• -Pulver: Glycin, Mannitol, wasserfreies Natriummonohydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat 1H2O.
• -Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
• -Jede Pulver-Durchstechflasche enthält 10 mg, 15 mg oder 20 mg Pegvisomant.
• -Jede Lösungsmittel-Fertigspritze enthält 1 ml Wasser für Injektionszwecke.
• -Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 10 mg, 15 mg bzw. 20 mg Pegvisomant.
• -
• +Pulver: Glycinum, Mannitolum, Dinatrii phosphas anhydricus, Natrii dihydrogenophosphas monohydricum.
• +Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia.
• +
• +
• -Die Fortsetzung der Behandlung mit Somatostatin-Analoga sollte kritisch abgewogen werden, da die Anwendung in Kombination mit Somavert nicht untersucht wurde.
• +Vor Einleitung der Behandlung muss die Leberfunktion untersucht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Dosen >20 mg sollten als zwei oder mehrere Injektionen an verschiedenen Stellen verabreicht werden. Die Startdosis von 80 mg sollte in vier separaten Injektionen zu 20 mg verabreicht werden.
• -Dosisanpassungen sollten auf Serumspiegeln von Insulin-like-Growth-Factor-I (IGF-I) beruhen. Alle 4-6 Wochen sind die Serum-Konzentrationen von IGF-I zu bestimmen und es müssen geeignete Dosisanpassungen in Schritten von 5 mg/Tag erfolgen, um die IGF-I-Serum-Konzentrationen im altersgemässen Normbereich zu halten und einen optimalen Therapieerfolg zu erzielen.
• -Die Höchstdosis sollte 30 mg/Tag nicht überschreiten.
• +Dosisanpassungen sollten auf Serumspiegeln von Insulin-like-Growth-Factor-I (IGF-I) beruhen. Alle 4-6 Wochen sind die Serum-Konzentrationen von IGF-I zu bestimmen, und es müssen geeignete Dosisanpassungen in Schritten von 5 mg/d erfolgen, um die IGF-I-Serum-Konzentrationen im altersgemässen Normbereich zu halten und einen optimalen Therapieerfolg zu erzielen.
• +Die Maximaldosis sollte 30 mg/d nicht überschreiten.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +
• -Pädiatrische Patienten
• +Kinder und Jugendliche
• -Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Somavert wurden bei Patienten mit einer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion nicht untersucht.
• -Patienten mit Diabetes
• -Zu Beginn der Behandlung mit Somavert kann die Insulinsensitivität ansteigen. Bei einigen Diabetes-Patienten, die mit Insulin oder oralen Antidiabetika behandelt wurden, fand sich ein erhöhtes Hypoglykämie-Risiko unter der Behandlung mit Somavert. Daher kann es bei Patienten mit Diabetes mellitus erforderlich sein, die Dosis für Insulin oder orale Antidiabetika zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Zur Anwendung von Pegvisomant bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen limitierte Daten vor. Eine Behandlung mit Somavert sollte bei Patienten mit anormalen Leberfunktionstestresultaten nur nach vorheriger diagnostischer Abklärung und unter regelmässiger Überwachung der Leberwerte erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Sicherheit und Wirksamkeit von Pegvisomant wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
• +Patienten mit Diabetes mellitus
• +Zu Beginn der Behandlung mit Pegvisomant kann die Insulinsensitivität ansteigen. Bei einigen Diabetikern, die mit Insulin oder oralen Antidiabetika behandelt wurden, fand sich ein erhöhtes Hypoglykämie-Risiko unter der Behandlung mit Somavert. Daher kann es bei Diabetikern erforderlich sein, die Dosis von Insulin oder oralen Antidiabetika zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Wachstumshormon sezernierende Hypophysen-Tumore können sich vergrössern und schwerwiegende Komplikationen verursachen (z.B. Gesichtsfeldausfälle). Eine Behandlung mit Somavert reduziert nicht die Tumorgrösse. Alle Patienten mit diesen Tumoren sollten deshalb sorgfältig überwacht werden, um ein eventuelles Wachstum des Tumors zu vermeiden.
• -Somavert ist ein potenter Antagonist der Wirkung des Wachstumshormons. Aus der Anwendung von Somavert kann daher ein Wachstumshormon-Mangel-Status resultieren, obwohl erhöhte Serumspiegel an Wachstumshormon vorliegen. Die Konzentration von IGF-I im Serum sollte überwacht werden und durch Anpassung der Dosis von Somavert innerhalb des altersgemässen Normalbereiches gehalten werden.
