• -Kinder 2-12 Jahre:
• +Kinder 2–12 Jahre:
• -Falls die gemäss dem Körpergewicht berechnete Dosis (z.B. bei Kindern oder Patienten mit Leberinsuffizienz) nicht einer Anzahl ganzer Tabletten entspricht, sollte die zu verabreichende Dosis auf die nächst niedrigerer Anzahl ganzer Tabletten abgerundet werden.
• +Falls die gemäss dem Körpergewicht berechnete Dosis (z.B. bei Kindern oder Patienten mit Leberinsuffizienz) nicht einer Anzahl ganzer Tabletten entspricht, sollte die zu verabreichende Dosis auf die nächst niedrigere Anzahl ganzer Tabletten abgerundet werden.
• -Initialdosis Woche 1 und 2: 25 mg Lamotrin-Mepha 1× täglich
• -Woche 3 und 4: 50 mg Lamotrin-Mepha 1× täglich
• -Ab Woche 5 sollte die Dosis schrittweise alle 1–2 Wochen um maximal 50 - 100 mg erhöht werden, bis die optimale Wirkung erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis für nicht refraktäre Fälle liegt zwischen 100 und 200 mg täglich, verabreicht in 1 oder 2 Dosen.
• +Initialdosis Woche 1 und 2: 25 mg Lamotrin-Mepha 1 x täglich
• +Woche 3 und 4: 50 mg Lamotrin-Mepha 1 x täglich
• +Ab Woche 5 sollte die Dosis schrittweise alle 1–2 Wochen um maximal 50–100 mg erhöht werden, bis die optimale Wirkung erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis für nicht refraktäre Fälle liegt zwischen 100 und 200 mg täglich, verabreicht in 1 oder 2 Dosen.
• -Initialdosis Woche 1 und 2: 25 mg 1× täglich
• -Woche 3 und 4: 25 mg 2× täglich
• +Initialdosis Woche 1 und 2: 25 mg 1 x täglich
• +Woche 3 und 4: 25 mg 2 x täglich
• -Initialdosis Woche 1 und 2: 25 mg 1× täglich
• -Woche 3 und 4: 50 mg 1× täglich
• +Initialdosis Woche 1 und 2: 25 mg 1 x täglich
• +Woche 3 und 4: 50 mg 1 x täglich
• -Woche 3 und 4: 25 mg 1× täglich
• +Woche 3 und 4: 25 mg 1 x täglich
• -b) Kinder 2-12 Jahre:
• +b) Kinder 2–12 Jahre:
• -Ab Woche 5 sollte die Dosis schrittweise alle 1–2 Wochen um max. 1,2 mg/kg Körpergewicht erhöht werden, bis die optimale Wirkung erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis ist 2–15 mg/kg Körpergewicht täglich in 2 Dosen bis maximal 400 mg/Tag.
• +Ab Woche 5 sollte die Dosis schrittweise alle 1–2 Wochen um max. 1,2 mg/kg Körpergewicht erhöht werden, bis die optimale Wirkung erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis ist 2–15 mg/kg Körpergewicht täglich als Einmalgabe oder verteilt auf 2 Dosen bis maximal 400 mg/Tag.
• -Initialdosis Woche 1 und 2: 0,15 mg/kg Körpergewicht 1× täglich*
• -Woche 3 und 4: 0,3 mg/kg Körpergewicht 1× täglich
• -Ab Woche 5 sollte die Dosis schrittweise alle 1–2 Wochen um max. 0,3 mg/kg Körpergewicht erhöht werden, bis die optimale Wirkung erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis ist 1–5 mg/kg Körpergewicht 1× täglich oder in 2 Dosen bis maximal 200 mg/Tag.
• +Initialdosis Woche 1 und 2: 0,15 mg/kg Körpergewicht 1 x täglich*
• +Woche 3 und 4: 0,3 mg/kg Körpergewicht 1 x täglich
• +Ab Woche 5 sollte die Dosis schrittweise alle 1–2 Wochen um max. 0,3 mg/kg Körpergewicht erhöht werden, bis die optimale Wirkung erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis ist 1–5 mg/kg Körpergewicht 1 x täglich oder in 2 Dosen bis maximal 200 mg/Tag.
