• -Subkutane Injektion: Natriumdihydrogenphosphat (Monohydrat), Dinatriumhydrogenphosphat (Heptahydrat), Natriumchlorid, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.
• -Eine Fertigspritze (150 mg/ml) enthält 3.45 mg Natrium.
• +Subkutane Injektion: Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Dinatriumhydrogenphosphat-Heptahydrat, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.
• +Eine Fertigspritze (150 mg/ml) enthält 3,45 mg Natrium.
• -Tysabri ist für die krankheitsmodifizierende Monotherapie von hochaktiver, schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS) bei folgenden Patientengruppen indiziert:
• +Tysabri ist für die krankheitsmodifizierende Monotherapie von hochaktiver, schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (RRMS) bei folgenden Patientengruppen indiziert:
• -Die empfohlene Dosis von Tysabri für die subkutane Injektion beträgt 300 mg alle 4 Wochen. Die beiden Injektionen (jeweils 150 mg) sind nacheinander ohne wesentlichen Zeitverzug durchzuführen. Die zweite Injektion sollte spätestens 30 Minuten nach der ersten Injektion erfolgen. Die Patienten müssen während der Zeit der subkutanen Injektionen und danach 1 Stunde lang auf Anzeichen und Symptome von Injektionsreaktionen, einschliesslich Überempfindlichkeitsreaktionen, überwacht werden.
• -Nach den ersten 6 Dosen der subkutanen Dosierung sollten die Patienten weiterhin gemäss klinischem Ermessen nach der Injektion überwacht werden.
• +Die empfohlene Dosis von Tysabri für die subkutane Injektion beträgt 300 mg alle 4 Wochen. Die beiden Injektionen (jeweils 150 mg) sind nacheinander ohne wesentlichen Zeitverzug durchzuführen. Die zweite Injektion sollte spätestens 30 Minuten nach der ersten Injektion erfolgen.
• +Die Patienten müssen während der Zeit der subkutanen Injektionen und danach 1 Stunde lang auf Anzeichen und Symptome von Injektionsreaktionen, einschliesslich Überempfindlichkeitsreaktionen, überwacht werden. Nach den ersten 6 Dosen sollten die Patienten weiterhin gemäss klinischem Ermessen nach den subkutanen Injektionen überwacht werden. Die einstündige Beobachtungszeit kann nach klinischem Ermessen verkürzt oder aufgehoben werden, sofern bei den Patienten keine Injektionsreaktionen, einschliesslich Überempfindlichkeitsreaktionen, aufgetreten sind.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tysabri ist bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren nicht erwiesen. Es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Die zurzeit vorliegenden Daten sind in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben.
• -Verabreichungsschema
• -Für Anweisungen zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung, siehe unter «Sonstige Hinweise».
• -
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tysabri sind bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren nicht erwiesen. Es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Die zurzeit vorliegenden Daten sind in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben.
• -Nach der Verdünnung (siehe unter «Sonstige Hinweise») muss die Infusion über 1 Stunde mit einer Infusionsgeschwindigkeit von circa 2 ml/Minute verabreicht werden. Die Patienten sind während der Infusion und 1 Stunde nach Beendigung der Infusion auf Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion hin zu beobachten.
• -Tysabri darf nicht als Bolus-Injektion verabreicht werden.
• +Intravenöse Infusion:
• +Für Anweisungen zur Verdünnung des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung vor der Verabreichung, siehe unter «Sonstige Hinweise».
• +Nach der Verdünnung des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung (siehe unter «Sonstige Hinweise») muss die Infusion über 1 Stunde mit einer Infusionsgeschwindigkeit von circa 2 ml/Minute verabreicht werden. Die Patienten sind während der Infusion und 1 Stunde nach Beendigung der Infusion auf Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion hin zu beobachten.
• +Tysabri, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, darf nicht als Bolus-Injektion verabreicht werden.
• +Subkutane Injektion:
• +Für Anweisungen zur Verabreichung von Tysabri, Injektionslösung in einer Fertigspritze, siehe unter «Sonstige Hinweise».
• +
• -Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, wie immungeschwächte Patienten (einschliesslich solcher Patienten, die aktuell eine immunsuppressive Behandlung erhalten oder durch frühere Therapien, z.B. Mitoxantron oder Cyclophosphamid, immungeschwächt sind [siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»]).
• +Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, wie immungeschwächte Patienten (einschliesslich solcher Patienten, die aktuell eine immunsuppressive Behandlung erhalten oder durch frühere Therapien, z.B. Mitoxantron oder Cyclophosphamid, immungeschwächt sind (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)).
• -Die Anwendung von Tysabri geht mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer PML einher, einer durch das John Cunningham Virus (JC-Virus) verursachten opportunistischen Infektion, die tödlich verlaufen oder zu schwerer Behinderung führen kann. Aufgrund des erhöhten Risikos für die Entwicklung einer PML sollten Nutzen und Risiken einer Behandlung mit Tysabri in jedem Einzelfall regelmässig im Rahmen von klinischen Kontrolluntersuchungen erneut durch den Facharzt mit den Patienten abgewogen werden. Patienten müssen gemeinsam mit ihren Pflegepersonen über frühe Zeichen und Symptome einer PML instruiert und diesbezüglich regelmässig beobachtet werden.
• +Die Anwendung von Tysabri geht mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer PML einher, einer durch das John Cunningham Virus (JCV) verursachten opportunistischen Infektion, die tödlich verlaufen oder zu schwerer Behinderung führen kann. Aufgrund des erhöhten Risikos für die Entwicklung einer PML sollten Nutzen und Risiken einer Behandlung mit Tysabri in jedem Einzelfall regelmässig im Rahmen von klinischen Kontrolluntersuchungen erneut durch den Facharzt mit den Patienten abgewogen werden. Patienten müssen gemeinsam mit ihren Pflegepersonen über frühe Zeichen und Symptome einer PML instruiert und diesbezüglich regelmässig beobachtet werden.
• -Im Vergleich zum zugelassenen Dosierungsintervall wird bei anti-JCV-Antikörper-positiven Patienten ein verlängertes Tysabri-Dosierungsintervall (durchschnittlich etwa 6 Wochen) in Zusammenhang mit einem geringeren Risiko für PML nahegelegt. Bei Anwendung eines verlängerten Dosierungsintervalls ist Vorsicht geboten, da die Wirksamkeit eines verlängerten Dosierungsintervalls nicht erwiesen und das damit verbundene Nutzen-Risiko-Verhältnis derzeit nicht bekannt ist.
• +Im Vergleich zum zugelassenen Dosierungsintervall wird bei anti-JCV-Antikörper-positiven Patienten ein verlängertes Tysabri-Dosierungsintervall (durchschnittlich etwa 6 Wochen) in Zusammenhang mit einem geringeren Risiko für PML gebracht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit, «Verlängertes Dosierungsintervall»). Bei Anwendung eines verlängerten Dosierungsintervalls ist Vorsicht geboten, da die Wirksamkeit eines verlängerten Dosierungsintervalls im Vergleich zum zugelassenen Q4W-Dosierungsschema nicht formal durch eine noninferiority-Studie nachgewiesen wurde. Die verfügbaren Wirksamkeitsdaten zur Q6W-Dosierung sind unter «Eigenschaften/Wirkungen», klinische Wirksamkeit, «Verlängertes Dosierungsintervall» und «NOVA-Studie: Intravenöse Verabreichung alle 6 Wochen (Q6W)» aufgeführt.
• -Bei Patienten, die anti-JCV Antikörper negativ sind, kann dennoch ein PML-Risiko vorliegen, beispielsweise infolge einer neuen JCV-Infektion, wegen eines fluktuierenden Antikörperstatus oder eines falsch-negativen Testergebnisses. In einer Phase IV Studie mit Untersuchung des langfristigen Antikörperstatus über 18 Monate gab es eine jährliche Veränderung des anti-JCV Antikörperstatus von negativ zu positiv von ungefähr 11%. Untersuchungen sollten nur mit dem STRATIFY JCV-Assay durchgeführt werden, einem zweistufigen anti-JCV Antikörper-Assay (ELISA) mit einer falsch-negativen Rate von 3%, der für die Anwendung bei MS-Patienten validiert worden ist.