• -Während der ersten sechs Monate einer Behandlung mit Somavert sollten die Serumkonzentrationen von Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Transaminase (AST) in Abständen von 4-6 Wochen überwacht werden oder jederzeit, falls ein Patient Symptome entwickelt, die auf eine Hepatitis hinweisen. Bei Patienten mit ALT- und AST-Erhöhungen oder bei Patienten mit einer Behandlung mit einem Somatostatin-Analogon in der Vorgeschichte sollten Anzeichen einer obstruktiven Gallengangserkrankung ausgeschlossen sein. Wenn die Anzeichen für eine Lebererkrankung bestehen bleiben, ist die Behandlung mit Somavert abzubrechen.
• -Eine klinische Prüfung mit Somavert an Diabetes-Patienten, die entweder mit Insulin oder oralen Antidiabetika behandelt wurden, zeigte ein Hypoglykämierisiko in dieser Gruppe. Daher kann es bei Akromegalie-Patienten mit Diabetes mellitus erforderlich sein, die Dosis für Insulin oder orale Antidiabetika zu senken (siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Die therapeutischen Vorteile einer Reduktion der IGF-I-Konzentration, die zu einer Verbesserung des klinischen Zustandes der Patienten führt, können möglicherweise die Fertilität bei weiblichen Patienten erhöhen. Patientinnen sollten angewiesen werden, falls erforderlich, eine geeignete Kontrazeption anzuwenden. Die Gabe von Somavert während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Die Anwendung von Somavert in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Akromegalie wurde nicht gesondert untersucht.
• +Wachstumshormon sezernierende Hypophysen-Tumore können sich vergrössern und schwerwiegende Komplikationen verursachen (z.B. Gesichtsfeldausfälle). Eine Behandlung mit Pegvisomant reduziert nicht die Tumorgrösse. Alle Patienten mit solchen Tumoren sollten deshalb sorgfältig überwacht werden, um ein eventuelles Wachstum des Tumors zu vermeiden.
• +Überwachung der Leberfunktion/Vorgehen bei eingeschränkter Leberfunktion
• +Vor Beginn der Behandlung mit Pegvisomant müssen die Leberwerte bestimmt werden (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], Gesamtbilirubin [TBIL] und alkalische Phosphatase [AP]). Je nach Befund gelten folgende Empfehlungen für die Einleitung und Überwachung einer Somavert-Therapie:
• +·Liegen die Leberwerte im Normbereich, so müssen die Transaminasen während der ersten 6 Behandlungsmonate in 4-6-wöchigen Intervallen bestimmt werden. In den zweiten 6 Behandlungsmonaten sollten die Kontrollen in dreimonatigen Intervallen erfolgen, im darauffolgenden Jahr alle 6 Monate. Eine Kontrolle ist ausserdem immer dann angezeigt, wenn ein Patient klinische Symptome entwickelt, welche auf eine Hepatitis oder eine andere Leberschädigung hindeuten könnten (z.B. Müdigkeit, rechtsseitige Oberbauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Ikterus, Ödeme unklarer Ursache, Aszites, Hämatomneigung). Falls es bis zum Ende des zweiten Behandlungsjahres nicht zu Veränderungen der Transaminasen (oder klinischen Zeichen einer Leberschädigung) kommt, kann danach auf regelmässige Kontrollen verzichtet werden.
• +·Zum Vorgehen, falls ein Patient während der Behandlung mit Pegvisomant eine Erhöhung der Leberwerte und/oder klinische Zeichen einer Leberfunktionsstörung entwickelt, siehe unten.
• +·Sind die Leberwerte vor Therapiebeginn erhöht, liegen aber sämtlich bei maximal dem 3-Fachen der Obergrenze des Normbereiches (≤3x ULN), so müssen die Leberwerte (einschliesslich Bilirubin und AP) nach Therapiebeginn während mindestens eines Jahres in monatlichen Intervallen kontrolliert werden, im darauffolgenden Jahr zweimal jährlich.
• +·Sind vor Therapiebeginn ein oder mehrere Leberwerte auf >3x ULN erhöht, so sollte eine Behandlung mit Pegvisomant erst nach umfassender Abklärung der Ursachen der Leberfunktionsstörung in Erwägung gezogen werden. Dabei ist, insbesondere bei Patienten mit einer Vorbehandlung mit Somatostatin-Analoga, vor allem eine Cholelithiasis/Choledocholithiasis auszuschliessen. Je nach Ergebnis der Abklärung kann eine Anwendung von Somavert in Betracht gezogen werden. In diesem Fall sind die Leberwerte sowie mögliche klinische Zeichen einer Leberschädigung sehr engmaschig zu überwachen.
