• +Tarceva ist für die Erstlinienbehandlung und Erhaltungsbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit EGFR-aktivierenden Mutationen indiziert.
• -Zur Erhaltungsbehandlung bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Anschluss an 4 Behandlungszyklen einer platinbasierten First-Linie Standardchemotherapie, wenn die Erkrankung nicht progredient ist und nicht ausreichend auf die Chemotherapie angesprochen hat.
• -Tarceva ist für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit EGFR-aktivierenden Mutationen indiziert.
• -Erlotinib wird vor allem in der Leber metabolisiert und mit der Galle eliminiert (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Wert 7–9) fand sich eine ähnliche Erlotinib-Exposition wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Trotzdem sollte Tarceva bei Patienten mit erhöhten Transaminasen mit Vorsicht verabreicht werden. Beim Auftreten schwerer unerwünschter Wirkungen ist die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung mit Tarceva zu unterbrechen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tarceva ist bei Patienten mit Leberzirrhose oder ausgedehnten Lebermetastasen nicht untersucht worden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erlotinib wird vor allem in der Leber metabolisiert und mit der Galle eliminiert (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Wert 7-9) fand sich eine ähnliche Erlotinib-Exposition wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Trotzdem sollte Tarceva bei Patienten mit erhöhten Transaminasen mit Vorsicht verabreicht werden. Beim Auftreten schwerer unerwünschter Wirkungen ist die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung mit Tarceva zu unterbrechen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tarceva ist bei Patienten mit Leberzirrhose oder ausgedehnten Lebermetastasen nicht untersucht worden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tarceva ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht worden.
• -Raucher
• -Es wurde gezeigt, dass das Rauchen die Erlotinib-Exposition um 50–60% reduziert (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Deshalb sollten die Patienten vor der Behandlung mit Erlotinib das Rauchen einstellen. Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit einer höheren Erlotinib-Dosis als 150 mg bei Rauchern sind nicht ausreichend.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tarceva in den zugelassenen Indikationen ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht worden.
• -Seltene Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, die zum Teil tödlich verliefen, sind bei Patienten, die wegen eines nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms oder eines anderen fortgeschrittenen soliden Tumors mit Tarceva behandelt wurden, gemeldet worden. In der zulassungsrelevanten Studie BR.21 zum nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom lag die Inzidenz interstitieller Lungenerkrankungen sowohl in der Placebogruppe als auch in der Gruppe mit Tarceva bei 0,8%. Die Gesamtinzidenz dieser Erkrankung betrug bei den in allen Studien mit Tarceva behandelten Patienten (einschliesslich nicht-kontrollierter Studien sowie Studien mit gleichzeitig verabreichter Chemotherapie) zirka 0,6%. Die bei Patienten mit Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung gemeldeten Diagnosen waren beispielsweise: Pneumonitis und Alveolitis, interstitielle Pneumonie, interstitielle Lungenerkrankung, Bronchiolitis obliterans, Lungenfibrose, akute respiratorische Insuffizienz (ARDS), Lungeninfiltrat. In den meisten Fällen waren weitere Faktoren beteiligt, wie beispielsweise eine begleitende oder frühere Chemotherapie, eine vorangehende Strahlentherapie, eine vorbestehende Lungenparenchymerkrankung, Lungenmetastasen oder eine Lungeninfektion. Bei Patienten mit akut auftretenden neuen und/oder unerklärlichen progredienten Lungensymptomen wie Dyspnoe, Husten und Fieber sollte die Behandlung mit Tarceva unterbrochen werden, bis eine diagnostische Abklärung erfolgt ist. Falls eine interstitielle Lungenerkrankung diagnostiziert wird, sollte Tarceva abgesetzt und bei Bedarf eine geeignete Therapie in die Wege geleitet werden.