• +Bei Patienten, die anti-JCV Antikörper negativ sind, kann dennoch ein PML-Risiko vorliegen, beispielsweise infolge einer neuen JCV-Infektion, wegen eines fluktuierenden Antikörperstatus oder eines falsch-negativen Testergebnisses. In einer Phase IV Studie mit Untersuchung des langfristigen Antikörperstatus über 18 Monate gab es eine jährliche Veränderung des anti-JCV Antikörperstatus von negativ zu positiv von ungefähr 11 %. Untersuchungen sollten nur mit dem STRATIFY JCV-Assay durchgeführt werden, einem zweistufigen anti-JCV Antikörper-Assay (ELISA) mit einer falsch-negativen Rate von 3 %, der für die Anwendung bei MS-Patienten validiert worden ist.
• -Es wird empfohlen, bei Patienten vor Beginn einer Therapie mit Tysabri oder bei Patienten, die bereits Tysabri erhalten, bei denen jedoch der Antikörperstatus nicht bekannt ist, eine entsprechende Untersuchung durchzuführen. Aufgrund einer neuen JCV-Infektion, einem schwankenden Antikörperstatus oder einem falsch-negativen Testergebnis können jedoch auch anti-JCV Antikörper-negative Patienten ein Risiko für eine PML tragen. In einer Phase IV-Studie, in welcher der Antikörperstatus longitudinal während 18 Monaten untersucht wurde, wechselte pro Jahr bei etwa 11% der Patienten der Serostatus von anti-JCV Antikörper-negativ zu anti-JCV Antikörper-positiv. Die Untersuchung sollte ausschliesslich mit einem anti-JCV Antikörper-Assay, der bei Patienten mit MS analytisch validiert wurde, wie dem STRATIFY JCV® oder dem STRATIFY JCV® DxSelectTM Assay, durchgeführt werden. Bei hochaktiver RRMS wird eine Wiederholung des Anti-JCV-Antikörper-Tests mindestens alle 6 Monate empfohlen bei 1) Patienten mit negativem Nachweis von anti-JCV Antikörpern sowie bei 2) Patienten mit anti-JCV-Antikörper-positivem Status und niedrigerem Indexwert ohne vorausgegangene Therapie mit Immunsuppressiva (sobald die zweijährige Behandlungsdauer erreicht ist), da sich der Antiköperstatus oder der Indexwert ändern können. Bei Patienten mit aktiver RRMS und negativem anti-JCV Antikörperstatus wird eine Testwiederholung alle 3 Monate empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» / Patienten mit aktiver RRMS mit einem negativen anti-JCV Antikörperstatus).
• +Es wird empfohlen, bei Patienten vor Beginn einer Therapie mit Tysabri oder bei Patienten, die bereits Tysabri erhalten, bei denen jedoch der Antikörperstatus nicht bekannt ist, eine entsprechende Untersuchung durchzuführen. Aufgrund einer neuen JCV-Infektion, einem schwankenden Antikörperstatus oder einem falsch-negativen Testergebnis können jedoch auch anti-JCV Antikörper-negative Patienten ein Risiko für eine PML tragen. In einer Phase IV-Studie, in welcher der Antikörperstatus longitudinal während 18 Monaten untersucht wurde, wechselte pro Jahr bei etwa 11 % der Patienten der Serostatus von anti-JCV Antikörper-negativ zu anti-JCV Antikörper-positiv. Die Untersuchung sollte ausschliesslich mit einem anti-JCV Antikörper-Assay, der bei Patienten mit MS analytisch validiert wurde, wie dem STRATIFY JCV® oder dem STRATIFY JCV® DxSelectTM Assay, durchgeführt werden. Bei hochaktiver RRMS wird eine Wiederholung des Anti-JCV-Antikörper-Tests mindestens alle 6 Monate empfohlen bei 1) Patienten mit negativem Nachweis von anti-JCV Antikörpern sowie bei 2) Patienten mit anti-JCV-Antikörper-positivem Status und niedrigerem Indexwert ohne vorausgegangene Therapie mit Immunsuppressiva (sobald die zweijährige Behandlungsdauer erreicht ist), da sich der Antiköperstatus oder der Indexwert ändern können. Bei Patienten mit aktiver RRMS und negativem anti-JCV Antikörperstatus wird eine Testwiederholung alle 3 Monate empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» / Patienten mit aktiver RRMS mit einem negativen anti-JCV Antikörperstatus).
• -Die Anwendung von Plasmapherese/Plasmaaustausch (PLEX) oder von intravenösem Immunglobulin (IVIg) kann eine aussagekräftige Interpretation von Untersuchungen auf anti-JCV Antikörper im Serum beeinträchtigen. Die Untersuchung auf anti-JCV Antikörper sollte während und mindestens 2 Wochen nach einem Plasmaaustausch aufgrund der Entfernung von Antikörpern aus dem Serum nicht durchgeführt werden oder innerhalb von 6 Monaten nach der IVIg-Gabe (d.h. 6 Monate = 5 Halbwertszeiten des Immunglobulins) nicht durchgeführt werden.
• -Ein IRIS tritt bei fast allen Patienten, die unter Tysabri eine PML entwickelt haben, nach Absetzen oder Entfernung von Tysabri, z.B. durch Plasmaaustausch (PLEX) (siehe unter «Pharmakokinetik»), auf. Es wird angenommen, dass das IRIS eine Folge der Wiederherstellung der Immunfunktion bei Patienten mit PML ist. Das IRIS kann zu einer schnell verlaufenden Verschlechterung des neurologischen Status, zu schwerwiegenden neurologischen Komplikationen führen und tödlich verlaufen. Es sollten sowohl eine Überwachung hinsichtlich der Entwicklung eines IRIS, das bei mit Tysabri behandelten Patienten mit PML innerhalb Tagen bis einigen Wochen nach einem Plasmaaustausch aufgetreten ist, als auch eine angemessene Behandlung der damit verbundenen Entzündung während der Erholung von einer PML erfolgen.
• -Eine retrospektive Analyse von Natalizumab nach der Zulassung konnte keinen Unterschied innert 2 Jahren hinsichtlich der Überlebensrate nach PML Diagnose zwischen Patienten mit oder ohne PLEX Behandlung feststellen. Die Verwendung von PLEX zur PML Behandlung soll vom Arzt medizinisch beurteilt werden.
• +Ein IRIS tritt bei fast allen Patienten, die unter Tysabri eine PML entwickelt haben, nach Absetzen oder Entfernung von Tysabri, z.B. durch Plasmaaustausch (PLEX) (siehe unter «Pharmakokinetik»), auf. Es wird angenommen, dass das IRIS eine Folge der Wiederherstellung der Immunfunktion bei Patienten mit PML ist. Das IRIS kann zu einer schnell verlaufenden Verschlechterung des neurologischen Status, zu schwerwiegenden neurologischen Komplikationen führen und tödlich verlaufen. Es sollten sowohl eine Überwachung hinsichtlich der Entwicklung eines IRIS, das bei mit Tysabri behandelten Patienten mit PML innerhalb von Tagen bis einigen Wochen nach einem Plasmaaustausch aufgetreten ist, als auch eine angemessene Behandlung der damit verbundenen Entzündung während der Erholung von einer PML erfolgen.
• +Eine retrospektive Analyse von Natalizumab nach der Zulassung konnte keinen Unterschied innert 2 Jahren hinsichtlich der Überlebensrate nach PML Diagnose zwischen Patienten mit oder ohne PLEX Behandlung feststellen. Die Verwendung von PLEX zur PML Behandlung soll vom Arzt medizinisch beurteilt werden. Die Anwendung von Plasmapherese/Plasmaaustausch (PLEX) oder von intravenösem Immunglobulin (IVIg) kann eine aussagekräftige Interpretation von Untersuchungen auf anti-JCV Antikörper im Serum beeinträchtigen. Die Untersuchung auf anti-JCV Antikörper sollte während und mindestens 2 Wochen nach einem Plasmaaustausch aufgrund der Entfernung von Antikörpern aus dem Serum nicht durchgeführt werden oder innerhalb von 6 Monaten nach der IVIg-Gabe (d.h. 6 Monate = 5 Halbwertszeiten des Immunglobulins) nicht durchgeführt werden.