• +Falls der Patient während der Behandlung mit Somavert eine Erhöhung der Leberwerte und/oder klinische Zeichen einer Leberfunktionsstörung/Hepatitis entwickelt, gelten folgende Empfehlungen:
• +·Transaminasen erhöht, aber ≤3x ULN: Die Behandlung mit Somavert kann unter monatlicher Kontrolle der Leberwerte fortgeführt werden. Steigen die Leberwerte weiter an, sollte ein Absetzen der Therapie in Erwägung gezogen werden.
• +·Transaminasen >3x ULN und <5x ULN ohne gleichzeitige Bilirubinerhöhung und ohne klinische Zeichen einer Leberschädigung: Die Behandlung mit Somavert kann unter wöchentlicher Kontrolle der Leberwerte fortgeführt werden. Steigen die Leberwerte weiter an, sollte ein Absetzen der Therapie in Erwägung gezogen werden.Es sollte eine umfassende diagnostische Abklärung zum Ausschluss anderer Ursachen der Leberfunktionsstörung erfolgen.
• +·Transaminasen ≥5x ULN oder ≥3x ULN bei gleichzeitiger Erhöhung des Serumbilirubins (mit oder ohne klinische Zeichen einer Leberschädigung): Die Therapie mit Somavert soll sofort abgebrochen werden. Es soll eine umfassende diagnostische Abklärung erfolgen. Dabei müssen insbesondere die Leberwerte engmaschig kontrolliert werden, um erkennen zu können, wann sie in den Normbereich zurückkehren.Unabhängig von der Ursache der Leberfunktionsstörung kann, wenn sich die Leberwerte normalisiert haben, eine vorsichtige Wiederaufnahme der Behandlung mit Pegvisomant unter engmaschiger Überwachung der Leberwerte in Betracht gezogen werden.
• +·Anzeichen einer Hepatitis oder einer anderen Leberschädigung (z.B. Ikterus, Bilirubinurie, Ermüdung, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im rechten Oberbauch, Aszites, Ödeme ungeklärter Ursache, vermehrte Hämatomneigung): Es muss umgehend eine umfassende Abklärung der Leberfunktion erfolgen. Falls sich das Vorliegen einer Leberschädigung bestätigt, muss die Behandlung mit Somavert abgebrochen werden.
• +Überwachung der Wirksamkeit
• +Pegvisomant ist ein potenter Antagonist der Wirkung des Wachstumshormons. Aus der Anwendung von Pegvisomant kann daher ein Wachstumshormon-Mangel-Status resultieren, obwohl erhöhte Serumspiegel an Wachstumshormon vorliegen. Die Konzentration von IGF-I im Serum sollte überwacht werden und durch Anpassung der Pegvisomant-Dosis innerhalb des altersentsprechenden Normbereiches gehalten werden.
• +Anwendung bei Diabetikern
• +In einer klinischen Studie mit Pegvisomant an mit Insulin oder oralen Antidiabetika behandelten Diabetikern wurde ein erhöhtes Hypoglykämierisiko beobachtet. Daher kann es bei Akromegalie-Patienten mit Diabetes mellitus erforderlich sein, die Dosis von Insulin oder oralen Antidiabetika zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• +Immunogenität
• +Bei 16.9% der mit Somavert behandelten Patienten wurde die Entwicklung von isolierten niedrig-titrigen Antikörpern gegenüber Wachstumshormon beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt.
• +Fertilität
• +Bei weiblichen Patientinnen kann durch die Reduktion der IGF-I-Konzentration möglicherweise die Fertilität erhöht werden. Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten daher angewiesen werden, falls erforderlich geeignete kontrazeptive Massnahmen anzuwenden. Die Gabe von Pegvisomant während einer Schwangerschaft wird nicht empfohlen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Sonstige Warnhinweise
• +Die Anwendung von Pegvisomant in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Akromegalie, d.h. insbesondere mit Somatostatin-Analoga, wurde nicht spezifisch untersucht. Eine Fortsetzung der Behandlung mit Somatostatin-Analoga während der Therapie mit Somavert sollte daher nur nach kritischer individueller Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
• -Wechselwirkungen zwischen Somavert und anderen Arzneimitteln wurden nicht in formalen Studien untersucht.
• -Bei Patienten, die Insulin oder orale Antidiabetika erhalten, kann wegen der Auswirkung von Somavert auf die Insulinsensitivität eine Dosisreduktion dieser therapeutischen Wirkstoffe erforderlich sein.
• +Interaktionsstudien wurden mit Pegvisomant nicht durchgeführt.
• +Bei Patienten, die Insulin oder orale Antidiabetika erhalten, kann wegen des Einflusses von Pegvisomant auf die Insulinsensitivität eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel erforderlich sein.