• -1. Therapieeinleitung
• +1. Therapieeinstellung
• -Initialdosis Woche 1 und 2: 25 mg Lamotrin-Mepha 1× täglich
• -Woche 3 und 4: 50 mg Lamotrin-Mepha 1× täglich oder 25 mg 2× täglich
• -Woche 5: 100 mg Lamotrin-Mepha 1× täglich oder 50 mg 2× täglich
• +Initialdosis Woche 1 und 2: 25 mg Lamotrin-Mepha 1 x täglich
• +Woche 3 und 4: 50 mg Lamotrin-Mepha 1× täglich oder 25 mg 2 x täglich
• +Woche 5: 100 mg Lamotrin-Mepha 1× täglich oder 50 mg 2 x täglich
• -Die übliche Erhaltungsdosis für eine optimale Wirkung beträgt 200 mg/Tag 1× täglich oder in zwei Teildosen. In den klinischen Studien wurden Dosierungen von 100–400 mg verabreicht.
• +Die übliche Erhaltungsdosis für eine optimale Wirkung beträgt 200 mg/Tag 1 x täglich oder in zwei Teildosen. In den klinischen Studien wurden Dosierungen von 100–400 mg verabreicht.
• -Woche 3 und 4: 25 mg Lamotrin-Mepha 1× täglich
• -Woche 5: 50 mg Lamotrin-Mepha 1× täglich oder 25 mg 2× täglich
• +Woche 3 und 4: 25 mg Lamotrin-Mepha 1 x täglich
• +Woche 5: 50 mg Lamotrin-Mepha 1 x täglich oder 25 mg 2 x täglich
• -Die übliche Erhaltungsdosis für eine optimale Wirkung beträgt 100 mg/Tag 1× täglich oder in zwei Teildosen. Abhängig vom klinischen Ansprechen kann die Dosis jedoch auf eine tägliche Höchstdosis von 200 mg erhöht werden.
• +Die übliche Erhaltungsdosis für eine optimale Wirkung beträgt 100 mg/Tag 1 x täglich oder in zwei Teildosen. Abhängig vom klinischen Ansprechen kann die Dosis jedoch auf eine tägliche Höchstdosis von 200 mg erhöht werden.
• -Initialdosis Woche 1 und 2: 50 mg Lamotrin-Mepha 1× täglich
• -Woche 3 und 4: 50 mg Lamotrin-Mepha 2× täglich
• -Woche 5: 100 mg Lamotrin-Mepha 2× täglich
• -Woche 6: 150 mg Lamotrin-Mepha 2× täglich
• -Ab Woche 7: Bei Bedarf Steigerung auf eine Erhaltungsdosis von 200 mg 2× täglich
• +Initialdosis Woche 1 und 2: 50 mg Lamotrin-Mepha 1 x täglich
• +Woche 3 und 4: 50 mg Lamotrin-Mepha 2 x täglich
• +Woche 5: 100 mg Lamotrin-Mepha 2 x täglich
• +Woche 6: 150 mg Lamotrin-Mepha 2 x täglich
• +Ab Woche 7: Bei Bedarf Steigerung auf eine Erhaltungsdosis von 200 mg 2 x täglich
• +4. Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahre):
• +Lamotrigin ist nicht indiziert zur Behandlung von bipolaren Störungen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Auch wurden bisher Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Altersgruppe keiner Beurteilung unterzogen. Daher kann keine Dosisempfehlung gemacht werden.
• +
• -- Eindosierung von Lamotrigin bei Patientinnen, die bereits hormonale Kontrazeptiva einnehmen:
• +·Eindosierung von Lamotrigin bei Patientinnen, die bereits hormonale Kontrazeptiva einnehmen:
• -- Beginn der Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von Lamotrigin und KEINE Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung erhalten:
• +·Beginn der Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von Lamotrigin und KEINE Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung erhalten:
• -- Beendigung der Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von Lamotrigin und KEINE Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung erhalten:
• +·Beendigung der Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von Lamotrigin und KEINE Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung erhalten:
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +c) Ältere Patienten (über 65 Jahre)
• +Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik von Lamotrigin in dieser Altersgruppe unterscheidet sich nicht signifikant von derjenigen bei Erwachsenen unter 65 Jahren.
• +d) Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +e) Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Ältere Patienten
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik von Lamotrigin in dieser Altersgruppe unterscheidet sich nicht signifikant von derjenigen bei Erwachsenen unter 65 Jahren.
• -Kinder und Jugendliche
• -Lamotrigin ist nicht indiziert zur Behandlung von bipolaren Störungen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Auch wurden bisher Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Altersgruppe keiner Beurteilung unterzogen. Daher kann keine Dosisempfehlung gemacht werden.