• +Seltene Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, die zum Teil tödlich verliefen, sind bei Patienten, die wegen eines nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms oder eines anderen fortgeschrittenen soliden Tumors mit Tarceva behandelt wurden, gemeldet worden. In der zulassungsrelevanten Studie BR.21 zum nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom lag die Inzidenz interstitieller Lungenerkrankungen sowohl in der Placebogruppe als auch in der Gruppe mit Tarceva bei 0.8%. Die Gesamtinzidenz dieser Erkrankung betrug bei den in allen Studien mit Tarceva behandelten Patienten (einschliesslich nicht-kontrollierter Studien sowie Studien mit gleichzeitig verabreichter Chemotherapie) zirka 0.6%. Die bei Patienten mit Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung gemeldeten Diagnosen waren beispielsweise: Pneumonitis und Alveolitis, interstitielle Pneumonie, interstitielle Lungenerkrankung, Bronchiolitis obliterans, Lungenfibrose, akute respiratorische Insuffizienz (ARDS), Lungeninfiltrat. In den meisten Fällen waren weitere Faktoren beteiligt, wie beispielsweise eine begleitende oder frühere Chemotherapie, eine vorangehende Strahlentherapie, eine vorbestehende Lungenparenchymerkrankung, Lungenmetastasen oder eine Lungeninfektion. Bei Patienten mit akut auftretenden neuen und/oder unerklärlichen progredienten Lungensymptomen wie Dyspnoe, Husten und Fieber sollte die Behandlung mit Tarceva unterbrochen werden, bis eine diagnostische Abklärung erfolgt ist. Falls eine interstitielle Lungenerkrankung diagnostiziert wird, sollte Tarceva abgesetzt und bei Bedarf eine geeignete Therapie in die Wege geleitet werden.
• -CYP3A4-/CYP1A2-Inhibitoren: Der CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (zweimal täglich 200 mg p.o. während 5 Tagen) führte zu einer Zunahme der AUC von Erlotinib um 86% und der Cmax-Werte um 69%. Wurde Tarceva zusammen mit Ciprofloxacin, einem Inhibitor von CYP3A4 und CYP1A2, verabreicht, so nahmen die Exposition (AUC) und der maximale Serumspiegel (Cmax) von Erlotinib um 39% bzw. 17% zu. Daher ist Vorsicht geboten und die Dosis soll reduziert werden, wenn Tarceva mit CYP3A4-Inhibitoren oder kombinierten CYP3A4/CYP1A2-Inhibitoren verabreicht wird (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +CYP3A4-/CYP1A2-Inhibitoren: Der CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (zweimal täglich 200 mg p.o. während 5 Tagen) führte zu einer Zunahme der AUC von Erlotinib um 86% und der Cmax-Werte um 69%. Wurde Tarceva zusammen mit Ciprofloxacin, einem Inhibitor von CYP3A4 und CYP1A2, verabreicht, so nahmen die Exposition [AUC] und der maximale Serumspiegel (Cmax) von Erlotinib um 39% bzw. 17% zu. Daher ist Vorsicht geboten und die Dosis soll reduziert werden, wenn Tarceva mit CYP3A4-Inhibitoren oder kombinierten CYP3A4/CYP1A2-Inhibitoren verabreicht wird (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Protonenpumpenhemmer: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tarceva und Omeprazol, einem Protonenpumpenhemmer, wurde die Bioverfügbarkeit von Tarceva um die Hälfte reduziert (AUC Ratio 0,54 CI90% 0,49, 0,59; Cmax Ratio 0,39 CI90% 0,32, 0,48). Die tmax unterlag grösseren Schwankungen. Eine gleichzeitige Einnahme von Tarceva mit Protonenpumpenhemmern sollte vermieden werden.
