebo während des Tages den Ruhepuls und den systolischen wie auch den diastolischen Blutdruck erhöhen kann. In einer placebokontrollierten Studie bei Kindern, zeigte sich bei Studienendpunkt, dass Medikinet MR den Ruhepuls gegenüber Placebo nicht erhöhte; der Ruhepuls war sowohl unter Medikinet MR als auch Placebo um durchschnittlich 3 Schläge pro Minute erhöht. Bei Erwachsenen wurde eine durchschnittliche Steigerung des Ruhepulses von 3 bis 5 Schlägen pro Minute beobachtet vs 2 bis 3 Schlägen pro Minute unter Placebo.
• +In einer placebokontrollierten Studie bei Kindern lagen bei Studienendpunkt die mittleren Blutdruckveränderungen unter Medikinet MR bei 3 mmHg (systolisch) und 0 mmHg (diastolisch) vs durchschnittlich 2 mmHg (systolisch) und 1 mmHg (diastolisch) unter Placebo. Bei Erwachsenen lagen die mittleren Blutdruckveränderungen unter Medikinet MR bei etwa 3 mmHg (systolisch), und 0 bis 1 mmHg (diastolisch) und unter Placebo bei 1 bis 2 mmHg (systolisch) sowie -0.5 bis 2 mmHg (diastolisch).
• +Vorsicht ist deshalb angebracht bei der Behandlung von Patienten, deren Allgemeinzustand durch eine Erhöhung von Blutdruck oder Pulsfrequenz beeinträchtigt werden könnte. Um bestehende Herzkrankheiten zu erkennen, sollte bei Kindern und Erwachsenen, bei denen eine Behandlung mit Medikinet MR vorgesehen ist, eine sorgfältige Anamnese (einschliesslich Abklärung der Familiengeschichte in Bezug auf plötzliche Todesfälle oder ventrikuläre Arrhythmien) und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden. Falls erste Befunde auf eine solche Erkrankung hinweisen, sollten weitere kardiologische Untersuchungen durchgeführt werden (z.B. Elektrokardiogramm, Echokardiogramm).
• -Bei Kindern, bei denen während einer Behandlung mit Medikinet MR Symptome wie Palpitationen, Brustschmerzen bei körperlicher Anstrengung, Synkopen oder andere Symptome auftreten, welche auf eine Herzerkrankung hindeuten, sollte umgehend eine kardiologische Abklärung erfolgen.
• +Bei Kindern und Erwachsenen, bei denen während einer Behandlung mit Medikinet MR Symptome wie Palpitationen, Brustschmerzen bei körperlicher Anstrengung, Synkopen oder andere Symptome auftreten, welche auf eine Herzerkrankung hindeuten, sollte umgehend eine kardiologische Abklärung erfolgen.
• +Während einer länger dauernden Therapie sind periodische hämatologische Untersuchungen (Differentialblutbild und Thrombozytenbestimmung) angezeigt.
• +
• -Bei der Langzeitbehandlung von Kindern mit Methylphenidat wurde über Wachstumshemmung (reduzierte Zunahme von Gewicht und/oder Körpergrösse) berichtet. Follow-up Untersuchungen bei Kindern zwischen 7 und 10 Jahren deuten darauf hin, dass Kinder, die konstant (z.B. 7 Tage pro Woche während 1 Jahr) Methylphenidat einnehmen, eine vorübergehende Verlangsamung der Wachstumsrate (im Durchschnitt 2 cm weniger Längenwachstum und 2,7 kg weniger Gewichtszunahme über 3 Jahre) zeigen können. Aus diesem Grunde sollten Patienten, die eine Langzeitbehandlung benötigen, sorgfältig (mindestens alle 6 Monate) bezüglich Grösse, Gewicht und Appetit überwacht und in einer Wachstumskurve dokumentiert werden. Bei Patienten, bei denen Wachstum oder Gewichtszunahme nicht den Erwartungen entsprechen, sollte die Behandlung unterbrochen werden.