• -Sowohl im Rahmen von Hypersensitivitätssyndromen als auch ausserhalb solcher Syndrome wurden Leberfunktionsstörungen/Leberversagen beobachtet. Erhöhte Leberenzymwerte und seltene Fälle von Leberfunktionsstörungen einschliesslich Hepatitis und akutem Leberversagen (in sehr seltenen Fällen mit tödlichem Ausgang) sowie Pankreatitis wurden beschrieben. Bei Patienten, welche andere Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion aufweisen, werden daher auch Kontrollen der Leberfunktionsparameter empfohlen.
• +Sowohl im Rahmen von Hypersensitivitätssyndromen als auch ausserhalb solcher Syndrome wurden Leberfunktionsstörungen / Leberversagen beobachtet. Erhöhte Leberenzymwerte und seltene Fälle von Leberfunktionsstörungen einschliesslich Hepatitis und akutem Leberversagen (in sehr seltenen Fällen mit tödlichem Ausgang) sowie Pankreatitis wurden beschrieben. Bei Patienten, welche andere Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion aufweisen, werden daher auch Kontrollen der Leberfunktionsparameter empfohlen.
• -Arzneimittel, die die Glucuronidierung induzieren oder hemmen, können daher die scheinbare Clearance von Lamotrigin beeinflussen. Zudem können starke oder mittelstarke Induktoren des Cytochrom-P450-3A4-(CYP3A4-)Enzyms, die bekanntlich ebenfalls UGTs induzieren, die Metabolisierung von Lamotrigin verstärken.
• -Arzneimittel mit einem belegten klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Metabolisierung von Lamotrigin sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Spezielle Dosierungshinweise für diese Arzneimittel finden sich im Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
• -Es besteht kein Anhaltspunkt, dass Lamotrigin eine klinisch relevante Induktion oder Hemmung der Cytochrom P450-Enzyme bewirkt. Lamotrigin kann den eigenen Metabolismus induzieren, dieser Effekt ist aber gering und wahrscheinlich ohne klinische Relevanz.
• -Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf die Glucuronidierung von Lamotrigin
• -Wirkstoffe, welche die Glucuronidierung von Lamotrigin signifikant hemmen Wirkstoffe, welche die Glucuronidierung von Lamotrigin signifikant induzieren Wirkstoffe, welche die Glucuronidierung von Lamotrigin nicht signifikant hemmen oder induzieren
• -Valproat Carbamazepin Phenytoin Primidon Phenobarbital Rifampicin Lopinavir/Ritonavir* Atazanavir/Ritonavir* Ethinylestradiol/Levonorgestrel-Kombination Lithium Bupropion Olanzapin Oxcarbazepin Felbamat Gabapentin Levetiracetam Pregabalin Topiramat Zonisamid Aripiprazol Lacosamid Perampanel
• +Arzneimittel, die die Glucuronidierung induzieren oder hemmen, können daher die scheinbare Clearance von Lamotrigin beeinflussen. Zudem können starke oder mittelstarke Induktoren des Cytochrom-P450-3A4-(CYP3A4-)Enzyms, die bekanntlich ebenfalls UGTs induzieren, die Metabolisierung von Lamotrigin verstärken. Es gibt keinen Beleg dafür, dass Lamotrigin eine klinisch signifikante Induktion oder Inhibition der Cytochrom-P450-Enzyme verursacht. Lamotrigin kann zwar seinen eigenen Metabolismus induzieren, jedoch ist der Effekt nur moderat ausgeprägt und relevante klinische Folgen sind unwahrscheinlich.
• +Die Arzneimittel, die nachweislich einen klinisch relevanten Einfluss auf die Lamotriginkonzentration haben, sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Spezielle Dosierungshinweise für diese Arzneimittel finden sich im Abschnitt «Dosierung/Anwendung». Ferner sind in der Tabelle die Arzneimittel aufgeführt, die nachweislich keine oder nur eine geringe Wirkung auf die Konzentration von Lamotrigin haben. Bei gleichzeitiger Verabreichung der genannten Arzneimittel ist im Allgemeinen keine klinische Wirkung zu erwarten. Es sind jedoch diejenigen Patienten zu berücksichtigen, deren Epilepsie besonders empfindlich auf Schwankungen der Lamotriginkonzentration reagiert.