• -Der Arzt muss Nutzen und Risiken der Tysabri-Therapie mit dem Patienten besprechen und ihm die Patienteninformation sowie den Patientenpass aushändigen. Die Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt darüber zu informieren, dass sie mit Tysabri behandelt werden, sollte es bei ihnen zu einer Infektion kommen.
• +Ärzte müssen Nutzen und Risiken der Tysabri-Therapie mit dem Patienten besprechen und ihm die Patienteninformationsmaterialien, einschliesslich des Patientenpasses, aushändigen. Die Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt darüber zu informieren, dass sie mit Tysabri behandelt werden, sollte es bei ihnen zu einer Infektion kommen.
• -Eine Verschlechterung der Erkrankung oder infusionsbedingte Ereignisse können auf die Bildung von Antikörpern gegen Natalizumab hindeuten. In diesen Fällen und bei Patienten mit einer kurzzeitigen Exposition gegenüber Tysabri und einer folgenden längeren Zeitdauer ohne Behandlung sollte das Vorhandensein von Antikörpern untersucht werden. Patienten mit anfänglich wenigen Behandlungen, insbesondere bei 1 bis 2 Infusionen mit Tysabri, und einem anschliessenden längeren behandlungsfreien Zeitraum haben bei neuerlicher Aufnahme der Behandlung ein höheres Risiko für die Entwicklung von Antikörpern und/oder Überempfindlichkeitsreaktionen. Die Behandlung sollte abgesetzt und nicht wieder aufgenommen werden, falls Antikörper in einem Bestätigungstest nach mindestens 6 Wochen positiv bleiben, da persistierende Antikörper mit einer verminderten Wirksamkeit von Tysabri und einer erhöhten Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen einhergehen (siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Eine Verschlechterung der Erkrankung oder infusionsbedingte Ereignisse können auf die Bildung von Antikörpern gegen Natalizumab hindeuten. In diesen Fällen und bei Patienten mit einer kurzzeitigen Exposition gegenüber Tysabri und einer folgenden längeren Zeitdauer ohne Behandlung sollte das Vorhandensein von Antikörpern untersucht werden. Patienten mit anfänglich wenigen Behandlungen, insbesondere bei 1 bis 2 Infusionen mit Tysabri, und einem anschliessenden längeren behandlungsfreien Zeitraum, haben bei neuerlicher Aufnahme der Behandlung ein höheres Risiko für die Entwicklung von Antikörpern und/oder Überempfindlichkeitsreaktionen. Die Behandlung sollte abgesetzt und nicht wieder aufgenommen werden, falls Antikörper in einem Bestätigungstest nach mindestens 6 Wochen positiv bleiben, da persistierende Antikörper mit einer verminderten Wirksamkeit von Tysabri und einer erhöhten Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen einhergehen (siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Intravenöse Infusion: Nach der Verdünnung mit 100 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9%) enthält das Arzneimittel 17,7 mmol (oder 406 mg) Natrium pro Dosis und gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.
• -Subkutane Injektion: Eine Fertigspritze (150 mg/ml) enthält 3.45 mg Natrium. Eine volle Dosis (300 mg/2 ml) enthält 6.9 mg Natrium. Dies ist von Patienten zu berücksichtigen, die eine salzarme Diät einhalten müssen.
• +Intravenöse Infusion: Nach der Verdünnung mit 100 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) enthält das Arzneimittel 17,7 mmol (oder 406 mg) Natrium pro Dosis und gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.
• +Subkutane Injektion: Eine Fertigspritze (150 mg/ml) enthält 3,45 mg Natrium. Eine volle Dosis (300 mg/2 ml) enthält 6,9 mg Natrium.
• -Das Sicherheitsprofil von subkutan gegebenem Natalizumab entsprach weitestgehend dem bekannten Sicherheitsprofil von intravenös gegebenem Natalizumab, mit Ausnahme der unerwünschten Wirkung «Schmerz an der Injektionsstelle». «Schmerz an der Injektionsstelle» trat bei Studienteilnehmern, die alle 4 Wochen 300 mg Natalizumab subkutan erhielten, mit einer Gesamthäufigkeit von 4% (3/71) auf (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -In Placebo-kontrollierten Studien mit 1'617 MS-Patienten, die bis zu 2 Jahre mit Natalizumab (intravenöse Infusion) behandelt wurden (Placebo: 1'135), traten zu einem Abbruch der Therapie führende unerwünschte Ereignisse bei 5,8% der mit Natalizumab behandelten Patienten auf (Placebo: 4,8%). Im Verlauf des 2-jährigen Studienzeitraums berichteten 43,5% der mit Natalizumab behandelten Patienten über unerwünschte Wirkungen (Placebo: 39,6%).
• +Das Sicherheitsprofil von subkutan gegebenem Natalizumab entsprach weitestgehend dem bekannten Sicherheitsprofil von intravenös gegebenem Natalizumab, mit Ausnahme der unerwünschten Wirkung «Schmerz an der Injektionsstelle». «Schmerz an der Injektionsstelle» trat bei Studienteilnehmern, die alle 4 Wochen 300 mg Natalizumab subkutan erhielten, mit einer Gesamthäufigkeit von 4 % (3/71) auf (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen», klinische Wirksamkeit und «Pharmakokinetik»).
• +In Placebo-kontrollierten Studien mit 1'617 MS-Patienten, die bis zu 2 Jahre mit Natalizumab (intravenöse Infusion) behandelt wurden (Placebo: 1'135), traten zu einem Abbruch der Therapie führende unerwünschte Ereignisse bei 5,8 % der mit Natalizumab behandelten Patienten auf (Placebo: 4,8 %). Im Verlauf des 2-jährigen Studienzeitraums berichteten 43,5 % der mit Natalizumab behandelten Patienten über unerwünschte Wirkungen (Placebo: 39,6 %).
• -Unerwünschte Wirkungen, die unter der Behandlung mit Natalizumab mit einer gegenüber der Placebo-Gruppe um 0,5% höheren Inzidenz berichtet wurden, sind im Folgenden aufgeführt.
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000).
• +Unerwünschte Wirkungen, die unter der Behandlung mit Natalizumab mit einer gegenüber der Placebo-Gruppe um 0,5 % höheren Inzidenz berichtet wurden, sind im Folgenden aufgeführt.
• +Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000).
• -Sehr häufig: Infusionsreaktionen (23.1%; Placebo: 18.7%) wie Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Urtikaria, Schüttelfrost, Flushing und Rigor.
• +Sehr häufig: Infusionsreaktionen (23,1 %; Placebo: 18,7 %) wie Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Urtikaria, Schüttelfrost, Flushing und Rigor.
• -Bei subkutaner Anwendung von Natalizumab wurden keine schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen festgestellt, wobei die Datenlage limitiert ist (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei subkutaner Anwendung von Natalizumab wurden keine schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen festgestellt, wobei die Datenlage limitiert ist (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit und «Pharmakokinetik»).
• -Häufig: Antikörper gegen Natalizumab bei 10%, davon persistierende anti-Natalizumab-Antikörper (ein positives Testergebnis, das mindestens 6 Wochen später in einem erneuten Test reproduzierbar sein muss) bei circa 6% der Patienten. Persistierende Antikörper sind mit einem erheblichen Rückgang der Wirksamkeit von Tysabri und einer erhöhten Inzidenz für Überempfindlichkeitsreaktionen assoziiert. Weitere infusionsbedingte Reaktionen im Zusammenhang mit persistierenden Antikörpern können Rigor, Übelkeit, Erbrechen und Flushing sein.
• +Häufig: Antikörper gegen Natalizumab bei 10 %, davon persistierende anti-Natalizumab-Antikörper (ein positives Testergebnis, das mindestens 6 Wochen später in einem erneuten Test reproduzierbar sein muss) bei circa 6 % der Patienten. Persistierende Antikörper sind mit einem erheblichen Rückgang der Wirksamkeit von Tysabri und einer erhöhten Inzidenz für Überempfindlichkeitsreaktionen assoziiert. Weitere infusionsbedingte Reaktionen im Zusammenhang mit persistierenden Antikörpern können Rigor, Übelkeit, Erbrechen und Flushing sein.