• +Bei der Langzeitbehandlung von Kindern mit Methylphenidat wurde über Wachstumshemmung (reduzierte Zunahme von Gewicht und/oder Körpergrösse) berichtet. Follow-up Untersuchungen bei Kindern zwischen 7 und 10 Jahren deuten darauf hin, dass Kinder, die konstant (z.B. 7 Tage pro Woche während 1 Jahr) Methylphenidat einnehmen, eine vorübergehende Verlangsamung der Wachstumsrate (im Durchschnitt 2 cm weniger Längenwachstum und 2,7 kg weniger Gewichtszunahme über 3 Jahre) zeigen können. Aus diesem Grunde sollten Kinder und Jugendliche, die eine Langzeitbehandlung benötigen, sorgfältig (mindestens alle 6 Monate) bezüglich Grösse, Gewicht und Appetit überwacht und in einer Wachstumskurve dokumentiert werden. Bei Patienten, bei denen Wachstum oder Gewichtszunahme nicht den Erwartungen entsprechen, sollte die Behandlung unterbrochen werden.
• -Methylphenidat soll nicht für die Prävention oder Behandlung normaler Ermüdungszustände verwendet werden.
• +Methylphenidat soll nicht für die Prävention oder Behandlung normaler Ermüdungszustände und/oder Behandlung von Depressionen verwendet werden.
• +Vorsicht gilt besonders bei der Anwendung von Stimulantien zur Behandlung von ADHS bei Patienten, bei denen eine komorbide bipolare Störung vorliegen könnte, die sich aber aktuell im euthymen oder Erhaltungs-Intervall befinden, da bei solchen Patienten eine manische Episode ausgelöst werden kann. Vor Behandlungsbeginn mit Stimulantien muss bei Patienten mit komorbiden depressiven Störungen sehr sorgfältig abgeklärt werden, ob ein Risiko für eine bipolare Störung besteht. Zu diesen Abklärungen gehört die Aufnahme einer detaillierten psychiatrischen Anamnese, einschliesslich der Familienanamnese hinsichtlich Suizidalität, bipolarer Störungen und Depressionen. Eine gründliche laufende Überwachung dieser Patienten ist unabdingbar.
• +Psychotische (z.B. Halluzinationen) oder manische Symptome wurden bei Patienten mit einer psychotischen Erkrankung oder Manie in der Vorgeschichte unter der Behandlung mit Methylphenidat beobachtet. Falls solche Symptome auftreten, sollte sorgfältig geprüft werden, ob Medikinet MR eine kausale Rolle spielt; eine Beendigung der Therapie kann angemessen sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)
• -Wird das Arzneimittel abgesetzt, ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich, da es zu Entzugserscheinungen sowie zur Demaskierung von Depressionen oder von Effekten chronischer Überaktivität kommen kann. Gewisse Patienten müssen daher möglicherweise während längerer Zeit beobachtet werden.
• -Vorsicht bei der Anwendung zentral wirksamer alpha-2-Agonisten, wie Clonidin (siehe «Interaktionen»).
• -Serotoninsyndrom: Wie auch bei anderen serotonerg wirkenden Substanzen kann unter Methylphenidat ein Serotoninsyndrom, eine potentiell lebensbedrohliche Situation, auftreten, insbesondere dann, wenn Methylphenidat gleichzeitig verabreicht wird mit anderen serotonergen Arzneimitteln. Dazu gehören selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), trizyklische Antidepressiva, Phenothiazine, Triptane, Lithium, Fentanyl, Dextromethorphan, Tramadol, Tapentadol, Meperidin, Methadon, Pentazocin, Johanneskraut (Hypericum) oder Wirkstoffe, die den Metabolismus von Serotonin beeinflussen, wie der antibiotische Wirkstoff Linezolid und der nicht-selektive MAO-Inhibitor Methylenblau, mit reversibler nicht-selektiver MAO-Hemmung oder Serotonin-Vorstufen (wie Tryptophan).
• +Serotoninsyndrom
• +Wie auch bei anderen serotonerg wirkenden Substanzen kann unter Methylphenidat ein Serotoninsyndrom, eine potentiell lebensbedrohliche Situation, auftreten, insbesondere dann, wenn Methylphenidat gleichzeitig verabreicht wird mit anderen serotonergen Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»).
• +Für Wechselwirkungen mit zentral wirksamen alpha-2-Agonisten, wie Clonidin, siehe Interaktionen.