• -Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Pegvisomant bei exponierten Schwangeren vor.
• +Humandaten zu einer Anwendung von Pegvisomant bei Schwangeren sind limitiert. Kontrollierte Studien bei exponierten Schwangeren liegen nicht vor.
• -Pegvisomant sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• -Es ist nicht bekannt, ob Pegvisomant in die Muttermilch übergeht. Somavert sollte deshalb in der Stillzeit nicht angewendet werden, oder es sollte abgestillt werden.
• +Pegvisomant sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist klar notwendig. Falls das Präparat während einer Schwangerschaft angewendet wird, sollte der IGF-I-Spiegel engmaschig überwacht werden, insbesondere während des ersten Trimenons. Unter Umständen kann während der Schwangerschaft eine Dosisanpassung erforderlich sein.
• +Es ist nicht bekannt, ob Pegvisomant in die Muttermilch übertritt. Unter Anwendung von Pegvisomant sollte deshalb nicht gestillt werden.
• -Studien zur Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Unter Anwendung von Pegvisomant wurde über unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit, Schläfrigkeit und Schwindel berichtet, welche die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen oder zum Bedienen von Maschinen einschränken kann. Der Patient sollte wissen, wie er auf das Arzneimittel reagiert, bevor er ein Fahrzeug führt oder gefährliche Maschinen bedient.
• -Die folgende Liste enthält Nebenwirkungen, die in klinischen Prüfungen und nach der Markeinführung (mit (*) markiert) beobachtet wurden. Es sind nur diejenigen Nebenwirkungen aufgeführt, für die zumindest der begründete Verdacht auf einen ursächlichen Zusammenhang mit der Somavert-Behandlung besteht.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit kann auf der Basis der vorliegenden Daten nicht zuverlässig abgeschätzt werden).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit aufgeführt, die in klinischen Studien und/oder nach der Markeinführung unter der Anwendung von Pegvisomant beobachtet wurden. Es sind nur diejenigen unerwünschten Wirkungen aufgeführt, für die zumindest der begründete Verdacht auf einen ursächlichen Zusammenhang mit der Pegvisomant-Behandlung besteht.
• +Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit kann auf der Basis der vorliegenden Daten nicht zuverlässig abgeschätzt werden).
• -Gelegentlich: Infektion.
• +Gelegentlich: andere Infektionen.
• -Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie, Leukozytose, Blutungsneigung.
• +Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie, Leukozytose, hämorrhagische Diathese.
• -Gelegentlich: Arzneimittel-Hypersensitivität.
• -Unbekannt: Hypersensitivitätsreaktionen* inklusive anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen*.
• +Nicht bekannt: Hypersensitivitätsreaktionen (einschliesslich anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen und Angioödem).
• -Häufig: Hypercholesterinämie, Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Hungergefühl.
• +Häufig: Hypercholesterinämie, Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Hunger.
• -Häufig: abnormale Träume, Schlafstörungen.
• -Gelegentlich: Gereiztheit, Apathie, Verwirrung, gesteigerte Libido, Panikattacken, vermindertes Kurzzeitgedächtnis.
• +Häufig: abnorme Träume, Schlafstörungen.
• +Gelegentlich: Ärger, Apathie, Verwirrtheit, gesteigerte Libido, Panikattacken, Verlust des Kurzzeitgedächtnisses.
• -Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel, Paraesthesie, Somnolenz, Tremor.
• -Gelegentlich: Hypästhesie, Geschmacksstörungen, Migräne, Narkolepsie, Asthenie, Schwächegefühl.
• +Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, Tremor, Somnolenz.
• +Gelegentlich: Hypoästhesien, Dysgeusie, Migräne, Narkolepsie.
• -Gelegentlich: Sehschwäche, Schmerzen am Auge.
• +Gelegentlich: Asthenopie, Augenschmerzen.
• -Gelegentlich: Ménière-Krankheit.
• +Gelegentlich: Morbus Menière.
• -Unbekannt: Laryngospasmus*.
• -Erkrankung des Gastrointestinaltrakts
• +Nicht bekannt: Laryngospasmus.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, aufgetriebenes Abdomen, Dyspepsie, Flatulenz.
• -Gelegentlich: Mundtrockenheit, Hämorrhoiden, verstärkter Speichelfluss, Störungen an den Zähnen.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Häufig: abnormale Leberfunktionstests (z.B. Erhöhung der Transaminase) (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Häufig: aufgetriebenes Abdomen, Flatulenz, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Dyspepsie.