• -H2-Antagonisten: Die gleichzeitige Verabreichung von Tarceva und 300 mg Ranitidin, einem H2-Rezeptorantagonisten, senkte die Erlotinib-Exposition (AUC) und (Cmax) um 33% bzw. 54%. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln zur Reduktion der Magensäureproduktion und Tarceva wenn immer möglich vermieden werden. Eine Dosiserhöhung von Tarceva bei gleichzeitiger Verabreichung solcher Substanzen kompensiert den Verlust der Exposition wahrscheinlich nicht. Wenn Tarceva jedoch gestaffelt 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach Ranitidin 150 mg zweimal täglich verabreicht wurde, sank die Erlotinib-Exposition (AUC) und (Cmax) nur um 15% bzw. 17%. Besteht die Notwendigkeit zur Behandlung des Patienten mit solchen Arzneimittel, sollte ein H2-Antagonist wie Ranitidin in Betracht gezogen und gestaffelt verabreicht werden. Tarceva muss mindestens 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach dem H2-Antagonisten eingenommen werden
• +Protonenpumpenhemmer: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tarceva und Omeprazol, einem Protonenpumpenhemmer, wurde die Bioverfügbarkeit von Tarceva um die Hälfte reduziert (AUC Ratio 0.54 CI90% 0.49, 0.59; Cmax Ratio 0.39 CI90% 0.32, 0.48). Die tmax unterlag grösseren Schwankungen. Eine gleichzeitige Einnahme von Tarceva mit Protonenpumpenhemmern sollte vermieden werden.
• +H2-Antagonisten: Die gleichzeitige Verabreichung von Tarceva und 300 mg Ranitidin, einem H2-Rezeptorantagonisten, senkte die Erlotinib-Exposition [AUC] und [Cmax] um 33% bzw. 54%. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln zur Reduktion der Magensäureproduktion und Tarceva wenn immer möglich vermieden werden. Eine Dosiserhöhung von Tarceva bei gleichzeitiger Verabreichung solcher Substanzen kompensiert den Verlust der Exposition wahrscheinlich nicht. Wenn Tarceva jedoch gestaffelt 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach Ranitidin 150 mg zweimal täglich verabreicht wurde, sank die Erlotinib-Exposition [AUC] und [Cmax] nur um 15% bzw. 17%. Besteht die Notwendigkeit zur Behandlung des Patienten mit solchen Arzneimittel, sollte ein H2-Antagonist wie Ranitidin in Betracht gezogen und gestaffelt verabreicht werden. Tarceva muss mindestens 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach dem H2-Antagonisten eingenommen werden
• -Rauchen führt zu einer CYP1A1- und CYP1A2-Induktion. Daraus resultiert bei Rauchern eine Reduktion der Erlotinib-Exposition um 50–60%. Rauchern sollte daher geraten werden, das Rauchen aufzugeben (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Rauchen führt zu einer CYP1A1- und CYP1A2-Induktion. Daraus resultiert bei Rauchern eine Reduktion der Erlotinib-Exposition um 50-60%. Rauchern sollte daher geraten werden, das Rauchen aufzugeben (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Infektionen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Augen
• +Augenerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Leber und Galle
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Niere und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Beschwerden
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• - Primärer Endpunkt: Progressionsfreies Überleben (PFS, Median in Monaten)*
• - Vom Prüfarzt beurteilt** 9,4 5,2 0,42 [0,27-0,64] p<0,0001
• - Unabhängige Beurteilung** 10,4 5,4 0,47 [0,27-0,78] p=0,003
• - Beste Gesamtansprechrate (CR/PR) 54,5% 10,5% p<0,0001
• - Gesamtüberleben (OS) (Monate) 22,9 [0,1-36,4] 18,8 [0-35,3] 0,80 [0,47-1,37] p=0,4170
• +Primärer Endpunkt: Progressionsfreies Überleben (PFS, Median in Monaten)*
• +Vom Prüfarzt beurteilt** 9,4 5,2 0,42 [0,27-0,64] p<0,0001
• +Unabhängige Beurteilung** 10,4 5,4 0,47 [0,27-0,78] p=0,003
• +Beste Gesamtansprechrate (CR/PR) 54,5% 10,5% p<0,0001
• +Gesamtüberleben (OS) (Monate) 22,9 [0,1-36,4] 18,8 [0-35,3] 0,80 [0,47-1,37] p=0,4170
• - PFS (Median in Monaten) 10,4 5,1 0,34 [0,23-0,49] p<0,0001
• - OS*** (Monate) 22,9 [0,1-58,2] 20,8 [0-44,0] 0,93 [0,64-1,36] p=0,7149
• +PFS (Median in Monaten) 10,4 5,1 0,34 [0,23-0,49] p<0,0001
• +OS*** (Monate) 22,9 [0,1-58,2] 20,8 [0-44,0] 0,93 [0,64-1,36] p=0,7149
• -* Es wurde eine Verringerung des Krankheitsprogressions- oder des Sterberisikos von 58 % beobachtet.