• +Krampfanfälle
• +Es gibt klinische Hinweise darauf, dass Methylphenidat bei Patienten mit epileptischen Anfällen in der Anamnese oder mit vorbestehenden Abnormalitäten des EEG ohne epileptische Anfälle oder, in sehr seltenen Fällen, bei Patienten ohne vorherige epileptische Anfälle und Hinweise im EEG, die Krampfschwelle herabsetzen kann. Bei Auftreten von Konvulsionen sollte das Präparat abgesetzt werden.
• +Absetzen
• +Wird das Arzneimittel abgesetzt, ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich, da es zu Entzugserscheinungen sowie zur Demaskierung von Depressionen oder von Effekten chronischer Überaktivität kommen kann. Gewisse Patienten müssen daher möglicherweise während längerer Zeit beobachtet werden.
• +Während Absetzung nach missbräuchlicher Anwendung ist eine engmaschige Beobachtung erforderlich, da dabei schwere Depressionen auftreten können.
• -Gleichzeitige Anwendung mit zentral wirkenden Alpha-2-Agonisten (z.B. Clonidin)
• +Gleichzeitige Anwendung mit zentral wirkenden alpha-2-Agonisten (z.B. Clonidin)
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Methylphenidat und anderen serotonergen Arzneimitteln (einschliesslich Triptane, SSRIs, SNRIs, Lithium, Fentanyl und seine Analoga, Tramadol, Dextromethorphan, Tapentadol, Meperidin, Methadon, Pentazocin oder Johanniskraut (Hypericum)), von Arzneimitteln, die den Serotonin-Stoffwechsel hemmen (einschliesslich MAOI, wie z.B. Methylenblau), oder von Serotonin-Vorstufen (z.B. Tryptophan) wird nicht empfohlen, da dies zur Entwicklung eines Serotoninsyndroms führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es wurde gezeigt, dass Methylphenidat die extrazelluläre Konzentration von Serotonin und Noradrenalin erhöht und dass es eine schwache Fähigkeit zur Bindung an den Serotonintransporter zu haben scheint.
• +Es liegen Berichte über das Auftreten eines Serotoninsyndroms nach gleichzeitiger Anwendung von Methylphenidat und anderen serotonergen Arzneimittel vor.
• +Zu den serotonergen Arzneimitteln gehören beispielweise Triptane, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs), Lithium, Fentanyl und seine Analoga, Tramadol, Dextromethorphan, Tapentadol, Meperidin, Methadon, Pentazocin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum), oder Arzneimitteln, die den Serotonin-Stoffwechsel hemmen (einschliesslich MAOI, wie z.B. Methylenblau), der antibiotische Wirkstoff Linezolid oder Serotonin-Vorstufen wie z.B. Tryptophan-Supplementa.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Medikinet MR und einem serotonergen Arzneimittel wird nicht empfohlen, da dies zur Entwicklung eines Serotoninsyndroms führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es wurde gezeigt, dass Methylphenidat die extrazelluläre Konzentration von Serotonin und Noradrenalin erhöht und dass es eine schwache Fähigkeit zur Bindung an den Serotonintransporter zu haben scheint.
• +Das Serotoninsyndrom ist eine potentiell lebensbedrohliche Situation. Symptome können beispielsweise Veränderungen des mentalen Status, autonome Instabilität, neuromuskuläre Symptome, Krampfanfälle und/oder gastrointestinale Symptome umfassen. In seiner schwersten Ausprägung kann das Serotoninsyndrom Ähnlichkeit mit einem malignen neuroleptischen Syndrom aufweisen.
• +Schnelles erkennen dieser Symptome ist wichtig. Bei Verdacht auf Vorliegen eines Serotoninsyndroms ist Methlyphenidat umgehend abzusetzen, und es ist eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Halogenierte Anästhetika: Im Verlauf einer Operation besteht das Risiko eines plötzlichen Blutdruckanstiegs. Wenn ein Chirurgischer Eingriff geplant ist, sollte Methylphenidat am Tag des Eingriffs nicht eingenommen werden.