• +Gelegentlich: Mundtrockenheit, Hämorrhoiden, Hypersalivation, Zahnerkrankungen.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Häufig: abnormaler Leberfunktionstest (z.B. Transaminasenerhöhung) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufig: Schwitzen, Pruritus, Hautausschläge.
• -Gelegentlich: Erythem, Urtikaria, Gesichtsödeme, trockene Haut, Quetschungen, Hämatom-Neigung, nächtliches Schwitzen.
• -Unbekannt: Angioödem*, generalisierte Hautreaktionen* (Hautausschlag, Erythem, Pruritus, Urtikaria).
• +Häufig: Hyperhidrosis, Pruritus, Hautausschlag.
• +Gelegentlich: Erythem, Urtikaria, Gesichtsödem, trockene Haut, Kontusion, erhöhte Hämatomneigung, nächtliche Schweissausbrüche.
• +Nicht bekannt: generalisierte Hautreaktionen (Hautausschlag, Erythem, Pruritus, Urtikaria).
• -Häufig: Arthralgie, Myalgie, periphere Schwellungen.
• +Häufig: Arthralgien, Myalgie, periphere Schwellung.
• -Häufig: Reaktion an der Injektionsstelle (einschliesslich Hypersensitivität an der Injektionsstelle), periphere Ödeme, Brustkorbschmerz, Hypertrophie an der Injektionsstelle (z.B. Lipohypertrophie), Schmerz.
• -Gelegentlich: Ödeme an den unteren Gliedmassen, Fieber, abnormes Befinden, Hämatom oder Blutung an der Injektionsstelle, Wundheilungsstörungen.
• -Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle, beschrieben als lokalisierte Erytheme und Wundsein, verbesserten sich spontan durch eine lokale symptomatische Behandlung, während die Behandlung mit Somavert fortgesetzt wurde.
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Unbekannt: Verletzung.
• -Bei 16.9% der mit Somavert behandelten Patienten wurde die Entwicklung von isolierten niedrig-titrigen Antikörpern gegenüber Wachstumshormon beobachtet. Die klinische Signifikanz dieser Antikörper ist nicht bekannt.
• +Häufig: Reaktion an der Injektionsstelle (einschliesslich Hypersensitivität an der Injektionsstelle), Müdigkeit, periphere Ödeme, Thoraxschmerz, Hypertrophie an der Injektionsstelle (z.B. Lipohypertrophie), Schmerz.
• +Gelegentlich: Asthenie, Schwäche, Fieber, Hämatom oder Blutung an der Injektionsstelle, verzögerte Wundheilung.
• +Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle, beschrieben als lokalisierte Erytheme und Wundsein, besserten sich trotz fortgesetzter Behandlung mit Pegvisomant spontan oder unter einer lokalen symptomatischen Behandlung.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Zur Überdosierung mit Somavert liegen begrenzte Erfahrungen vor. In dem einen berichteten Fall einer akuten Überdosierung, bei dem 80 mg/Tag über 7 Tage gegeben wurden, entwickelte der Patient eine geringfügig verstärkte Müdigkeit und Mundtrockenheit. In der Woche nach Absetzen der Behandlung wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet: Insomnie, verstärkte Müdigkeit, leichte Fussödeme, feinschlägiger Tremor und Gewichtszunahme. Zwei Wochen nach Behandlungsende wurden Leukozytose und mässige Blutungen an den Injektions- und Venenpunktions-Stellen beobachtet, welche als möglicherweise mit Somavert in Zusammenhang stehend angesehen wurden.
• +Zur Überdosierung mit Pegvisomant liegen begrenzte Erfahrungen vor. In dem einen berichteten Fall einer akuten Überdosierung, bei dem 80 mg/d über 7 Tage gegeben wurden, entwickelte der Patient eine geringfügig verstärkte Müdigkeit und Mundtrockenheit. In der Woche nach Absetzen der Behandlung wurden folgende unerwünschten Wirkungen beobachtet: Insomnie, verstärkte Müdigkeit, leichte Fussödeme, feinschlägiger Tremor und Gewichtszunahme. Zwei Wochen nach Behandlungsende wurden Leukozytose und mässige Blutungen an den Injektions- und Venenpunktions-Stellen beobachtet, welche als möglicherweise mit Pegvisomant in Zusammenhang stehend angesehen wurden.
• -ATC-Code: H01AX01
• -Pegvisomant ist ein Analogon des menschlichen Wachstumshormons und wurde gentechnologisch zu einem Wachstumshormon-Rezeptorantagonisten verändert. Pegvisomant wird in einem Escherichia coli-Stamm hergestellt.