• -In der 32wöchigen DELIVER-Studie, die an MS-Patienten ohne vorherige Exposition gegenüber Natalizumab durchgeführt wurde, traten persistierende Antikörper gegen Natalizumab bei 1 Patienten (4%) von 26 Patienten, die Natalizumab subkutan erhielten, auf. Antikörper wurden nur bei einer Gelegenheit bei weiteren 5 Patienten gefunden (19%). In der 60wöchigen REFINE-Studie, die an MS-Patienten durchgeführt wurde, wurden bei keinem Patienten (136 Patienten), die von der intravenösen Natalizumab-Gabe zu einer subkutanen Gabe wechselten, nachweisbare Antikörper gegen den Wirkstoff während der Studie gefunden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In der 32wöchigen DELIVER-Studie, die an MS-Patienten ohne vorherige Exposition gegenüber Natalizumab durchgeführt wurde, traten persistierende Antikörper gegen Natalizumab bei 1 Patienten (4 %) von 26 Patienten, die Natalizumab subkutan erhielten, auf. Antikörper wurden nur bei einer Gelegenheit bei weiteren 5 Patienten gefunden (19 %). In der 60wöchigen REFINE-Studie, die an MS-Patienten durchgeführt wurde, wurden bei keinem Patienten (136 Patienten), die von der intravenösen Natalizumab-Gabe zu einer subkutanen Gabe wechselten, nachweisbare Antikörper gegen den Wirkstoff während der Studie gefunden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Eine Erhöhung der Neutrophilenzahl wurde nicht beobachtet. Während der Behandlung mit Natalizumab wurde ein geringer Abfall der Werte für Hämoglobin (mittlerer Rückgang 0,6 g/dl), Hämatokrit (mittlerer Rückgang 2%) und rote Blutzellen (mittlerer Rückgang der Zellzahl 0,1×106/l) beobachtet, was zumeist vorübergehend war. Sämtliche Veränderungen bei den Blutwerten erreichten gewöhnlich innerhalb von 16 Wochen nach der letztmaligen Gabe von Natalizumab wieder das Ausgangsniveau der Werte vor Behandlungsbeginn und die Veränderungen waren nicht mit klinischen Symptomen assoziiert.
• +Eine Erhöhung der Neutrophilenzahl wurde nicht beobachtet. Während der Behandlung mit Natalizumab wurde ein geringer Abfall der Werte für Hämoglobin (mittlerer Rückgang 0,6 g/dl), Hämatokrit (mittlerer Rückgang 2 %) und rote Blutzellen (mittlerer Rückgang der Zellzahl 0,1×106/l) beobachtet, was zumeist vorübergehend war. Sämtliche Veränderungen bei den Blutwerten erreichten gewöhnlich innerhalb von 16 Wochen nach der letztmaligen Gabe von Natalizumab wieder das Ausgangsniveau der Werte vor Behandlungsbeginn und die Veränderungen waren nicht mit klinischen Symptomen assoziiert.
• -Nach der Markteinführung wurde über Eosinophilie (Eosinophilenzahl >1'500/mm3) ohne klinische Symptome berichtet. Wenn in solchen Fällen die Behandlung mit Tysabri abgebrochen wurde, normalisierten sich die erhöhten Eosinophilenzahlen.
• -Es gab nach Markteinführung Berichte über Thrombozytopenien und Immunthrombozytopenien (ITP). Diese waren zum Teil unter Steroidgabe reversibel.
• +Nach der Markteinführung wurde über Eosinophilie (Eosinophilenzahl > 1500/mm3) ohne klinische Symptome berichtet. Wenn in solchen Fällen die Behandlung mit Tysabri abgebrochen wurde, normalisierten sich die erhöhten Eosinophilenzahlen. Es gab nach Markteinführung Berichte über Thrombozytopenien und Immunthrombozytopenien (ITP). Diese waren zum Teil unter Steroidgabe reversibel.
• -Nach der Markteinführung gab es Meldungen über PML bei Patienten unter Monotherapie mit Tysabri, einschliesslich Fälle mit PML ohne klinische Symptome bei Krankheitsbeginn. Einige Fälle wurden in einem Zeitraum von bis zu 6 Monaten nach Absetzen der Monotherapie mit Tysabri berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Untersuchung auf anti-JCV Antikörper im Serum liefert unterstützende Informationen für die Stratifizierung des Risikos der Tysabri-Behandlung (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die anti-JCV Antikörper–negativ sind, kann dennoch ein PML Risiko vorliegen, beispielsweise infolge einer neuen JCV-Infektion, wegen eines fluktuierenden Antikörperstatus oder eines falsch-negativen Testergebnisses. In einer Phase IV Studie mit Untersuchung des langfristigen Antikörperstatus über 18 Monate gab es eine jährliche Veränderung des anti-JCV Antikörper-Status von negativ zu positiv von ungefähr 11%. Untersuchungen sollten nur mit dem STRATIFY JCV-Assay durchgeführt werden, einem zweistufigen anti-JCV Antikörper-Assay (ELISA) mit einer Testspezifität von 97%, der für die Anwendung bei MS-Patienten validiert worden ist. Fälle einer JCV-bedingten GCN wurden auch nach der Markteinführung von Tysabri berichtet. Die Symptome einer JCV-bedingten GCN können denen einer PML ähnlich sein (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nach der Markteinführung gab es Meldungen über PML bei Patienten unter Monotherapie mit Tysabri, einschliesslich Fälle mit PML ohne klinische Symptome bei Krankheitsbeginn. Einige Fälle wurden in einem Zeitraum von bis zu 6 Monaten nach Absetzen der Monotherapie mit Tysabri berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Untersuchung auf anti-JCV Antikörper im Serum liefert unterstützende Informationen für die Stratifizierung des Risikos der Tysabri-Behandlung (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die anti-JCV Antikörper–negativ sind, kann dennoch ein PML Risiko vorliegen, beispielsweise infolge einer neuen JCV-Infektion, wegen eines fluktuierenden Antikörperstatus oder eines falsch-negativen Testergebnisses. In einer Phase IV Studie mit Untersuchung des langfristigen Antikörperstatus über 18 Monate gab es eine jährliche Veränderung des anti-JCV Antikörper-Status von negativ zu positiv von ungefähr 11 %. Untersuchungen sollten nur mit dem STRATIFY JCV-Assay durchgeführt werden, einem zweistufigen anti-JCV Antikörper-Assay (ELISA) mit einer Testspezifität von 97 %, der für die Anwendung bei MS-Patienten validiert worden ist. Fälle einer JCV-bedingten GCN wurden auch nach der Markteinführung von Tysabri berichtet. Die Symptome einer JCV-bedingten GCN können denen einer PML ähnlich sein (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Basierend auf den in dem aktualisierten Modell der Populationspharmakokinetik/-pharmakodynamik festgestellten Zusammenhängen zwischen der PK und der α4β1-Integrin-Bindung beträgt der EC50-Wert der Bindung von Natalizumab an α4β1-Integrin ungefähr 2,5 mg/l. Was die α4β1-Integrin-Bindung anbelangte, gab es zwischen der subkutanen und der intravenösen Gabe von 300 mg Natalizumab alle 4 Wochen keinen Unterschied.
• +Der EC50-Wert der Bindung von Natalizumab an α4β1-Integrin wird auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modells auf 2,04 mg/l geschätzt. Was die α4β1-Integrin-Bindung anbelangte, gab es zwischen der subkutanen und der intravenösen Gabe von 300 mg Natalizumab alle 4 Wochen keinen Unterschied. Die mittlere PD (Alpha-4-Sättigung auf mononukleären Lymphozyten) war bei der intravenösen Verabreichung alle 6 Wochen (Q6W) und der intravenösen Verabreichung alle 4 Wochen (Q4W) ähnlich, wobei der Unterschied in der mittleren prozentualen Alpha-4-Sättigung zwischen 9 % und 16 % lag.