• +Es liegen Berichte mit Hinweisen vor, dass Methylphenidat den Metabolismus von Anticoagulantien vom Cumarin-Typ, Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Primidon) und einigen Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva und selektive Serotoninwiederaufnahme-Inhibitoren) hemmen kann. Bei Beginn oder Absetzen von Methylphenidat kann es erforderlich sein, die Dosis dieser gleichzeitig verabreichten Arzneimittel anzupassen und die Wirkstoffkonzentration im Plasma zu bestimmen (bzw. bei Cumarin die Koagulationszeiten).
• +
• -Klinische Studien zur Anwendungssicherheit von Methylphenidat bei schwangeren Frauen wurden nicht durchgeführt. In tierexperimentellen Untersuchungen an Ratten und Kaninchen wurden bei therapierelevanten Expositionen keine teratogenen Wirkungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Medikinet MR darf schwangeren Frauen nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.
• +Klinische Studien zur Anwendungssicherheit von Methylphenidat bei schwangeren Frauen wurden nicht durchgeführt. In tierexperimentellen Untersuchungen an Ratten und Kaninchen wurden bei therapierelevanten Expositionen keine teratogenen Wirkungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Medikinet MR darf schwangeren Frauen nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Unerwünschte Wirkungen bei Methylphenidat-Zubereitungen
• +
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Exfoliative Dermatitis, Steven-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Arzneimittelexanthem.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Exfoliative Dermatitis, Steven-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Arzneimittelexanthem.
• +Daten aus klinischen Studien:
• +Die folgenden aufgeführten unerwünschten Wirkungen wurden entweder in den Studien bei pädiatrischen oder bei erwachsenen Patienten beobachtet und können für beide Patienten-Kollektive relevant sein.
• +Pädiatrische Patienten
• +Die Sicherheit von Methylphenidat wurde in zwei placebokontrollierten, klinischen Doppelblindstudien an 167 pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche) mit ADHS untersucht. Den Informationen in diesem Abschnitt liegen gepoolte Daten zugrunde.
• +In Tabelle 1 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die in diesen Studien bei ≥1% der mit Methylphenidat behandelten pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche) berichtet wurden.
• +Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in zwei placebokontrollierten, klinischen Doppelblindstudien bei ≥1% der mit Methylphenidat behandelten Patienten (Kinder und Jugendliche) berichtet wurden
• +System/Organklasse Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Methylphenidat (N=124)* % Placebo (N=122)* %
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Appetitmangel 3,2 0
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Traurigkeit 2,4 0
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Kopfschmerzen 4,8 4,1
• +Einschlafschwierigkeiten 2,4 0
• +Augenzwinkern 1,6 0
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Bauchschmerzen 3,2 1,6
• +
• +* N>167, da aufgrund des Cross-over Designs einer der Studien die betreffende Patientenpopulation doppelt gezählt werden muss.
• +Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad.
• +Erwachsene Patienten
• +Die Sicherheit von Methylphenidat wurde an 525 erwachsenen ADHS-Patienten untersucht, welche an zwei placebokontrollierten, klinischen Doppelblindstudien teilnahmen. Die Informationen in diesem Abschnitt stammen aus gepoolten Daten.
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in diesen Studien von ≥1% der mit Methylphenidat behandelten Patienten angegeben wurden, sind in Tabelle 2 dargestellt.
• +Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die von ≥1% der erwachsenen Methylphenidat-Patienten in zwei placebokontrollierten, klinischen Doppelblindstudien angegeben wurden
• +System/Organklasse Unerwünschte Arzneimittelwirkung Methylphenidat (N=327) % Placebo (N=198) %
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Appetit vermindert 2,1 1,5
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Unruhe 6,1 4,0
• +Depressive Verstimmung 3,7 2,0
• +Einschlafstörung 3,7 0,5
• +Aggression 2,1 1,0
• +Schlafstörung 2,1 2,0
• +Derealisation 1,2 0,5
• +Durchschlafstörung 1,2 0,5
• +Stimmungsschwankungen 1,2 0
• +Nervosität 1,2 2,5
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Kopfschmerz 5,5 3,5
• +Schwindelgefühl 3,1 2,5
• +Aufmerksamkeitsstörungen 1,8 0,5
• +Tremor 1,5 1,0
• +Herzerkrankungen
• +Palpitationen 5,2 1,5
• +Tachykardie 1,5 0
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Mundtrockenheit 4,0 0
• +Übelkeit 3,7 0,5
• +Diarrhoe 1,5 1,5
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Hyperhidrosis 2,1 1,0
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Ermüdung 2,8 2,5
• +Reizbarkeit 1,8 0,5
• +Unwohlsein 1,5 0,5
• +Durst 1,5 0
• +Reboundeffekt 1,2 0
• +Untersuchungen
• +Gewicht erniedrigt 2,1 0
• +
• +Die meisten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad.