• +Auswirkungen von Arzneimitteln auf die Konzentration von Lamotrigin
• +Arzneimittel, die die Konzentration von Lamotrigin erhöhen Arzneimittel, die die Konzentration von Lamotrigin senken Arzneimittel, die die Konzentration von Lamotrigin nicht oder nur geringfügig beeinflussen
• +Valproat Atazanavir/Ritonavir Carbamazepin Ethinylestradiol/Levonorgestrel-Kombination Lopinavir/Ritonavir Phenobarbital Phenytoin Primidon Rifampicin Aripiprazol Bupropion Felbamat Gabapentin Lacosamid Levetiracetam Lithium Olanzapin Oxcarbazepin Paracetamol Perampanel Pregabalin Topiramat Zonisamid
• -* vgl. «Dosierung/Anwendung» unter «Spezielle Dosierungsanweisungen»
• +Dosierungshinweise siehe «Dosierung/Anwendung» unter «Spezielle Dosierungsanweisungen bei Epilepsie und bipolarer Störung»; für Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hormonelle Kontrazeptiva».
• -Eine Studie bei gesunden Probanden zeigte bei gleichzeitiger Verabreichung von Felbamat (1200 mg 2× täglich) und Lamotrigin (100 mg 2× täglich über 10 Tage) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin.
• +Eine Studie bei gesunden Probanden zeigte bei gleichzeitiger Verabreichung von Felbamat (1200 mg 2 x täglich) und Lamotrigin (100 mg 2 x täglich über 10 Tage) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Pregabalin (200 mg 3× täglich) hatte in einer klinischen Studie keine Auswirkungen auf die Lamotrigin-Talspiegel im Steady State.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Pregabalin (200 mg 3 x täglich) hatte in einer klinischen Studie keine Auswirkungen auf die Lamotrigin-Talspiegel im Steady State.
• -In einer gepoolten Analyse der Daten aus drei placebokontrollierten klinischen Studien zur Beurteilung von zusätzlich verabreichtem Perampanel bei Patienten mit partiellen und mit primär generalisierten tonisch-klonischen Krampfanfällen führte die höchste untersuchte Perampanel-Dosis (12 mg/Tag) zu einer Steigerung der Lamotrigin-Clearance um weniger als 10%. Ein Effekt dieser Grössenordnung wird nicht als klinisch relevant betrachtet.
• +In einer gepoolten Analyse der Daten aus drei placebokontrollierten klinischen Studien zur Beurteilung von zusätzlich verabreichtem Perampanel bei Patienten mit partiellen und mit primär generalisierten tonisch-klonischen Krampfanfällen führte die höchste untersuchte Perampanel-Dosis (12 mg/Tag) zu einer Steigerung der Lamotrigin-Clearance um weniger als 10%.
• -In einer Studie bei gesunden erwachsenen Probanden reduzierten 15 mg Olanzapin die AUC und Cmax von Lamotrigin um durchschnittlich 24% bzw. 20%. Eine Wirkung dieser Grössenordnung wird im Allgemeinen nicht als klinisch relevant erachtet. Lamotrigin in einer Dosierung von 200 mg zeigte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Olanzapin.
• +In einer Studie bei gesunden erwachsenen Probanden reduzierten 15 mg Olanzapin die AUC und Cmax von Lamotrigin um durchschnittlich 24% bzw. 20%. Lamotrigin in einer Dosierung von 200 mg zeigte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Olanzapin.
• -In einer pharmakokinetischen Studie an 18 erwachsenen Patienten mit einer Bipolar-I-Störung, welche ein etabliertes Lamotrigin-Regime (≥100 mg/Tag) erhalten haben, wurde die Aripiprazol-Dosis über einen Zeitraum von 7 Tagen von 10 mg/Tag bis zu einer Zieldosis von 30 mg/Tag erhöht. Diese Dosis wurde über weitere 7 Tage einmal täglich verabreicht. Es war eine durchschnittliche Verminderung der Cmax und AUC von Lamotrigin um rund 10% zu beobachten. Ein Effekt dieser Grössenordnung dürfte keine klinisch relevanten Konsequenzen besitzen.In den In-vitro-Inhibitionsversuchen wurde die Bildung des 2-N-Glucuronids als primären Lamotriginmetaboliten durch die gemeinsame Inkubation mit Amitriptylin, Bupropion, Clonazepam, Haloperidol oder Lorazepam nur leicht beeinflusst. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar, da In-vivo-Studien fehlen. Bei Kombination von Lamotrigin mit einer dieser Substanzen ist deshalb Vorsicht geboten. Die Daten für den Bufuralolstoffwechsel in Mikrosomen der Humanleber sprechen dafür, dass Lamotrigin die Clearance von Arzneimitteln, die vorwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden, nicht verringert. Ausserdem belegen die Ergebnisse aus In-vitro-Versuchen, dass eine Beeinflussung der Lamotrigin-Clearance durch Clozapin, Fluoxetin, Risperidon, Sertralin oder Trazodon unwahrscheinlich ist.