• -Nach einem Jahr 53% 76%
• -Nach zwei Jahren 41% 67%
• +Nach einem Jahr 53 % 76 %
• +Nach zwei Jahren 41 % 67 %
• -Anteil mit Progression1 (bestätigt nach 12 Wochen; primärer Endpunkt) 29% 17%
• - Hazard ratio 0,58, CI95% 0,43; 0,73, p<0,001
• -Anteil mit Progression (bestätigt nach 24 Wochen) 23% 11%
• - Hazard ratio 0,46, CI95% 0,33; 0,64, p<0,001
• +Anteil mit Progression1 (bestätigt nach 12 Wochen; primärer Endpunkt) 29 % 17 %
• + Hazard ratio 0,58, CI95% 0,43; 0,73, p< 0,001
• +Anteil mit Progression (bestätigt nach 24 Wochen) 23 % 11 %
• + Hazard ratio 0,46, CI95% 0,33; 0,64, p< 0,001
• -Mediane prozentuale Veränderung des T2-hyperintensen Läsionsvolumens +8,8% -9,4% (p<0,001)
• -Mittlere Anzahl neu auftretender oder sich neu vergrössernder T2-hyperintenser Läsionen 11,0 1,9 (p<0,001)
• -Mittlere Anzahl von T1-hypointensen Läsionen 4,6 1,1 (p<0,001)
• -Mittlere Anzahl Gd anreichernder Läsionen 1,2 0,1 (p<0,001)
• +Mediane prozentuale Veränderung des T2-hyperintensen Läsionsvolumens +8,8 % -9,4 % (p< 0,001)
• +Mittlere Anzahl neu auftretender oder sich neu vergrössernder T2-hyperintenser Läsionen 11,0 1,9 (p< 0,001)
• +Mittlere Anzahl von T1-hypointensen Läsionen 4,6 1,1 (p< 0,001)
• +Mittlere Anzahl Gd anreichernder Läsionen 1,2 0,1 (p< 0,001)
• -In der Subgruppe der Patienten mit Indikation zur Behandlung wegen rasch fortschreitender schubförmig remittierender MS (Patienten mit 2 oder mehr Schüben und 1 oder mehr Gd+-Läsionen) betrug die jährliche Schubrate 0,282 in der mit Tysabri behandelten Gruppe (n=148) und 1,455 in der Placebogruppe (n=61) (p<0,001). Die Hazard-Ratio für die Behinderungsprogression betrug 0,36 (95% KI: 0,17; 0,76) p=0,008. Diese Ergebnisse stammen aus einer post-hoc-Analyse und sollten mit Vorsicht interpretiert werden. Es sind keine Angaben zur Schwere der Schübe vor Aufnahme in die Studie verfügbar.
• +In der Subgruppe der Patienten mit Indikation zur Behandlung wegen rasch fortschreitender schubförmig remittierender MS (Patienten mit 2 oder mehr Schüben und 1 oder mehr Gd+-Läsionen) betrug die jährliche Schubrate 0,282 in der mit Tysabri behandelten Gruppe (n=148) und 1,455 in der Placebogruppe (n=61) (p< 0,001). Die Hazard-Ratio für die Behinderungsprogression betrug 0,36 (95% KI: 0,17; 0,76) p=0,008. Diese Ergebnisse stammen aus einer post-hoc-Analyse und sollten mit Vorsicht interpretiert werden. Es sind keine Angaben zur Schwere der Schübe vor Aufnahme in die Studie verfügbar.
• -Eine Interimsanalyse von Ergebnissen (Stand: Mai 2015) aus dem noch laufenden Tysabri Observational Program (TOP), einer multizentrischen, einarmigen Phase IV-Studie (n= 5'770), zeigte, dass von Interferon beta (n= 3'255) oder Glatirameracetat (n= 1'384) auf Tysabri umgestellte Patienten eine nachhaltige, statistisch signifikante Abnahme der jährlichen Schubrate aufwiesen (p< 0,0001). Die mittleren EDSS-Werte blieben über 5 Jahre stabil. In Übereinstimmung mit den Wirksamkeitsergebnissen, die bei von Interferon beta oder Glatirameracetat auf Tysabri umgestellten Patienten beobachtet wurden, wurde auch bei von Fingolimod (n= 147) auf Tysabri umgestellten Patienten eine statistisch signifikante Abnahme der jährlichen Schubrate beobachtet, die über 2 Jahre stabil blieb. Ferner blieben die mittleren EDSS-Werte vom Ausgangswert bis Jahr 2 auf vergleichbarem Niveau. Bei der Interpretation dieser Daten sollten die begrenzte Kohortengrösse und die kürzere Dauer der Tysabri-Exposition in dieser Patientenuntergruppe berücksichtigt werden.
• +Eine Interimsanalyse von Ergebnissen (Stand: Mai 2015) aus dem noch laufenden Tysabri Observational Program (TOP), einer multizentrischen, einarmigen Phase IV-Studie (n= 5770), zeigte, dass von Interferon beta (n= 3255) oder Glatirameracetat (n= 1384) auf Tysabri umgestellte Patienten eine nachhaltige, statistisch signifikante Abnahme der jährlichen Schubrate aufwiesen (p< 0,0001). Die mittleren EDSS-Werte blieben über 5 Jahre stabil. In Übereinstimmung mit den Wirksamkeitsergebnissen, die bei von Interferon beta oder Glatirameracetat auf Tysabri umgestellten Patienten beobachtet wurden, wurde auch bei von Fingolimod (n= 147) auf Tysabri umgestellten Patienten eine statistisch signifikante Abnahme der jährlichen Schubrate beobachtet, die über 2 Jahre stabil blieb. Ferner blieben die mittleren EDSS-Werte vom Ausgangswert bis Jahr 2 auf vergleichbarem Niveau. Bei der Interpretation dieser Daten sollten die begrenzte Kohortengrösse und die kürzere Dauer der Tysabri-Exposition in dieser Patientenuntergruppe berücksichtigt werden.
• -Eine vorab festgelegte retrospektive Analyse (TOUCH Register in den USA, n= 15'120) hat gezeigt, dass eine verlängerte Intervalldosierung (Extended Interval Dosing bzw. EID, ungefähr alle 6 Wochen) von Tysabri bei Anti-JCV-Antikörper-positiven Patienten im Vergleich zu der zugelassenen Standardintervalldosierung mit einem geringeren PML-Risiko verbunden ist (Hazard Ratio= 0,06, 95%-KI = 0,01–0,22). Die meisten dieser Patienten wurden vor der Umstellung auf die EID mit der zugelassenen Dosierung ≥1 Jahr behandelt.
• -Die Wirksamkeit von Tysabri bei Verabreichung im Rahmen einer EID wurde nicht formal untersucht. Daher ist das Nutzen-Risiko-Profil bei einer EID nicht bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Modelle und Simulationen zeigen, dass das Risiko einer MS-Krankheitsaktivität bei Patienten, die auf längere Dosierungsintervalle umgestellt werden, nachdem sie ≥1 Jahr lang die zugelassene Dosierung erhalten hatten, bei solchen mit einem Körpergewicht von >80 kg und solchen mit Dosierungsintervallen von ≥7 Wochen eventuell höher ist.
• -
• +Eine vorab festgelegte retrospektive Analyse (TOUCH Register in den USA, n= 15'120) hat gezeigt, dass eine verlängerte Intervalldosierung (Extended Interval Dosing bzw. EID, ungefähr alle 6 Wochen) von Tysabri bei Anti-JCV-Antikörper-positiven Patienten im Vergleich zu der zugelassenen Standardintervalldosierung mit einem geringeren PML-Risiko verbunden ist (Hazard Ratio= 0,06, 95 %-KI = 0,01–0,22). Die meisten dieser Patienten wurden vor der Umstellung auf die EID mit der zugelassenen Dosierung ≥1 Jahr behandelt.
• +Modelle und Simulationen zeigen, dass das Risiko einer MS-Krankheitsaktivität bei Patienten, die auf längere Dosierungsintervalle umgestellt werden, nachdem sie ≥1 Jahr lang die zugelassene Dosierung erhalten hatten, bei solchen mit Dosierungsintervallen von ≥7 Wochen eventuell höher ist.
• +Die Wirksamkeit von Tysabri bei Verabreichung alle 6 Wochen (Q6W) wurde nicht formal durch eine non-inferiority Studie im Vergleich zur zugelassenen Q4W-Dosierung nachgewiesen (siehe «NOVA-Studie: Intravenöse Verabreichung alle 6 Wochen (Q6W)»).