• +Daten aus offenen Studien – Unerwünschte Wirkungen, die mit einer Häufigkeit ≥1% berichtet wurden
• +Die Sicherheit von Methylphenidat wurde in einer klinischen offenen Studie an 468 erwachsenen Patienten mit ADHS untersucht.
• +In Tabelle 3 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die in dieser Studie von ≥1% der mit Methylphenidat behandelten Patienten angegeben wurden.
• +Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die von ≥1% der mit Methylphenidat behandelten erwachsenen Patienten in einer offenen Studie angegeben wurden
• +System/Organklasse Unerwünschte Arzneimittelwirkung Methylphenidat (N=468) %
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Appetit vermindert 1,7
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Unruhe 1,1
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Kopfschmerz 1,7
• +
• +Daten aus Doppelblind- und offenen Studien - Unerwünschte Wirkungen, die mit einer Häufigkeit <1% berichtet wurden
• +Weitere unerwünschte Wirkungen, die in den klinischen Doppelblind- und offenen Studien mit einer Häufigkeit von <1% bei mit Methylphenidat behandelten pädiatrischen und erwachsenen Patienten auftraten, und die nicht in den Tabellen 1, 2 und 3 genannt sind, sind nachstehend aufgeführt.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Bronchitis, Gastroenteritis, pustulöser Ausschlag, Sinusitis, Zahninfektion.
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Neubildung der Brustdrüse.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Anorexie, Appetitsteigerung, Heisshunger, Polydipsie, anomaler Gewichtsverlust.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Apathie, Weinen, Lustlosigkeit, Dysphorie, Bettnässen, akute Belastungsreaktion, Affektlabilität, Dissoziation, frühmorgendliches Erwachen, Erregbarkeit, impulsives Verhalten, Weinerlichkeit, psychomotorische Verlangsamung, Angst, Agitiertheit, Anspannung, Kommunikationsstörung, Panikattacke, Verlust der Libido, Tic.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Logorrhoe, getrübter Bewusstseinszustand, orthostatischer Schwindel, Dysaesthesie, erhöhter Muskeltonus, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Ischialgie, Somnolenz, Dyskinesie, Migräne, Parästhesie, Hypoästhesie.
• +Augenerkrankungen
• +Akkomodationsstörung, Blepharospasmus, Photophobie.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Ohrenschmerzen, Tinnitus, Vertigo.
• +Herzerkrankungen
• +Instabile Angina pectoris, Extrasystolen.
• +Gefässerkrankungen
• +Flush, Thrombose, Blutdruckfluktuation, Hypertonie, periphere Kälte, schlechte periphere Durchblutung.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Halsschmerzen, vergrösserte Tonsillen, Asthma, Dysphonie, Epistaxis, Rhinorrhoe, anomale Atmung, Tachypnoe.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Zahnschmerzen, Magenschmerzen, Magenbeschwerden, gastrointestinale Schmerzen, orale Hypoaesthesie, Hypersalivation, Erbrechen, abdominale Beschwerden, aufgetriebener Bauch, Flatulenz.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Alkoholische Fettleber.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Erythem, Lippenbläschen, Ausschlag, Komedo, allergische Dermatitis, trockene Haut, Neurodermatitis, Pruritus, Hautreaktion, schwellendes Gesicht, Ausschlag generalisiert, Seborrhoe, Alopezie.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Fibromyalgie, Muskelkrämpfe, Muskelverspannung, muskuloskelettale Beschwerden, Schmerz in einer Extremität, Syndrom der ruhelosen Beine, Myalgie, Arthralgie.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Störungen bei der Entleerung der Harnblase, Harnblasenerkrankung, Pollakisurie.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Metrorrhagie, Oligomenorrhoe, Menorrhagie.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Asthenie, Brustkorbschmerz, Gefühl der Betrunkenheit, grippeähnliche Erkrankung, Fremdkörpergefühl, Druckgefühl, Beklemmungsgefühl, verringerter Durst, Brustkorbbeschwerden, Hunger, Sehen verschwommen, Sehverschlechterung.