• -Die Pharmakokinetik von Lithium war bei 20 gesunden Probanden, welche über einen Zeitraum von 6 Tagen 2× täglich 2 g wasserfreies Lithiumgluconat sowie 1× täglich 100 mg Lamotrigin erhielten, nicht wesentlich verändert (< 10% Abnahme der AUC). Der Einfluss dieser kombinierten Gabe auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin wurde in dieser Studie nicht untersucht. Eine Dosis von 100 mg Lamotrigin entspricht der Hälfte der empfohlenen Erhaltungsdosis für die Indikation «bipolare Störung», daher können die Ergebnisse dieser Studie eine eventuelle stärkere Beeinflussung der Lithium-Pharmakokinetik bei therapeutischen Lamotrigindosierungen nicht ausschliessen.
• +In einer pharmakokinetischen Studie an 18 erwachsenen Patienten mit einer Bipolar-I-Störung, welche ein etabliertes Lamotrigin-Regime (≥100 mg/Tag) erhalten haben, wurde die Aripiprazol-Dosis über einen Zeitraum von 7 Tagen von 10 mg/Tag bis zu einer Zieldosis von 30 mg/Tag erhöht. Diese Dosis wurde über weitere 7 Tage einmal täglich verabreicht. Es war eine durchschnittliche Verminderung der Cmax und AUC von Lamotrigin um rund 10% zu beobachten.
• +In den In-vitro-Inhibitionsversuchen wurde die Bildung des 2-N-Glucuronids als primären Lamotriginmetaboliten durch die gemeinsame Inkubation mit Amitriptylin, Bupropion, Clonazepam, Haloperidol oder Lorazepam nur leicht beeinflusst. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar, da In-vivo-Studien fehlen. Bei Kombination von Lamotrigin mit einer dieser Substanzen ist deshalb Vorsicht geboten. Die Daten für den Bufuralolstoffwechsel in Mikrosomen der Humanleber sprechen dafür, dass Lamotrigin die Clearance von Arzneimitteln, die vorwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden, nicht verringert. Ausserdem belegen die Ergebnisse aus In-vitro-Versuchen, dass eine Beeinflussung der Lamotrigin-Clearance durch Clozapin, Fluoxetin, Risperidon, Sertralin oder Trazodon unwahrscheinlich ist.
• +Die Pharmakokinetik von Lithium war bei 20 gesunden Probanden, welche über einen Zeitraum von 6 Tagen 2 x täglich 2 g wasserfreies Lithiumgluconat sowie 1 x täglich 100 mg Lamotrigin erhielten, nicht wesentlich verändert (< 10% Abnahme der AUC). Der Einfluss dieser kombinierten Gabe auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin wurde in dieser Studie nicht untersucht. Eine Dosis von 100 mg Lamotrigin entspricht der Hälfte der empfohlenen Erhaltungsdosis für die Indikation «bipolare Störung», daher können die Ergebnisse dieser Studie eine eventuelle stärkere Beeinflussung der Lithium-Pharmakokinetik bei therapeutischen Lamotrigindosierungen nicht ausschliessen.