• +NOVA-Studie: Intravenöse Verabreichung alle 6 Wochen (Q6W)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit wurden in einer prospektiven, randomisierten, interventionellen, kontrollierten, offenen, Auswerter-verblindeten, internationalen Phase-3b-Studie (NOVA, 101MS329, NCT03689972) bei Patienten mit schubförmig remittierender MS gemäss McDonald-Kriterien 2017, die Natalizumab alle sechs Wochen intravenös erhielten, untersucht. Die Studie wurde konzipiert, um einen Wirksamkeitsunterschied zwischen den Dosierungsschemata Q6W und Q4W abzuschätzen.
• +In die Studie wurden 499 Patienten im Alter von 18-60 Jahren randomisiert, die zum Zeitpunkt des Screenings einen EDSS-Score ≤5,5 aufwiesen, mindestens ein Jahr lang mit Tysabri IV Q4W behandelt wurden und klinisch stabil waren (kein Rückfall in den letzten 12 Monaten, keine Gadolinium (Gd) verstärkenden T1-Läsionen zum Zeitpunkt des Screenings). In der Studie wurden Patienten, die nach einer mindestens einjährigen intravenösen Q4W-Behandlung mit Natalizumab auf Q6W umgestellt wurden, mit Patienten verglichen, die weiterhin mit Q4W intravenös behandelt wurden.
• +Zu Studienbeginn waren die demografischen Subgruppen (Alter, Geschlecht, Dauer der Natalizumab-Exposition, Land, Körpergewicht, anti-JCV-Status und Anzahl der Rückfälle im Jahr vor der ersten Dosis, Anzahl der Rückfälle während der Behandlung mit Natalizumab, Anzahl und Art der vorherigen DMTs) in den Behandlungsarmen mit Q6W- und Q4W-Dosierung vergleichbar.
• +NOVA-Studie: Hauptmerkmale und Ergebnisse
• +Design Monotherapie; prospektive, randomisierte, interventionelle, kontrollierte, offene, Auswerter-verblindete, internationale Phase-3b-Studie
• +Patienten RRMS (McDonald Kriterien)
• +Verabreichung der Behandlung (Teil 1) Natalizumab 300 mg Q4W i.v. Natalizumab 300 mg Q6W i.v.
• +Randomisiert 248 251
• +ERGEBNISSE
• +mITTa Population für Teil 1 in Woche 72 242 247
• +Neue/neu vergrösserte (N/NE) T2-Läsionen von Studienbeginn bis Woche 72 Patienten mit Anzahl von Läsionen = 0 189 (78,1 %) 202 (81,8 %)
• += 1 7 (3,6 %) 5 (2,0 %)
• += 2 1 (0,5 %) 2 (0,8 %)
• += 3 0 0
• += 4 0 0
• +≥5 0 2* (0,8 %)
• +fehlend 45 (18,6 %) 36 (14,6 %)
• +Korrigierter Mittelwert N/NE T2-hyperintenser Läsionen (primärer Endpunkt)* 95% CIb,c 0,05 (0,01, 0,22) 0,20 (0,07, 0,63)
• + p = 0,0755
• +Anteil der Patienten, die N/NE T2-Läsionen entwickelten 4,1 % 4,3 %
• +Anteil der Patienten, die T1-hypointense Läsionen entwickelten 0,8 % 1,2 %
• +Anteil von Patienten, die Gd-verstärkende Läsionen entwickelten 0,4 % 0,4 %
• +Korrigierte jährliche Rückfallrate 0,00010 0,00013
• +Anteil der Patienten ohne Rückfall** 97,6 % 96,9 %
• +Anteil, der nach 24 Wochen keine bestätigte EDSS-Verschlechterung aufweist. 92 % 90 %
• +amITT-Population, die alle randomisierten Teilnehmer umfasste, die mindestens eine Dosis der Studienbehandlung (Natalizumab Q4W oder Natalizumab Q6W) erhielten und mindestens ein Ergebnis nach der Baseline der folgenden klinischen Wirksamkeitsbeurteilungen aufwiesen: MRT-Wirksamkeitsbeurteilungen, Schübe, EDSS, 9-HPT, T25FW, SDMT, TSQM, CGI-Skala b Geschätzt mittels negativer binomialer Regression mit der Behandlung als Klassifikation und dem Körpergewicht bei Studienbeginn (≤80 vs. > 80 kg), Dauer der Natalizumab-Exposition bei Studienbeginn (≤3 vs. > 3 Jahre) und Region (Nordamerika, Grossbritannien, Europa und Israel sowie Australien) als Kovariaten. c Beobachtete Läsionen werden unabhängig von interkurrenten Ereignissen in die Analyse einbezogen, und fehlende Werte aufgrund von Wirksamkeit oder Sicherheit (6 Probanden, die auf die Q4W-Dosierung umgestellt wurden, und je 1 Proband, der die Q6W- und die Q4W-Dosierung erhielt, brachen die Behandlung ab) werden durch den ungünstigsten Fall von Probanden, die zum gleichen Zeitpunkt in der gleichen Behandlungsgruppe behandelt wurden, oder anderweitig durch Mehrfachimputation ersetzt. * Der zahlenmässige Unterschied bei den N/NE-Läsionen zwischen den beiden Behandlungsgruppen war auf eine hohe Anzahl von Läsionen zurückzuführen, die bei zwei Patienten in der Q6W-Gruppe auftraten - einem Patienten, der drei Monate nach Absetzen der Behandlung Läsionen entwickelte, und einem zweiten Patienten, bei dem in Woche 72 eine asymptomatische PML diagnostiziert wurde. ** Rückfälle: Klinische Rückfälle wurden anhand neuer oder wiederkehrender neurologischer Symptome bewertet, die nicht mit Fieber oder einer Infektion einhergingen und mindestens 24 Stunden andauerten.
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• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tysabri für die subkutane Anwendung wurden in einer randomisierten, verblindeten Parallelgruppenstudie der Phase II (REFINE, 101MS206) zur Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit mehrerer Natalizumab-Regimes (300 mg intravenös alle 4 Wochen, 300 mg subkutan alle 4 Wochen, 300 mg intravenös alle 12 Wochen, 300 mg subkutan alle 12 Wochen, 150 mg intravenös alle 12 Wochen und 150 mg subkutan alle 12 Wochen) bei erwachsenen Teilnehmern (n= 290) mit schubförmig remittierend verlaufender multipler Sklerose über einen Zeitraum von 60 Wochen untersucht.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tysabri für die subkutane Anwendung wurden in einer randomisierten, verblindeten Parallelgruppenstudie der Phase II (REFINE, 101MS206) zur Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit mehrerer Natalizumab-Regimes (300 mg intravenös alle 4 Wochen, 300 mg subkutan alle 4 Wochen, 300 mg intravenös alle 12 Wochen, 300 mg subkutan alle 12 Wochen, 150 mg intravenös alle 12 Wochen und 150 mg subkutan alle 12 Wochen) bei erwachsenen Teilnehmern (n=290) mit schubförmig remittierend verlaufender multipler Sklerose über einen Zeitraum von 60 Wochen untersucht.
• -Im Rahmen einer Meta-Analyse nach Markteinführung wurden die Daten von 621 pädiatrischen MS-Patienten (medianes Alter 17 Jahre, Altersspanne 7-18 Jahre, 91% ≥14 Jahre alt), die mit Tysabri behandelt wurden, untersucht. In dieser Analyse wurde bei einer kleinen Subgruppe von Patienten, bei denen Daten zur jährlichen Schubrate vor der Behandlung verfügbar waren (158 der 621 Patienten), eine Reduktion der jährlichen Schubrate von 1,466 (95% KI 1,337; 1,604) vor der Behandlung auf 0,110 (95% KI 0,094; 0,128) belegt.