• +* Es wurde eine Verringerung des Krankheitsprogressions- oder des Sterberisikos von 58% beobachtet.
• -Das mediane PFS für die Subgruppe mit Exon 19 Deletion betrug 5.1 Monate im Chemotherapie-Arm (n= 48) gegenüber 10,4 Monate im Tarceva-Arm (n= 49) (HR = 0,31; 95% CI 0,18; 0,55). Das mediane PFS für die Subgruppe mit Exon 21 Mutation betrug 5,5 Monate im Chemotherapie-Arm (n= 28) gegenüber 8,3 Monate im Tarceva-Arm (n= 28) (HR = 0,65; 95% CI 0,33; 1,27).
• +Das mediane PFS für die Subgruppe mit Exon 19 Deletion betrug 5.1 Monate im Chemotherapie-Arm (n= 48) gegenüber 10.4 Monate im Tarceva-Arm (n= 49) (HR= 0,31; 95% CI 0,18; 0,55). Das mediane PFS für die Subgruppe mit Exon 21 Mutation betrug 5.5 Monate im Chemotherapie-Arm (n= 28) gegenüber 8.3 Monate im Tarceva-Arm (n= 28) (HR= 0,65; 95% CI 0,33; 1,27).
• -Eine Analyse gepoolter veröffentlichter Daten von NSCLC-Patienten ergab ein längeres mittleres PFS bei Patienten mit Tumoren mit EGFR-aktivierenden Mutationen, die Tarceva als primäre First-Line-Therapie erhielten (n= 70; 12,5 Monate; 95% CI 10,6–16,0), als bei chemotherapeutisch behandelten Patienten (n= 359; 6,0 Monate; 95% CI 5,4–6,7).
• +Eine Analyse gepoolter veröffentlichter Daten von NSCLC-Patienten ergab ein längeres mittleres PFS bei Patienten mit Tumoren mit EGFR-aktivierenden Mutationen, die Tarceva als primäre First-Line-Therapie erhielten (n= 70; 12,5 Monate; 95% CI 10,6-16,0), als bei chemotherapeutisch behandelten Patienten (n= 359; 6,0 Monate; 95% CI 5,4-6,7).
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tarceva als Erhaltungstherapie nach einer First-Line-Chemotherapie beim NSCLC wurde anhand einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie (BO18192, SATURN) gezeigt. Diese Studie wurde mit 889 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC durchgeführt, deren Krankheitsaktivität nach 4 Zyklen einer platinbasierten Doublet-Chemotherapie nicht weiter fortgeschritten war. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten bis zum Fortschreiten ihrer Krankheitsaktivität entweder einmal täglich 150 mg Tarceva oder Placebo als orale Gabe. Der primäre Endpunkt der Studie war die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) sowohl bei allen Patienten als auch bei Patienten mit einem EGFR-IHC-positiven Tumor. Die Ausgangswerte zu den demographischen Merkmalen und den Krankheitsmerkmalen waren zwischen beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. Patienten mit einem ECOG-Performance-Status >1, signifikanten hepatischen oder renalen Komorbiditäten wurden nicht in die klinische Studie einbezogen.
• -Gesamtstudie
• -Die primäre PFS-Analyse bei allen Patienten (n= 889) zeigte in der Tarceva Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe ein Risikoverhältnis (Hazard Ratio, HR) bezüglich PFS von 0,71 (95% CI, 0,62 bis 0,82; p <0,0001). Die mittlere PFS lag bei 22,4 Wochen in der Tarceva Gruppe und bei 16,0 Wochen in der Placebogruppe. Die Ergebnisse der PFS wurden durch eine unabhängige Überprüfung der CT-Bilder bestätigt. Die Daten zur Lebensqualität deuteten nicht auf eine nachteilige Wirkung von Erlotinib im Vergleich zu Placebo hin.