• -Daten aus In-vitro-Untersuchungen zur Wirkung von Lamotrigin auf OCT-2 zeigen, dass Lamotrigin, nicht aber sein N(2)-Glucuronidmetabolit, OCT-2 in potenziell klinisch relevanten Konzentrationen hemmt. Diese Daten belegen, dass Lamotrigin mit einem IC50-Wert von 53,8 µM ein OCT-2-Hemmer ist (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer Studie an gesunden erwachsenen Probanden reduzierte Paracetamol 1 g (viermal täglich) die Plasma-AUC und Cmin von Lamotrigin durchschnittlich um 20% bzw. 25%.Daten aus In-vitro-Untersuchungen zur Wirkung von Lamotrigin auf OCT-2 zeigen, dass Lamotrigin, nicht aber sein N(2)-Glucuronidmetabolit, OCT-2 in potenziell klinisch relevanten Konzentrationen hemmt. Diese Daten belegen, dass Lamotrigin mit einem IC50-Wert von 53,8 µM ein OCT-2-Hemmer ist (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine grosse Menge an Daten über schwangere Frauen, die während des ersten Trimenon eine Lamotrigin-Monotherapie erhalten haben (mehr als 8700), zeigt keinen wesentlichen Anstieg des Risikos für grosse kongenitale Fehlbildungen, einschliesslich Lippen-Kiefer-Gaumenspalten.
• +In tierexperimentelle Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten).
• +
• -Reproduktionstoxikologische Studien mit Lamotrigin am Tier, bei denen Dosierungen verwendet wurden, die über der therapeutischen Dosis für den Menschen liegen, ergaben keinen Beleg für teratogene Effekte.
• -Lamotrigin hemmt geringfügig die Dihydrofolatreduktase und könnte somit wie andere Folsäurehemmer durch Senkung der Folatspiegel zu einem erhöhten Risiko für eine embryo-fetale Schädigung führen.
• +Lamotrigin hemmt geringfügig die Dihydrofolatreduktase. Somit besteht, wie bei anderen Folsäurehemmern durch Senkung der Folatspiegel, ein theoretisches Risiko von Missbildungen beim menschlichen Fötus, wenn die Mutter während der Schwangerschaft mit einem Folatinhibitor behandelt wird. Bei Planung einer Schwangerschaft und während der Frühschwangerschaft kann die Einnahme von Folsäure in Betracht gezogen werden.
• -Post-Marketing-Daten mehrerer prospektiver Schwangerschaftsregister dokumentieren die Ergebnisse bei über 8700 Frauen, die im ersten Schwangerschaftstrimenon eine Lamotrigin-Monotherapie erhalten haben. Insgesamt geben diese Daten keine einheitlichen Hinweise auf ein wesentlich erhöhtes Risiko kongenitaler Fehlbildungen. Aus den Daten einer eingeschränkten Zahl von Registern geht ein Anstieg des Risikos isolierter Lippen-Gaumen-Spalten hervor. Eine Fallkontrollstudie im Vergleich zu anderen schweren kongenitalen Fehlbildungen konnte kein erhöhtes Risiko für Lippen-Gaumen-Spalten nach Lamotrigin-Exposition nachweisen. Darüber hinaus liegen Einzelmeldungen über eine Anenzephalie bei Nachkommen von Müttern vor, die während der Schwangerschaft mit Lamotrigin behandelt worden waren.
• +Post-Marketing-Daten mehrerer prospektiver Schwangerschaftsregister dokumentieren die Ergebnisse bei über 8700 Frauen, die im ersten Schwangerschaftstrimenon eine Lamotrigin-Monotherapie erhalten haben. Insgesamt geben diese Daten keine einheitlichen Hinweise auf ein wesentlich erhöhtes Risiko kongenitaler Fehlbildungen. Aus den Daten einer eingeschränkten Zahl von Registern geht ein Anstieg des Risikos isolierter Lippen-Gaumen-Spalten hervor. Eine Fallkontrollstudie im Vergleich zu anderen schweren kongenitalen Fehlbildungen konnte kein erhöhtes Risiko für Lippen-Gaumen-Spalten nach Lamotrigin-Exposition nachweisen. Darüber hinaus liegen Einzelmeldungen über eine Anenzephalie bei Nachkommen von Müttern vor, die während der Schwangerschaft mit Lamotrigin behandelt worden waren (siehe «Präklinische Daten»).