• +Im Rahmen einer Meta-Analyse nach Markteinführung wurden die Daten von 621 pädiatrischen MS-Patienten (medianes Alter 17 Jahre, Altersspanne 7-18 Jahre, 91 % ≥14 Jahre alt), die mit Tysabri behandelt wurden, untersucht. In dieser Analyse wurde bei einer kleinen Subgruppe von Patienten, bei denen Daten zur jährlichen Schubrate vor der Behandlung verfügbar waren (158 der 621 Patienten), eine Reduktion der jährlichen Schubrate von 1,466 (95 % KI 1,337; 1,604) vor der Behandlung auf 0,110 (95 % KI 0,094; 0,128) belegt.
• -Die Pharmakokinetik von Natalizumab nach subkutaner Gabe wurde in 2 Studien (DELIVER, REFINE) bewertet. Die Studie DELIVER (101MS102) war eine randomisierte, offene Dosisbereichsstudie zur Bewertung der Pharmakokinetik von subkutanem und intramuskulärem Natalizumab bei Patienten mit multipler Sklerose (n= 76) (siehe «klinische Wirksamkeit» für eine Beschreibung der Studie REFINE [101MS206]). Nach subkutaner Gabe von 300 mg Natalizumab wurde eine Verzögerung der maximalen Natalizumabkonzentration (Cmax) im Plasma von 5,8 Tagen (Bereich: 2 bis 7,9 Tage) festgestellt, danach korrelierte die Disposition von Natalizumab mit der bei intravenöser Gabe. Die mittlere Cmax für Teilnehmer mit RRMS betrug 35,44 μg/ml (Bereich 22,0 bis 47,8 μg/ml) und betrug 33% der nach intravenöser Gabe erreichten Spitzenwerte.
• +Die Pharmakokinetik von Natalizumab nach subkutaner Gabe wurde in 2 Studien (DELIVER, REFINE) bewertet. Die Studie DELIVER (101MS102) war eine randomisierte, offene Dosisbereichsstudie zur Bewertung der Pharmakokinetik von subkutanem und intramuskulärem Natalizumab bei Patienten mit multipler Sklerose (n= 76) (siehe «klinische Wirksamkeit» für eine Beschreibung der Studie REFINE (101MS206)). Nach subkutaner Gabe von 300 mg Natalizumab wurde eine Verzögerung der maximalen Natalizumabkonzentration (Cmax) im Plasma von 5,8 Tagen (Bereich: 2 bis 7,9 Tage) festgestellt, danach korrelierte die Disposition von Natalizumab mit der bei intravenöser Gabe. Die mittlere Cmax für Teilnehmer mit RRMS betrug 35,44 μg/ml (Bereich 22,0 bis 47,8 μg/ml) und betrug 33% der nach intravenöser Gabe erreichten Spitzenwerte.
• -Wie die aktualisierte Analyse der Populationspharmakokinetik ergab, betrug die Bioverfügbarkeit von Natalizumab nach subkutaner Gabe schätzungsweise 82%. Die Absorption aus der Injektionsstelle in den systemischen Kreislauf fand als Absorption erster Ordnung mit einer modellgeschätzten Verzögerung von 3 Stunden statt. Für die Absorption wurden keine Kovariaten festgestellt. Bei der intravenösen und bei der subkutanen Art der Anwendung ergaben sich dieselben pharmakokinetischen Dispositionsparameter (CL, Vss und t½) und dieselben Gruppen von Kovariaten, wie sie in der aktualisierten Analyse der Populationspharmakokinetik beschrieben sind.
• +Wie die aktualisierte Analyse der Populationspharmakokinetik ergab, betrug die Bioverfügbarkeit von Natalizumab nach subkutaner Gabe schätzungsweise 84 %. Die Absorption aus der Injektionsstelle in den systemischen Kreislauf fand als Absorption erster Ordnung mit einer modellgeschätzten Verzögerung von 3 Stunden statt. Für die Absorption wurden keine Kovariaten festgestellt. Bei der intravenösen und bei der subkutanen Art der Anwendung ergaben sich dieselben pharmakokinetischen Dispositionsparameter (CL, Vss und t½) und dieselben Gruppen von Kovariaten, wie sie in der aktualisierten Analyse der Populationspharmakokinetik beschrieben sind.
• -Nach wiederholter intravenöser Gabe einer 300 mg-Dosis Natalizumab betrug die mittlere maximale Serumkonzentration bei MS-Patienten 110±52 μg/ml. Die mittleren durchschnittlichen Konzentrationen von Natalizumab im Steady-State während des Verabreichungszeitraums schwankten zwischen 23 μg/ml und 29 μg/ml. Die vorhergesagte Zeit bis zum Erreichen des Steady-State lag bei circa 24 Wochen.
• +Nach wiederholter intravenöser Gabe einer 300 mg-Dosis Natalizumab betrug die mittlere maximale Serumkonzentration bei MS-Patienten 110±52 μg/ml. Die mittleren durchschnittlichen Talspiegel-Konzentrationen von Natalizumab im Steady-State während des Verabreichungszeitraums schwankten zwischen 23 μg/ml und 29 μg/ml bei Verabreichung alle 4 Wochen (Q4W). Die mittleren Talspiegel-Konzentrationen waren für das Q6W-Dosierungsschema zu jedem Zeitpunkt etwa 60 bis 70 % niedriger als für das Q4W- Dosierungsschema. Die vorhergesagte Zeit bis zum Erreichen des Steady-State lag bei circa 24 Wochen.
• -Der Median des Steady State Verteilungsvolumens betrug 5.58 L (5.27-5.92 L, 95% Konfidenzintervall).
• +Der Median des Steady State Verteilungsvolumens betrug 5,96 L (5,59-6,38 L, 95 % Konfidenzintervall).
• -Eine aktualisierte Analyse (intravenöse Gabe) zur Populations-Pharmakokinetik wurde anhand von 11 Studien durchgeführt. Diese schloss Daten von 1'286 Individuen ein, welche Dosen von 1 bis 6 mg/kg Natalizumab oder fixe Dosen von 150/300 mg als Monotherapie erhielten. Der für die lineare Clearance geschätzte Populationsmedian betrug 6.21 ml/h (5.60-6.70 ml/h, 95% Konfidenzintervall). Der geschätzte Median der Halbwertszeit betrug 26.8 Tage. Die Analyse untersuchte die Wirkungen ausgewählter Kovariaten wie Körpergewicht, Alter, Geschlecht, das Vorliegen von anti-Natalizumab-Antikörpern und die Formulierung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften. Es wurde festgestellt, dass nur das Körpergewicht, das Vorliegen von anti-Natalizumab-Antikörpern und die in Phase 2 Studien verwendete Formulierung die Disposition von Natalizumab beeinflussen. Es wurde festgestellt, dass das Körpergewicht die Clearance unterproportional beeinflusst, so dass eine ±43%ige Veränderung des Körpergewichts nur zu einer -38%igen bis 36%igen Veränderung der Clearance führte. Das Vorliegen von persistierenden anti-Natalizumab-Antikörpern erhöhte die Natalizumab-Clearance um das circa 2.55-fache, was mit den reduzierten Natalizumabkonzentrationen im Serum übereinstimmt, die bei persistierend Antikörper-positiven Patienten beobachtet werden (siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Auswirkungen eines Plasmaaustauschs auf die Clearance und die Pharmakodynamik von Natalizumab wurden in einer Studie mit 12 MS-Patienten untersucht. Die geschätzte Wirkstoffentfernung nach 3 Behandlungen mit Plasmaaustausch (über einen Zeitraum von 5-8 Tagen) lag bei etwa 70-80%. In früheren Studien, in denen die Messung nach Absetzen des Wirkstoffes ohne Plasmaaustausch über einen ähnlichen Beobachtungszeitraum hinweg erfolgte, ergab sich dagegen ein Wert von etwa 40%. Die Bedeutung eines Plasmaaustauschs für die Wiederherstellung der Lymphozytenmigration und letztendlich sein klinischer Nutzen sind nicht bekannt. Eine retrospektive Analyse von Natalizumab nach der Zulassung konnte keinen Unterschied innert 2 Jahren hinsichtlich der Überlebensrate nach PML Diagnose zwischen Patienten mit oder ohne PLEX Behandlung feststellen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Analyse (intravenöse Gabe) zur Populations-Pharmakokinetik umfasst 12 Studien mit 1781 Individuen, welche Dosen von 1 bis 6 mg/kg Natalizumab oder fixe Dosen von 150/300 mg als Monotherapie erhielten. Der für die lineare Clearance geschätzte Populationsmedian betrug 6,1 ml/h (5,75-6,33 ml/h, 95 % Konfidenzintervall). Der geschätzte Median der Halbwertszeit betrug 28,2 Tage. Die Populations-Analyse mit 1781 Patienten untersuchte die Wirkungen ausgewählter Kovariaten wie Körpergewicht, Alter, Geschlecht, das Vorliegen von anti-Natalizumab-Antikörpern und die Formulierung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften. Es wurde festgestellt, dass nur das Körpergewicht, das Vorliegen von anti-Natalizumab-Antikörpern und die in Phase 2 Studien verwendete Formulierung die Disposition von Natalizumab beeinflussen. Es wurde festgestellt, dass das Körpergewicht die Clearance unterproportional beeinflusst, so dass eine ±43 %ige Veränderung des Körpergewichts nur zu einer -33 %igen bis 30 %igen Veränderung der Clearance führte. Das Vorliegen von persistierenden anti-Natalizumab-Antikörpern erhöhte die Natalizumab-Clearance um das circa 2,45-fache, was mit den reduzierten Natalizumabkonzentrationen im Serum übereinstimmt, die bei persistierend Antikörper-positiven Patienten beobachtet werden (siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Auswirkungen eines Plasmaaustauschs auf die Clearance und die Pharmakodynamik von Natalizumab wurden in einer Studie mit 12 MS-Patienten untersucht. Die geschätzte Wirkstoffentfernung nach 3 Behandlungen mit Plasmaaustausch (über einen Zeitraum von 5-8 Tagen) lag bei etwa 70-80 %. In früheren Studien, in denen die Messung nach Absetzen des Wirkstoffes ohne Plasmaaustausch über einen ähnlichen Beobachtungszeitraum hinweg erfolgte, ergab sich dagegen ein Wert von etwa 40 %. Die Bedeutung eines Plasmaaustauschs für die Wiederherstellung der Lymphozytenmigration und letztendlich sein klinischer Nutzen sind nicht bekannt. Eine retrospektive Analyse von Natalizumab nach der Zulassung konnte keinen Unterschied innert 2 Jahren hinsichtlich der Überlebensrate nach PML Diagnose zwischen Patienten mit oder ohne PLEX Behandlung feststellen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», PML und IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome)).