• +Untersuchungen
• +Aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Phosphor im Blut erniedrigt, Blutdruck erniedrigt, Blutdruck erhöht, Thyreotropin im Blut erniedrigt, Triglyzeride im Blut erhöht, Harnsäure im Blut erhöht, Gamma-Glutamyltranspeptidase erhöht, mittleres Erythrozyteneinzelvolumen erhöht, Schilddrüsenfunktionstest anomal, Transaminasen erhöht, Gewicht erhöht, Blutdruck diastolisch erhöht, Herzfrequenz erhöht, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht.
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Sturz, Verkehrsunfall.
• +Soziale Umstände
• +Erziehungsproblem, Tabakmissbrauch.
• +Die meisten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren von leichtem bis mässigem
• +Schweregrad.
• +Erfahrungen nach der Markteinführung
• +Nachstehend sind unerwünschte Wirkungen aufgeführt, die nach der Markteinführung von Methylphenidat als unerwünschte Wirkung identifiziert wurden. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeitskategorie entsprechend den Spontanberichtsraten aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben entsprechen dabei folgender Konvention:
• +Sehr häufig: ≥1/10.
• +Häufig: ≥1/100 bis <1/10.
• +Gelegentlich: ≥1/1000 bis <1/100.
• +Selten: ≥1/10'000 bis <1/1000.
• +Sehr selten: <1/10'000, einschliesslich Einzelfälle.
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystem
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Falls der Patient bei Bewusstsein ist, kann Erbrechen ausgelöst werden, um den Mageninhalt zu entfernen, gefolgt von einer Verabreichung von Aktivkohle. Bei hyperaktiven oder bewusstlosen Patienten oder bei Patienten mit reduzierter Atmungsfunktion ist eine Magenspülung notwendig.
• -Zur Aufrechterhaltung der Blutzirkulation und der Atmung sind intensivmedizinische Massnahmen zu ergreifen. Zur Reduktion einer allfälligen Hyperpyrexie können kühlende Massnahmen von aussen erforderlich sein.
• -Über die Wirksamkeit von Peritonealdialyse und extrakorporaler Hämodialyse bei Überdosierungen mit Methylphenidat liegen keine Informationen vor.
• +Falls die Anzeichen und Symptome nicht zu schwerwiegend sind und der Patient bei Bewusstsein ist, kann der Magen durch Auslösen von Erbrechen oder durch eine Magenspülung entleert werden. Vor Durchführung der Magenspülung müssen Agitiertheit und Anfälle gegebenenfalls unter Kontrolle gebracht werden und die Atemwege freigehalten werden. Die Wirksamkeit von Aktivkohle ist nicht nachgewiesen. Zur Aufrechterhaltung der Blutzirkulation und der Atmung sind intensivmedizinische Massnahmen zu ergreifen. Zur Reduktion einer allfälligen Hyperpyrexie können kühlende Massnahmen von aussen erforderlich sein.
• +Die Wirksamkeit einer Peritonealdialyse oder Hämodialyse bei Überdosierungen mit Methylphenidat sind nicht nachgewiesen.
• -Wirkungsmechanismus
• +Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Klinische Wirksamkeit
• +Nach dem Erhalt der Zulassung für die Behandlung von ADHS bei Kindern wurde Medikinet MR in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei Erwachsenen mit ADHS untersucht: 363 Patienten wurden in der EMMA-Studie (1) bei einer Behandlungsdauer von 24 Wochen untersucht. In der QUMEA-Studie (2) wurden 162 Patienten über insgesamt 20 Wochen behandelt. Nach einer 8wöchigen Doppelblindphase wurden alle Patienten in einer offenen Phase für weitere 12 Wochen mit Medikinet MR behandelt. Hauptzielparameter in beiden Studien war die Abnahme des Scores gemäss WRI (Wender-Reimherr-Interview = WRAADDS). Messzeitpunkt war Woche 24 (Studie 1) bzw. Woche 8 (Studie 2).