• +Fertilität
• +Es liegen keine klinischen Daten vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Beeinträchtigung der Fertilität durch Lamotrigin (siehe «Präklinische Daten»).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Exantheme wurden auch als Teil eines DRESS-Syndroms (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), auch als Überempfindlichkeitssyndrom bezeichnet, beschrieben. Diese Erkrankung ist mit verschiedensten systemischen Symptomen assoziiert (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Erkrankungen des Immunsystems»).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Exantheme wurden auch als Teil eines DRESS-Syndroms (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), auch als Überempfindlichkeitssyndrom bezeichnet, beschrieben. Diese Erkrankung ist mit verschiedensten systemischen Symptomen assoziiert (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Erkrankungen des Immunsystems»).Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Anzeichen und Symptome
• +Symptome und Anzeichen
• -Behandlungszeitraum Placebo (N = 119) Lithium (N = 120) Lamotrigin (N = 165) Placebo (N = 69) Lithium (N = 44) Lamotrigin (N = 58)
• +Behandlungszeitraum Placebo N = 119 Lithium N = 120 Lamotrigin N = 165 Placebo N = 69 Lithium N = 44 Lamotrigin N = 58
• -Behandlungszeitraum Placebo (N = 119) Lithium (N = 120) Lamotrigin (N = 165) Placebo (N = 69) Lithium (N = 44) Lamotrigin (N = 58)
• +Behandlungszeitraum Placebo N = 119 Lithium N = 120 Lamotrigin N = 165 Placebo N = 69 Lithium N = 44 Lamotrigin N = 58
• -Tabelle 3. Geschätzter Anteil «interventions-/ereignisfreier» Teilnehmer: Population zur Evaluation der experimentellen Wirksamkeit TIMan
• +Tabelle 3. Geschätzter Anteil «interventions-/ ereignisfreier» Teilnehmer: Population zur Evaluation der experimentellen Wirksamkeit TIMan
• -Behandlungszeitraum Placebo (N = 119) Lithium (N = 120) Lamotrigin (N = 165) Placebo (N = 69) Lithium (N = 44) Lamotrigin (N = 58)
• +Behandlungszeitraum Placebo N = 119 Lithium N = 120 Lamotrigin N = 165 Placebo N = 69 Lithium N = 44 Lamotrigin N = 58
• -Daten über die Plazentagängigkeit sind nicht vorhanden. Präliminäre Daten deuten darauf hin, dass Lamotrigin in die Muttermilch übertritt, und zwar in einer Konzentration von ca. 50% der Serumkonzentration (vgl. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Daten über die Plazentagängigkeit sind nicht vorhanden. Präliminäre Daten deuten darauf hin, dass Lamotrigin in die Muttermilch übertritt, und zwar in einer Konzentration von ca. 50% der Serumkonzentration (vgl. «Schwangerschaft,Stillzeit»).
• -Nach Mehrfachapplikation von 2× täglich 150 mg Lamotrigin bei gesunden Freiwilligen wurde eine leichte Induktion des eigenen Metabolismus beobachtet: Die Halbwertszeit von Lamotrigin im Steady-State nahm um 25% ab.
• +Nach Mehrfachapplikation von 2 x täglich 150 mg Lamotrigin bei gesunden Freiwilligen wurde eine leichte Induktion des eigenen Metabolismus beobachtet: Die Halbwertszeit von Lamotrigin im Steady-State nahm um 25% ab.
• -Leberfunktionsstörungen
• -In einer Studie wurde die Pharmakokinetik von Lamotrigin-Einzeldosen bei 24 Probanden mit Leberinsuffizienz unterschiedlichen Schweregrades mit der bei 12 Gesunden verglichen. Die durchschnittliche Clearance von Lamotrigin betrug bei leberinsuffizienten Patienten mit Child-Pugh Grad A, B resp. C 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg resp. 0,10 ml/min/kg, verglichen mit 0,34 ml/min/kg bei den gesunden Probanden.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -In pharmakokinetischen Einzeldosis-Studien bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Lamotrigin wenig beeinflusst, die Plasmakonzentration des Hauptglucuronidmetaboliten stieg aber, bedingt durch die reduzierte renale Clearance, um beinahe das 8-Fache.