• -Ein PFS-HR von 0,69 (95% CI, 0,58 bis 0,82; p <0,0001) konnte bei der co-primären Patientenpopulation mit EGFR-IHC-positiven Tumoren gezeigt werden (n= 621). Die mittlere PFS lag bei 22,8 Wochen in der Tarceva Gruppe (Bereich: 0,1 bis 78,9 Wochen) und bei 16,2 Wochen in der Placebogruppe (Bereich: 0,1 bis 88,1 Wochen). Die PFS-Rate betrug nach 6 Monaten 27% in der Tarceva Gruppe und 16% in der Placebogruppe.
• -Beim sekundären Endpunkt Gesamtüberlebenszeit betrug das HR 0,81 (95% CI, 0,70 bis 0,95; p= 0,0088). Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 12,0 Monate in der Tarceva Gruppe und 11,0 Monate in der Placebogruppe.
• -Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen zogen den grössten Nutzen aus der Behandlung (n= 49, PFS-HR = 0,10, 95% CI, 0,04 bis 0,25; p <0,0001). Bei Patienten mit EGFR-Wildtyp-Tumoren (n= 388) betrug das PFS-HR 0,78 (95% CI, 0,63 bis 0,96; p= 0,0185) und das HR bezüglich Gesamtüberlebenszeit 0,77 (95% CI, 0,61 bis 0,97; p= 0,0243).
• -Patienten mit unverändertem Krankheitszustand nach einer platinhaltigen Chemotherapie:
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tarceva als Erhaltungstherapie nach einer First-Line-Chemotherapie beim NSCLC wurde anhand einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie (BO18192, SATURN) untersucht. Diese Studie wurde mit 889 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC durchgeführt, deren Krankheitsaktivität nach 4 Zyklen einer platinbasierten Doublet-Chemotherapie nicht weiter fortgeschritten war. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten bis zum Fortschreiten ihrer Krankheitsaktivität entweder einmal täglich 150 mg Tarceva oder Placebo als orale Gabe. Der primäre Endpunkt der Studie war die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) sowohl bei allen Patienten als auch bei Patienten mit einem EGFR-IHC-positiven Tumor. Die Ausgangswerte zu den demographischen Merkmalen und den Krankheitsmerkmalen waren zwischen beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. Patienten mit einem ECOG-Performance-Status >1, signifikanten hepatischen oder renalen Komorbiditäten wurden nicht in die klinische Studie einbezogen.
• +In dieser Studie ergab sich im Gesamtkollektiv ein Nutzen im Hinblick auf den primären Endpunkt des progressionsfreien Überlebens (PFS; HR= 0,71 p<0,0001) und auf den sekundären Endpunkt des Gesamtüberlebens (OS; HR= 0,81 p=0,0088). Der grösste Nutzen wurde jedoch in einer im Voraus definierten explorativen Analyse bei Patienten mit EGFR-aktivierenden Mutationen festgestellt (n=49) und bezog sich auf eine erhebliche Verbesserung des PFS (HR=0,10, 95% CI, 0,04 bis 0,25; p<0,0001) und ein Risikoverhältnis bezüglich des Gesamtüberlebens von 0,83 (95% CI, 0,34 bis 2,02). Von den Placebo-Patienten in der Teilgruppe mit EGFR-Mutation erhielten 67% eine Zweitlinien- oder Anschlusstherapie mit EGFR-TKIs. Bei Patienten mit EGFR-Wildtyp-Tumoren (n=388) betrug das HR bzgl. PFS 0,78 (95% CI, 0,63 bis 0,96; p=0,0185) und das HR bzgl. des Gesamtüberlebens 0,77 (95% CI, 0,61 bis 0,97; p=0,0243).