• +Die Tagesdosis wurde beginnend mit 10 mg täglich in Abhängigkeit von Wirksamkeit und Veträglichkeit in wöchentlichen Schritten individuell titriert (Studie 1) bzw. beginnend mit einer Dosis von 0,5 mg/kg Körpergewicht (Studie 2). Dabei sollte eine Dosis von 60 mg täglich (Studie 1) bzw. 1 mg/kg Körpergewicht (Studie 2) nicht überschritten werden. In der ersten Studie war Methylphenidat zum Endpunkt durchschnittlich niedriger dosiert, 0,55 mg/kg KG (verabreichte Tagesdosis min. 10 mg, max. 60 mg) im Vergleich zur zweiten Studie, durchschnittlich 0,9 mg/kg KG (verabreichte Tagesdosis min. 20 mg, max. 120 mg). Eine grössere Effektstärke für die Studienpopulation insgesamt wurde bei Verabreichung einer höheren durchschnittlichen Dosis (0,9 mg/kg KG) berechnet, wie es in der QUMEA-Studie der Fall war. In den klinischen Studien ergaben sich nur eingeschränkte Erfahrungen mit Tagesdosen über 80 mg täglich, da nur 2 Patienten mit 120 mg/Tag behandelt wurden.
• +Dosis-/Geschlechtseffekte
• +Aufgrund des Ergebnisses der ersten Studie (EMMA) kann nicht ausgeschlossen werden, dass es geschlechtsspezifische Unterschiede im Ansprechen auf Methylphenidat gibt und Frauen eventuell von geringeren Dosen profitieren. In dieser Studie zeigte sich bei Männern Wirksamkeit ausschliesslich im höchsten Dosisbereich mit MPH >0,7 mg/kg/KG. Bei Frauen hingegen zeigte sich Wirksamkeit bereits im niedrigen (<0,3 mg/kg KG) und mittleren Dosisbereich (0,3-0,7 mg/kg KG). Hinsichtlich der Symptomreduktion zeigte sich bei Frauen in der Hochdosisgruppe kein signifikanter Effekt und bezüglich der Response-Rate eine Wirksamkeit vergleichbar mit niedrigeren Dosisgruppen.
• +In der zweiten Studie (QUMEA) konnten diese Geschlechtseffekte nicht zuverlässig bestätigt werden, da der niedrige Dosisbereich nicht verabreicht wurde und nur wenige Patienten im mittleren Dosisbereich behandelt wurden. In der Hochdosis-Gruppe war die Response-Rate bei Frauen signifikant höher im Vergleich Verum vs. Placebo, bei Männern wurde ein nicht-signifikantes Ergebnis erzielt. Bezüglich des Hauptzielparameters (Reduktion des WRI in Woche 8) wurde sowohl bei Männern als auch Frauen eine signifikante Reduktion des Scores im Vergleich zu Placebo erzielt.
• +Für die gesamte Studienpopulation liegen folgende Daten vor:
• +Für die Abnahme des Gesamtscores WRI wurde in der EMMA-Studie in Woche 24 eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -18,88 für Verum und -13,99 für Placebo festgestellt. Dies entspricht einer Effektstärke von 0,39, 95% CI (0,18, 0,63, für die Effektstärke) p = 0,002 (ANOVA mit LOCF für fehlende Werte).
• +In der QUMEA-Studie betrug die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bis zur Woche 8 -13,2 für Verum und -6,2 für Placebo. Dies entspricht einer Effektstärke von 0,54, 95% CI (0,22, 0,85, für die Effektstärke) p = 0,0001 (ANOVA mit LOCF für fehlende Werte).
• +Die neuberechnete Responder-Rate betrug:
• +Responder: Patienten, die eine Reduktion des WRAADDS-Scorewerts von 30% oder mehr erreichten und die Studie nicht abbrachen.
• +Non-Responder: Patienten, die eine geringere Reduktion des WRAADDS-Scorewerts erreichten oder die Studie, aus welchen Gründen auch immer, abbrachen (für Woche 24 bzw. 8 lag kein Wert vor).