• -Ältere Patienten
• -Resultate einer Populationsanalyse, in welche junge und ältere Patienten mit Epilepsie eingeschlossen wurden, zeigten keine klinisch bedeutsame Veränderung der Clearance von Lamotrigin im Alter. Die Clearance nach Einzeldosen verringerte sich von 35 ml/min bei 20-Jährigen auf 31 ml/min bei 70-Jährigen, was einer Abnahme um 12% entspricht. Nach 48-wöchiger Behandlung betrug die Abnahme der Clearance 10%, von 41 ml/min bei jüngeren Patienten auf 37 ml/min bei älteren. Zusätzlich wurde die Pharmakokinetik von Lamotrigin bei 12 älteren, gesunden Freiwilligen untersucht. Nach einer Einzeldosis von 150 mg betrug die durchschnittliche Clearance 0,39 ml/min/kg, was innerhalb des Bereiches der durchschnittlichen Clearance von 0,31-0,65 ml/min/kg lag, welcher in 9 Studien bei Erwachsenen unter 65 Jahren nach Einzeldosen von 30 bis 450 mg ermittelt wurde.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Clearance unter Berücksichtigung des Körpergewichtes ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen. Der höchste Wert findet sich bei Kindern unter 5 Jahren. Die Eliminationshalbwertszeit von Lamotrigin ist bei Kindern generell kürzer als bei Erwachsenen mit einem mittleren Wert von ungefähr 7 Stunden, wenn Lamotrigin zusammen mit Enzyminduktoren wie Carbamazepin und Phenytoin appliziert wird. Bei Komedikation von Lamotrigin mit Valproat allein kann der Wert im Mittel auf 45-50 Stunden ansteigen.
• +Kinder:
• +Die Clearance unter Berücksichtigung des Körpergewichtes ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen. Der höchste Wert findet sich bei Kindern unter 5 Jahren. Die Eliminationshalbwertszeit von Lamotrigin ist bei Kindern generell kürzer als bei Erwachsenen mit einem mittleren Wert von ungefähr 7 Stunden, wenn Lamotrin-Mepha zusammen mit Enzyminduktoren wie Carbamazepin und Phenytoin appliziert wird. Bei Komedikation von Lamotrin-Mepha mit Valproat allein kann der Wert im Mittel auf 45–50 Stunden ansteigen.
• +Ältere Patienten:
• +Resultate einer Populationsanalyse, in welche junge und ältere Patienten mit Epilepsie eingeschlossen wurden, zeigten keine klinisch bedeutsame Veränderung der Clearance von Lamotrigin im Alter. Die Clearance nach Einzeldosen verringerte sich von 35 ml/min bei 20-Jährigen auf 31 ml/min bei 70-Jährigen, was einer Abnahme um 12% entspricht. Nach 48-wöchiger Behandlung betrug die Abnahme der Clearance 10%, von 41 ml/min bei jüngeren Patienten auf 37 ml/min bei älteren.
• +Zusätzlich wurde die Pharmakokinetik von Lamotrigin bei 12 älteren, gesunden Freiwilligen untersucht. Nach einer Einzeldosis von 150 mg betrug die durchschnittliche Clearance 0,39 ml/min/kg, was innerhalb des Bereiches der durchschnittlichen Clearance von 0,31–0,65 ml/min/kg lag, welcher in 9 Studien bei Erwachsenen unter 65 Jahren nach Einzeldosen von 30 bis 450 mg ermittelt wurde.
• +Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:
• +In pharmakokinetischen Einzeldosis-Studien bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Lamotrigin wenig beeinflusst, die Plasmakonzentration des Hauptglucuronidmetaboliten stieg aber, bedingt durch die reduzierte renale Clearance, um beinahe das 8-Fache.
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
• +In einer Studie wurde die Pharmakokinetik von Lamotrigin-Einzeldosen bei 24 Probanden mit Leberinsuffizienz unterschiedlichen Schweregrades mit der bei 12 Gesunden verglichen. Die durchschnittliche Clearance von Lamotrigin betrug bei leberinsuffizienten Patienten mit Child-Pugh Grad A, B resp. C 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg resp. 0,10 ml/min/kg, verglichen mit 0,34 ml/min/kg bei den gesunden Probanden.
• -Fertilität
• -Lamotrigin beeinträchtigte die Fertilität der Tiere während der Reproduktionsstudien nicht. Beim Menschen hingegen liegen keine Daten vor.
• +Reproduktionstoxizität
• +Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität von Lamotrigin in Dosen unterhalb der Humandosis von 400 mg/Tag [auf Basis der Körperoberfläche (mg/m2)] ergaben eine Entwicklungstoxizität (erhöhte Mortalität, vermindertes Körpergewicht, vermehrte strukturelle Varianten, verhaltensneurologische Anomalien), jedoch keine teratogenen Effekte.
• +Lamotrigin beeinträchtigte die Fertilität der Tiere während der Reproduktionsstudien nicht.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lamotrin-Mepha in der Originalpackung vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30°C lagern.
• +In der Originalverpackung vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30°C lagern.
• -Juli 2020.
• -Interne Versionsnummer: 15.1
• +Februar 2021.
• +Interne Versionsnummer: 16.1