• +Die Studie BO25460 (IUNO) wurde bei 643 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC durchgeführt, deren Tumor keine EGFR-aktivierende Mutation (Deletion von Exon 19 oder L858R-Mutation in Exon 21) aufwies und bei denen nach vier Zyklen einer platinhaltigen Chemotherapie keine Krankheitsprogression eingetreten war. Das Ziel der Studie war eine vergleichende Untersuchung des Gesamtüberlebens bei Anwendung einer Erhaltungstherapie mit Erlotinib und bei Verabreichung von Erlotinib zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression (Zweitlinientherapie). Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt nicht. Das OS unter Erhaltungstherapie mit Tarceva war gegenüber der Anwendung von Tarceva als Zweitlinientherapie bei Patienten mit Tumor ohne EGFR-aktivierende Mutation nicht überlegen (HR= 1,02, 95% CI, 0,85 bis 1,22, p=0,82). Was den sekundären Endpunkt, PFS, anbelangte, ergab sich kein Unterschied zwischen Tarceva und dem Placebo bei Anwendung als Erhaltungstherapie (HR=0,94, 95% CI, 0,80 bis 1,11; p=0,48). Ausgehend von den Daten aus der Studie BO25460 (IUNO) wird Tarceva als Erhaltungstherapie von Patienten ohne EGFR-aktivierende Mutation nicht empfohlen.
• +Patienten mit unverändertem Krankheitszustand nach einer platinhaltigen Chemotherapie
• -Der Effekt auf die Gesamtüberlebenszeit wurde in verschiedenen Subgruppen von Patienten mit unverändertem Krankheitszustand, die Tarceva erhalten haben, untersucht. Diese Untersuchungen zeigten keinen wesentlichen qualitativen Unterschied zwischen Patienten mit Plattenepithelkarzinomen (HR = 0,67, 95% CI, 0,48–0,92) und Nicht-Plattenepithelkarzinomen (HR = 0,76, 95% CI, 0,59–1,00) sowie zwischen Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen (HR = 0,48, 95% CI, 0,14–1,62) und ohne aktivierende EGFR-Mutationen (HR = 0,65, 95% CI, 0,48–0,87).
• +Der Effekt auf die Gesamtüberlebenszeit wurde in verschiedenen Subgruppen von Patienten mit unverändertem Krankheitszustand, die Tarceva erhalten haben, untersucht. Diese Untersuchungen zeigten keinen wesentlichen qualitativen Unterschied zwischen Patienten mit Plattenepithelkarzinomen (HR = 0,67, 95% CI, 0,48–0,92) und Nicht-Plattenepithelkarzinomen (HR = 0,76, 95% CI, 0,59–1,00) sowie zwischen Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen (HR = 0,48, 95% CI, 0,14-1,62) und ohne aktivierende EGFR-Mutationen (HR = 0,65, 95% CI, 0,48-0,87).
• -In einer doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 731 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC, bei denen mindestens eine vorangegangene Chemotherapie versagt hatte, einmal täglich mit Tarceva 150 mg oder Placebo behandelt. Jeweils zur Hälfte hatten die Patienten eine bzw. zwei vorherige Chemotherapien; 92% waren zuvor mit einem Platin-haltigen Schema exponiert worden, 36% hatten zuvor Taxane erhalten. Im Primärendpunkt Gesamtüberleben fand sich ein signifikanter Vorteil für Erlotinib: Das mediane Überleben war 6,7 Monate (95%CI 5,5, 7,8) bei Erlotinib vs. 4,7 Monate (95%CI 4,1, 6,3) bei Placebo, p= 0,002. Ebenfalls signifikante Unterschiede fanden sich im progressionsfreien Überleben und der objektiven Ansprechrate (8,9% in der Erlotinibgruppe vs. 1% in der Placebogruppe). Es fanden sich auch signifikante Unterschiede im Verlauf der Qualitätsparameter Husten, Schmerzen und Dyspnoe (EORTC-QLQ-LC13). In einer Cox-Regressionsanalyse der relevanten beeinflussenden Variablen war beim Überleben Raucherstatus und in einer exploratorischen Analyse der Response Rash mit einem günstigeren Krankheitsverlauf verbunden.
• -In einer kleinen, nichtkontrollierten Studie bei 55 Patienten war die Ansprechrate 12,3% und das Gesamtüberleben 8,4 Monate (95%CI 4,8, 13,9). Es fand sich ebenfalls eine Korrelation des Überlebens mit Rash.