• -Intravenöse Infusion: Tysabri darf nur mit NaCl 0,9% gemischt werden.
• +Intravenöse Infusion: Tysabri darf nur mit NaCl 0,9 % gemischt werden.
• -Die Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Die Durchstechflasche und die Fertigspritzen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Lagerungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe unter «Haltbarkeit».
• +Lagerungsbedingungen nach Verdünnung des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung siehe unter «Haltbarkeit, Verdünnte Lösung».
• -3.Die 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusion zu 100 ml einer 0,9%igen Kochsalzlösung für Injektionszwecke (9 mg/ml Natriumchlorid) geben. Die Lösung vorsichtig schwenken, um eine komplette Durchmischung zu erreichen. Nicht schütteln.
• +3.Die 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusion zu 100 ml einer 0,9 %igen Kochsalzlösung für Injektionszwecke (9 mg/ml Natriumchlorid) geben. Die Lösung vorsichtig schwenken, um eine komplette Durchmischung zu erreichen. Nicht schütteln.
• -8.Nach Beendigung der Infusion ist die intravenöse Kanüle mit 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml Natriumchlorid) zu spülen.
• +8.Nach Beendigung der Infusion ist die intravenöse Kanüle mit 0,9 %iger Kochsalzlösung (9 mg/ml Natriumchlorid) zu spülen.
• -1.Die Dosispackung aus dem Kühlschrank nehmen und vor der Durchführung der Injektionen Raumtemperatur annehmen lassen. Die empfohlene Dauer für das Erwärmen beträgt 30 Minuten.
• +1. Die Dosispackung aus dem Kühlschrank nehmen und vor der Durchführung der Injektionen Raumtemperatur annehmen lassen. Die empfohlene Dauer für das Erwärmen beträgt 30 Minuten.
• -2.BEIDE Fertigspritzen aus der Schale nehmen. Überprüfen, ob das Arzneimittel in jeder Fertigspritze als farblose bis leicht gelbe, leicht opaleszierende Lösung vorliegt, die im Wesentlichen frei von sichtbaren Partikeln ist. Möglicherweise sind in den Sichtfenstern Luftbläschen zu sehen. Dies ist normal und hat keinen Einfluss auf die Dosis.
• +2. BEIDE Fertigspritzen aus der Schale nehmen. Überprüfen, ob das Arzneimittel in jeder Fertigspritze als farblose bis leicht gelbe, leicht opaleszierende Lösung vorliegt, die im Wesentlichen frei von sichtbaren Partikeln ist. Möglicherweise sind in den Sichtfenstern Luftbläschen zu sehen. Dies ist normal und hat keinen Einfluss auf die Dosis.
• -3.Eine volle Dosis entspricht zwei innerhalb von 30 Minuten hintereinander verwendeten Spritzen.
• +3. Eine volle Dosis entspricht zwei innerhalb von 30 Minuten hintereinander verwendeten Spritzen.
• -4.Bei der Injektion aseptisch (sauber und keimfrei) vorgehen und auf einer flachen Arbeitsfläche arbeiten.
• -5.Für die erste subkutane Injektion eine Stelle am Oberschenkel, der Bauchdecke oder der Rückseite des Oberarms wählen.
• +4. Bei der Injektion aseptisch (sauber und keimfrei) vorgehen und auf einer flachen Arbeitsfläche arbeiten.
• +5. Für die erste subkutane Injektion eine Stelle am Oberschenkel, der Bauchdecke oder der Rückseite des Oberarms wählen.
• -6.Die erste Injektion geben und dabei die empfohlenen Standardverfahren für subkutane Injektionen befolgen.
• -7.Den Kolben in einer langsamen, gleichmässigen Bewegung drücken, bis die Spritze vollständig leer ist. Den Kolben nicht zurückziehen.
• +6. Die erste Injektion geben und dabei die empfohlenen Standardverfahren für subkutane Injektionen befolgen.
• +7. Den Kolben in einer langsamen, gleichmässigen Bewegung drücken, bis die Spritze vollständig leer ist. Den Kolben nicht zurückziehen.
• -8.Beim Entfernen der Spritze aus der Injektionsstelle den Kolben loslassen und die Nadel GLEICHZEITIG in einer geraden Linie herausziehen. Beim Loslassen des Kolbens wird der Nadelschutz über die offenliegende Nadel geschoben.
• +8. Beim Entfernen der Spritze aus der Injektionsstelle den Kolben loslassen und die Nadel GLEICHZEITIG in einer geraden Linie herausziehen. Beim Loslassen des Kolbens wird der Nadelschutz über die offenliegende Nadel geschoben.
• -9.Die Injektionen nacheinander ohne wesentlichen Zeitverzug durchführen. Für den Fall, dass die zweite Injektion nicht unmittelbar nach der ersten Injektion durchgeführt werden kann, sollte die zweite Injektion spätestens 30 Minuten nach der ersten Injektion stattfinden. Die zweite Injektion sollte in einem Abstand von mindestens 3 cm von der ersten Injektionsstelle gegeben werden.Die Patienten zwischen den Injektionen und nach der letzten Injektion eine Stunde lang beobachten. Die Injektion ist sofort zu beenden, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Reaktion vom Überempfindlichkeitstyp hindeuten (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +9. Die Injektionen nacheinander ohne wesentlichen Zeitverzug durchführen. Für den Fall, dass die zweite Injektion nicht unmittelbar nach der ersten Injektion durchgeführt werden kann, sollte die zweite Injektion spätestens 30 Minuten nach der ersten Injektion stattfinden. Die zweite Injektion sollte in einem Abstand von mindestens 3 cm von der ersten Injektionsstelle gegeben werden.
• +Die Patienten zwischen den Injektionen und nach der letzten Injektion eine Stunde lang beobachten. Die Injektion ist sofort zu beenden, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Reaktion vom Überempfindlichkeitstyp hindeuten (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dezember 2021
• +September 2022