• -Pegvisomant bindet an Wachstumshormonrezeptoren der Zelloberfläche, wo es die Bindung von Wachstumshormon blockiert und hierdurch mit der intrazellulären Signaltransduktion von Wachstumshormon interferiert. Pegvisomant ist hoch-selektiv für den Wachstumshormon-Rezeptor, weshalb keine Kreuzreaktion mit anderen Zytokin-Rezeptoren, einschliesslich dem Prolaktin-Rezeptor, auftreten. Eine Hemmung der Wachstumshormonwirkung durch Pegvisomant führt zu einer Abnahme der Serumkonzentration von IGF-I und anderen Wachstumshormon-abhängigen Serumproteinen wie dem freien IGF-I, der säurelabilen Untereinheit von IGF-I (ALS) und dem IGF-Bindungsprotein-3 (IGFBP-3).
• -In einer 12-wöchigen randomisierten, doppelblinden Multizenter-Studie zum Vergleich von Placebo und Pegvisomant, wurden Patienten mit Akromegalie (n=112) behandelt. Zu allen Untersuchungszeitpunkten nach Behandlungsbeginn wurden in den mit Pegvisomant behandelten Gruppen dosisabhängige, statistisch signifikante Reduktionen der Mittelwerte für IGF-I (p<0.0001), freies IGF-I (p<0.05), IGFBP-3 (p<0.05) und ALS (p<0.05) beobachtet. Am Ende dieser Studie (Woche 12) normalisierte sich das Serum-IGF-I bei 9,7%, 38,5%, 75% und 82% der Personen, die mit Placebo, Somavert 10 mg/Tag, 15 mg/Tag bzw. 20 mg/Tag, behandelt wurden.
• +ATC-Code: H01AX01.
• +Wirkungsmechanismus und pharmakodynamische Wirkung
• +Pegvisomant ist ein Analogon des menschlichen Wachstumshormons und wurde gentechnologisch zu einem Wachstumshormon-Rezeptorantagonisten verändert.
• +Pegvisomant wird in einem Escherichia coli-Stamm hergestellt.
• +Pegvisomant bindet an Wachstumshormonrezeptoren der Zelloberfläche, wo es die Bindung von Wachstumshormon blockiert und hierdurch mit der intrazellulären Signaltransduktion von Wachstumshormon interferiert. Pegvisomant ist hoch-selektiv für den Wachstumshormon-Rezeptor, weshalb keine Kreuzreaktion mit anderen Zytokin-Rezeptoren, einschliesslich dem Prolaktin-Rezeptor, auftreten.
• +Eine Hemmung der Wachstumshormonwirkung durch Pegvisomant führt zu einer Abnahme der Serumkonzentration von IGF-I und anderen Wachstumshormon-abhängigen Serumproteinen wie dem freien IGF-I, der säurelabilen Untereinheit von IGF-I (ALS) und dem IGF-Bindungsprotein-3 (IGFBP-3).
• +Klinische Wirksamkeit
• +Die Wirksamkeit von Pegvisomant wurde in einer 12-wöchigen randomisierten, doppelblinden Placebo-kontrollierten Multizenter-Studie an n=112 Patienten mit Akromegalie untersucht. Zu allen Untersuchungszeitpunkten nach Behandlungsbeginn wurden in den mit Pegvisomant behandelten Gruppen dosisabhängige, statistisch signifikante Reduktionen der Mittelwerte für IGF-I (p<0.0001), freies IGF-I (p<0.05), IGFBP-3 (p<0.05) und ALS (p<0.05) beobachtet. Am Ende der Studie (Woche 12) hatte sich das Serum-IGF-I bei 9.7%, 38.5%, 75% und 82% der Patienten normalisiert, die mit Placebo, Somavert 10 mg/d, 15 mg/d bzw. 20 mg/d, behandelt wurden.
• -Eine Gruppe von 38 Akromegalie-Patienten wurde über mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate (Mittelwert = 55 Wochen) im Rahmen einer offenen, Dosis-Titrations-Langzeit-Studie mit täglicher Pegvisomant-Gabe beobachtet. In dieser Gruppe sank die durchschnittliche IGF-I-Konzentration von 917 ng/ml vor auf 299 ng/ml nach Pegvisomant-Gabe, wobei 92% eine normale (altersgemässe) IGF-I-Konzentration erreichten.
• +Eine Gruppe von 38 Akromegalie-Patienten wurde über mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate (Mittelwert = 55 Wochen) im Rahmen einer offenen, Dosis-Titrations-Langzeit-Studie mit täglicher Pegvisomant-Gabe beobachtet. In dieser Gruppe sank die durchschnittliche IGF-I-Konzentration von 917 ng/ml auf 299 ng/ml nach Pegvisomant-Gabe, wobei 92% der Patienten eine normale (altersentsprechende) IGF-I-Konzentration erreichten.