• +In der EMMA-Studie betrug die neuberechnete Responder-Rate 128 (53%) in der Verum-Gruppe vs. 44 (37%) in der Placebo-Gruppe (Woche 24, Fisher's exact test, zweiseitig, 0,0051). In der QUMEA-Studie betrug die neuberechnete Responder-Rate in Woche 8 41 (49%) vs. 14 (18%) (Verum versus Placebo, Fisher's exact test, zweiseitig, p<0,0001).
• +Medikinet MR wurde in einer weiteren randomisierten, doppel-blinden, placebo-kontrollierten klinischen Studie (Comparison of Methylphenidate and Psychotherapy Study - COMPAS-Studie) an 433 erwachsenen Patienten untersucht. Diese Studie wurde mit Medikinet MR durchgeführt, das national in Deutschland auch als «Medikinet adult» zugelassen ist.
• +Die Teilnehmer erhielten entweder eine kognitive Verhaltenstherapie in Gruppen oder ein allgemeines klinisches Management mit Einzelangeboten für Beratungsgespräche zusätzlich zur täglichen Gabe von Placebo oder Medikinet MR. Die Behandlung wurde über insgesamt 52 Wochen durchgeführt.
• +Hauptzielparameter der Studie war die Reduktion der ADHS Symptomatik, gemessen an der Abnahme des CAARS-O: L Scores zwischen Baseline und nach 12 Wochen Therapie.
• +Im Ergebnis konnte die Überlegenheit einer Kombination aus Gruppentherapie oder klinischem Management mit Medikinet MR im Vergleich zur jeweiligen Kombination mit Placebo im Sinne einer Verbesserung der ADHS-Symptome gezeigt werden.
• +Die ADHS-Symptome nahmen unter Medikinet MR deutlich ab (n = 210; adjusted mean ADHD Index score, 16,2; ES = −0,81) im Vergleich zu Placebo (n = 209; adjusted mean ADHD Index score, 17,9; ES = −0,50). Der Unterschied war statistisch signifikant (ADHD Index score Unterschied von Medikinet MR gegenüber Placebo –1,7; 97,5% CI, −3,0 zu −0,4; 95% CI, −2,8 zu −0,6; P = 0,003).
• +Die durchschnittliche Tagesdosis (SD) der 179 mit Medikinet MR behandelten Patienten betrug 48,8 (20,2) mg.
• +Die COMPAS-Studie zeigte, dass psychologische Interventionen unter kontrollierten Bedingungen bei Erwachsenen in der Kombination mit Medikinet MR bessere Behandlungseffekte (über insgesamt 52 Wochen) hervorbrachten als in Kombination mit Placebo.
• -Medikinet MR sollte nach dem Frühstück eingenommen werden (siehe «Spezielle Anweisungen für die Einnahme»).
• +Medikinet MR sollte mit oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» unter «Spezielle Anweisungen für die Einnahme»).
• -In tierexperimentellen Untersuchungen an jungen Ratten führte die wiederholte orale Gabe von Methylphenidat zu reduzierter Bewegungsaktivität bei 50 mg/kg/d (29-mal höher als MRHD), zurückzuführen auf überhöhte pharmakokinetische Aktivität von Methylphenidat. In den weiblichen Ratten wurde darüber hinaus bei der höchsten Dosis von 100 mg/kg/d (58× höher als MRHD) ein Defizit im Aneignen spezifischer Lernfähigkeiten festgestellt. Die klinische Relevanz dieser Ereignisse ist unbekannt.
• +In tierexperimentellen Untersuchungen an jungen Ratten führte die wiederholte orale Gabe von Methylphenidat zu reduzierter Bewegungsaktivität bei 50 mg/kg/d (29-mal höher als MRHD), zurückzuführen auf überhöhte pharmakokinetische Aktivität von Methylphenidat. In den weiblichen Ratten wurde darüber hinaus bei der höchsten Dosis von 100 mg/kg/d (58x höher als MRHD) ein Defizit im Aneignen spezifischer Lernfähigkeiten festgestellt. Die klinische Relevanz dieser Ereignisse ist unbekannt.
• -April 2018.
• +September 2019.