• +In einer doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 731 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC, bei denen mindestens eine vorangegangene Chemotherapie versagt hatte, einmal täglich mit Tarceva 150 mg oder Placebo behandelt. Jeweils zur Hälfte hatten die Patienten eine bzw. zwei vorherige Chemotherapien; 92% waren zuvor mit einem Platin-haltigen Schema exponiert worden, 36% hatten zuvor Taxane erhalten. Im Primärendpunkt Gesamtüberleben fand sich ein signifikanter Vorteil für Erlotinib: Das mediane Überleben war 6.7 Monate (95%CI 5.5, 7.8) bei Erlotinib vs. 4.7 Monate (95%CI 4.1, 6.3) bei Placebo, p=0.002. Ebenfalls signifikante Unterschiede fanden sich im progressionsfreien Überleben und der objektiven Ansprechrate (8.9% in der Erlotinibgruppe vs. 1% in der Placebogruppe). Es fanden sich auch signifikante Unterschiede im Verlauf der Qualitätsparameter Husten, Schmerzen und Dyspnoe (EORTC-QLQ-LC13). In einer Cox-Regressionsanalyse der relevanten beeinflussenden Variablen war beim Überleben Raucherstatus und in einer exploratorischen Analyse der Response Rash mit einem günstigeren Krankheitsverlauf verbunden.
• +In einer kleinen, nichtkontrollierten Studie bei 55 Patienten war die Ansprechrate 12.3% und das Gesamtüberleben 8.4 Monate (95%CI 4.8, 13.9). Es fand sich ebenfalls eine Korrelation des Überlebens mit Rash.
• +In einer doppelblinden randomisierten Phase-III-Studie (MO22162, CURRENTS) zum Vergleich von zwei Tarceva-Dosen (300 mg versus 150 mg) bei Rauchern (im Mittel 38 Packungsjahre) mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC unter Zweitlinientherapie nach Chemotherapieversagen ergab sich mit der 300-mg-Dosis Tarceva kein PFS-Nutzen gegenüber der empfohlenen Dosis (7,00 vs 6,86 Wochen). In dieser Studie wurde keine Selektion von Patienten nach EGFR-Mutationsstatus durchgeführt.
• +
• -Erlotinib wird hauptsächlich in Form von Metaboliten zu über 90% mit den Fäzes ausgeschieden. Die Clearance beträgt 4,47 l/h, die Halbwertszeit 36,2 Stunden.
• +Erlotinib wird hauptsächlich in Form von Metaboliten zu über 90% mit den Fäzes ausgeschieden. Die Clearance beträgt 4.47 l/h, die Halbwertszeit 36.2 Stunden.
• -Bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Wert 7–9) fand sich eine ähnliche Erlotinib-Exposition wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion, einschliesslich Patienten mit primärem Leberkarzinom oder Lebermetastasen.
• +Bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Wert 7-9) fand sich eine ähnliche Erlotinib-Exposition wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion, einschliesslich Patienten mit primärem Leberkarzinom oder Lebermetastasen.
• -In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden betrug die AUC 0–∞ die Hälfte bis ein Drittel des bei Nichtrauchern/Exrauchern ermittelten Wertes infolge Induktion von CYP1A1 in der Lunge und CYP1A2 in der Leber.
• -Bei Rauchern ist die Erlotinib-Clearance um den Faktor 2,8 erhöht.
• -In einer Phase-I-Dosissteigerungsstudie mit aktiv rauchenden Patienten mit NSCLC zeigten pharmakokinetische Analysen unter Steady-state-Bedingungen bei einer Erhöhung der Tarceva-Dosis von 150 mg auf die maximal verträgliche Dosis von 300 mg eine Zunahme der Erlotinib-Exposition.
• +In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden betrug die AUC0-∞ die Hälfte bis ein Drittel des bei Nichtrauchern/Exrauchern ermittelten Wertes infolge Induktion von CYP1A1 in der Lunge und CYP1A2 in der Leber.
• +Bei Rauchern ist die Erlotinib-Clearance um den Faktor 2.8 erhöht.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -März 2014.
• +August 2016.