• -Nach subkutaner Gabe ist die Resorption von Pegvisomant langsam und verzögert, und Serum-Spitzenspiegel von Pegvisomant werden im Allgemeinen erst 33-77 Stunden nach der Gabe erreicht. Der mittlere Resorptionsgrad einer subkutanen Dosis lag, verglichen mit einer intravenösen Dosis, bei 57%.
• -Nach einer subkutanen Einzeldosis von Pegvisomant wurde mit steigenden Dosen von 10, 15 oder 20 mg keine Linearität beobachtet. Im Steady State wurde bei pharmakokinetischen Populationsstudien eine annähernd lineare Pharmakokinetik beobachtet. Die Daten von 145 Patienten, die in zwei Langzeitstudien täglich 10, 15 oder 20 mg erhielten, zeigten mittlere Pegvisomant-Serumkonzentrationen (± SD) von ungefähr 8800 ± 6300, 13200 ± 8000 und 15600 ± 10300 ng/ml.
• +Nach subkutaner Gabe ist die Resorption von Pegvisomant langsam und verzögert, und Serum-Spitzenspiegel von Pegvisomant werden im Allgemeinen erst 33-77 Stunden nach der Injektion erreicht. Die Bioverfügbarkeit lag bei subkutaner Gabe bei 57%.
• +Nach subkutanen Einzeldosen von 10, 15 oder 20 mg Pegvisomant war die Pharmakokinetik nicht linear. Im Steady State wurde hingegen in populationskinetischen Analysen eine annähernd lineare Pharmakokinetik beobachtet. Die Daten von 145 Patienten, die in zwei Langzeitstudien täglich 10, 15 oder 20 mg erhielten, zeigten mittlere Pegvisomant-Serumkonzentrationen (± SD) von je ungefähr 8'800 ± 6'300, 13'200 ± 8'000 und 15'600 ± 10'300 ng/ml.
• -Das scheinbare Verteilungsvolumen von Pegvisomant ist relativ gering (7-12 l). Die mittlere Gesamtkörperclearance von Pegvisomant nach Mehrfachdosierung liegt schätzungsweise bei 28 ml/Stunde für subkutane Dosierungen und im Bereich von 10 bis 20 mg/Tag.
• +Das scheinbare Verteilungsvolumen von Pegvisomant ist relativ gering (7-12 l). Die geschätzte mittlere Gesamtkörperclearance von Pegvisomant nach Mehrfachdosierung liegt für subkutane Dosen von 10 bis 20 mg/d bei 28 ml/h.
• -Die renale Clearance von Pegvisomant ist vernachlässigbar, sie beträgt weniger als 1% der Gesamtkörperclearance. Pegvisomant wird langsam aus dem Serum eliminiert. Die geschätzte mittlere Halbwertszeit nach Einzel- oder Mehrfachdosierungen liegt im Allgemeinen im Bereich von 74 bis 172 Stunden.
• +Die renale Clearance von Pegvisomant ist vernachlässigbar, sie beträgt weniger als 1% der Gesamtkörperclearance. Pegvisomant wird langsam aus dem Serum eliminiert. Die geschätzte mittlere Halbwertszeit nach Einzel- oder Mehrfachdosierungen liegt im Allgemeinen im Bereich von 74-172 h.
• -Die Pharmakokinetik von Pegvisomant ist bei normalen gesunden Probanden und Akromegalie-Patienten vergleichbar, obwohl Individuen mit höherem Körpergewicht zu einer höheren Gesamtkörperclearance von Pegvisomant tendieren als Individuen mit geringerem Körpergewicht und daher höhere Dosen an Pegvisomant benötigen können.
• -Für spezielle Populationen (Kinder, Populationen mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion) liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
• +Die Pharmakokinetik von Pegvisomant ist bei gesunden Probanden und Akromegalie-Patienten vergleichbar. Individuen mit höherem Körpergewicht tendieren zu einer höheren Gesamtkörperclearance von Pegvisomant als Individuen mit geringerem Körpergewicht und können daher höhere Pegvisomant-Dosen benötigen.
• +Für pädiatrische oder geriatrische Patienten sowie für Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
• -Sowohl bei der 6-Monatsstudie mit Ratten als auch mit Affen wurde die alkalische Phosphatase erniedrigt, was den pharmakologischen Effekt von Somavert – die Inhibition der durch Wachstumshormon/IGF-I induzierten Aktivierung der Osteoblasten – widerspiegelt. In einer 6-Monatsstudie mit Ratten trat bei den Weibchen eine leichte Erhöhung von spontanen chronisch progressiven Nephropathien mit Proteinurie auf. Die Relevanz dieses renalen Befundes für den Menschen, welcher nur bei weiblichen Ratten beobachtet wurde, ist nicht geklärt. Die verfügbaren klinischen Daten zeigen keinen Hinweis auf einen ungünstigen renalen Effekt bei Patienten unter chronischer Somavert-Therapie.
• -Bei Affen entsprach das Behandlungsschema mit einer 1× wöchentlichen Verabreichung von Pegvisomant nicht dem Therapieschema in der Klinik. Die damit erzielten AUC-Werte im NOEL Bereich lagen unter der Exposition bei Patienten mit therapeutischer Dosierung.
• +Sowohl bei der 6-Monatsstudie an Ratten als auch an Affen war die alkalische Phosphatase erniedrigt, was den pharmakologischen Effekt von Pegvisomant – die Inhibition der durch Wachstumshormon/IGF-I induzierten Aktivierung der Osteoblasten – widerspiegelt. In einer 6-Monatsstudie an Ratten trat bei den Weibchen eine leichte Erhöhung von spontanen chronisch progressiven Nephropathien mit Proteinurie auf. Die Relevanz dieses renalen Befundes für den Menschen, welcher nur bei weiblichen Ratten beobachtet wurde, ist nicht geklärt. Die verfügbaren klinischen Daten zeigen keinen Hinweis auf einen ungünstigen renalen Effekt bei Patienten unter chronischer Pegvisomant-Therapie.
• +Bei Affen entsprach das Behandlungsschema mit einer 1x wöchentlichen Verabreichung von Pegvisomant nicht dem Therapieschema in der Klinik. Die damit erzielten AUC-Werte im NOEL Bereich lagen unter der Exposition bei Patienten mit therapeutischer Dosierung.
• -Somavert besitzt eine ausgeprägte strukturelle Ähnlichkeit mit Wachstumshormon, was zu Kreuzreaktionen mit kommerziell verfügbaren Wachstumshormon-Assays führt. Da bei Akromegalie-Patienten die Serumkonzentrationen von Somavert in therapeutisch wirksamen Dosen im Allgemeinen 100- bis 1000-fach höher liegen als die tatsächlichen Serumkonzentrationen von Wachstumshormon, werden bei Anwendung kommerziell verfügbarer Wachstumshormon-Assays falsche Werte für Wachstumshormon-Serumkonzentrationen berichtet. Daher sollte eine Somavert-Behandlung nicht auf der Grundlage von Wachstumshormonkonzentrationen im Serum, die mit solchen Assays bestimmt werden, überwacht oder angepasst werden.
• -Wachstumshormon-Serumkonzentrationen können unter Behandlung mit Somavert erhöht werden, deshalb sollte die Dosisanpassung nur basierend auf den IGF-I-Konzentrationen bestimmt werden, auch wenn spezifische Wachstumshormon-Assays zur Verfügung stehen.
• +Pegvisomant besitzt eine ausgeprägte strukturelle Ähnlichkeit mit Wachstumshormon, was zu Kreuzreaktionen mit kommerziell verfügbaren Wachstumshormon-Assays führt. Da bei Akromegalie-Patienten die Serumkonzentrationen von Pegvisomant in therapeutischen Dosen im Allgemeinen 100- bis 1'000-fach höher liegen als die tatsächlichen Serumkonzentrationen von Wachstumshormon, werden bei Anwendung kommerziell verfügbarer Wachstumshormon-Assays falsche Werte für Wachstumshormon-Serumkonzentrationen berichtet. Daher sollte die Somavert-Dosis nicht auf der Grundlage von Wachstumshormonkonzentrationen im Serum, die mit solchen Assays bestimmt werden, überwacht oder angepasst werden.
• +Wachstumshormon-Serumkonzentrationen können unter Behandlung mit Pegvisomant erhöht werden, deshalb sollte die Dosisanpassung nur basierend auf den IGF-I-Konzentrationen bestimmt werden, auch wenn spezifische Wachstumshormon-Assays zur Verfügung stehen.
• -Somavert darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Somavert darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Durchstechflaschen mit Pulver: Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Durchstechflaschen mit Pulver: Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zur schützen.
• -Dosen höher als 20 mg sollten als zwei oder mehrere Injektionen an verschiedenen Stellen verabreicht werden. Die Startdosis von 80 mg sollte in vier separaten Injektionen zu 20 mg verabreicht werden.
• -Juni 2016.
• -LLD V008
• +September 2019
• +LLD V011