• -Natriumdihydrogenphosphat (Monohydrat), Dinatriumhydrogenphosphat (Heptahydrat), Natriumchlorid, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.
• +Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Dinatriumhydrogenphosphat-Heptahydrat, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.
• +Eine Durchstechflasche (300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) enthält 52 mg Natrium.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tysabri ist bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren nicht erwiesen. Es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Die zurzeit vorliegenden Daten sind in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tysabri ist bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren nicht erwiesen. Es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Die zurzeit vorliegenden Daten sind in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften / Wirkungen» beschrieben.
• +Art der Anwendung
• +
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML).
• -Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, wie immungeschwächte Patienten (einschliesslich solcher Patienten, die aktuell eine immunsuppressive Behandlung erhalten oder durch frühere Therapien, z.B. Mitoxantron oder Cyclophosphamid, immungeschwächt sind [siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und „Unerwünschte Wirkungen“]).
• -Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden Therapien .
• -Bekannte aktive Malignome mit Ausnahme von Patienten mit einem Basaliom.
• +·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +·Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML).
• +·Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, wie immungeschwächte Patienten (einschliesslich solcher Patienten, die aktuell eine immunsuppressive Behandlung erhalten oder durch frühere Therapien, z.B. Mitoxantron oder Cyclophosphamid, immungeschwächt sind [siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»]).
• +·Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden Therapien.
• +·Bekannte aktive Malignome mit Ausnahme von Patienten mit einem Basaliom.
• -·Behandlungsdauer, insbesondere länger als zwei Jahre.
• -·Behandlung mit einem Immunsuppressivum vor der Therapie mit Tysabri.
• +·Behandlungsdauer, insbesondere länger als zwei Jahre. Behandlung mit einem Immunsuppressivum vor der Therapie mit Tysabri
• -Bei Patienten ohne vorausgegangene immunsuppressive Therapie kann bei nachgewiesenen anti-JCV-Antikörpern der anti-JCV Antikörpertiter (Indexwert) zur weiteren Stratifizierung des PML-Risikos verwendet werden. Nach aktuellem Kenntnisstand ist bei Indexwerten von 0,9 oder darunter das PML-Risiko eher niedrig. Bei Patienten mit Indexwerten über 1,5 und mehr als 2-jähriger Behandlung mit Tysabri steigt das PML-Risiko an (siehe „Arzt-Informationen und Management-Richtlinien").
• +Bei Patienten ohne vorausgegangene immunsuppressive Therapie kann bei nachgewiesenen anti-JCV-Antikörpern der anti-JCV Antikörpertiter (Indexwert) zur weiteren Stratifizierung des PML-Risikos verwendet werden. Nach aktuellem Kenntnisstand ist bei Indexwerten von 0,9 oder darunter das PML-Risiko eher niedrig. Bei Patienten mit Indexwerten über 1,5 und mehr als 2-jähriger Behandlung mit Tysabri steigt das PML-Risiko an (siehe «Arzt-Informationen und Management-Richtlinien»).
• -Es wird empfohlen, bei Patienten vor Beginn einer Therapie mit Tysabri oder bei Patienten, die bereits Tysabri erhalten, bei denen jedoch der Antikörperstatus nicht bekannt ist, eine entsprechende Untersuchung durchzuführen. Aufgrund einer neuen JCV-Infektion, einem schwankenden Antikörperstatus oder einem falsch-negativen Testergebnis können jedoch auch anti-JCV Antikörper-negative Patienten ein Risiko für eine PML tragen. In einer Phase IV-Studie, in welcher der Antikörperstatus longitudinal während 18 Monaten untersucht wurde, wechselte pro Jahr bei etwa 11% der Patienten der Serostatus von anti-JCV Antikörper-negativ zu anti-JCV Antikörper-positiv. Die Untersuchung sollte ausschliesslich mit einem anti-JCV Antikörper-Assay, der bei Patienten mit MS analytisch validiert wurde, wie dem STRATIFY JCV® oder dem STRATIFY JCV® DxSelectTM Assay, durchgeführt werden. Eine Wiederholung der Untersuchung regelmässig alle 6 Monate bei 1) Patienten mit negativem Nachweis von anti-JCV Antikörpern sowie bei 2) Patienten mit anti-JCV-Antikörper-positivem Status und niedrigerem Indexwert ohne vorausgegangene Therapie mit Immunsuppressiva (sobald die zweijährige Behandlungsdauer erreicht ist) wird empfohlen, da sich der Antiköperstatus oder der Indexwert ändern können. Der anti-JCV Antikörper-Assay (ELISA) ist jedoch nicht für die Diagnose einer PML geeignet.
• +Es wird empfohlen, bei Patienten vor Beginn einer Therapie mit Tysabri oder bei Patienten, die bereits Tysabri erhalten, bei denen jedoch der Antikörperstatus nicht bekannt ist, eine entsprechende Untersuchung durchzuführen. Aufgrund einer neuen JCV-Infektion, einem schwankenden Antikörperstatus oder einem falsch-negativen Testergebnis können jedoch auch anti-JCV Antikörper-negative Patienten ein Risiko für eine PML tragen. In einer Phase IV-Studie, in welcher der Antikörperstatus longitudinal während 18 Monaten untersucht wurde, wechselte pro Jahr bei etwa 11% der Patienten der Serostatus von anti-JCV Antikörper-negativ zu anti-JCV Antikörper-positiv. Die Untersuchung sollte ausschliesslich mit einem anti-JCV Antikörper-Assay, der bei Patienten mit MS analytisch validiert wurde, wie dem STRATIFY JCV® oder dem STRATIFY JCV® DxSelect™ Assay, durchgeführt werden. Eine Wiederholung der Untersuchung regelmässig alle 6 Monate bei 1) Patienten mit negativem Nachweis von anti-JCV Antikörpern sowie bei 2) Patienten mit anti-JCV-Antikörper-positivem Status und niedrigerem Indexwert ohne vorausgegangene Therapie mit Immunsuppressiva (sobald die zweijährige Behandlungsdauer erreicht ist) wird empfohlen, da sich der Antiköperstatus oder der Indexwert ändern können. Der anti-JCV Antikörper-Assay (ELISA) ist jedoch nicht für die Diagnose einer PML geeignet.
• -Ein IRIS tritt bei fast allen Patienten, die unter Tysabri eine PML entwickelt haben, nach Absetzen oder Entfernung von Tysabri, z.B. durch Plasmaaustausch (PLEX) (siehe unter «Pharmakokinetik»), auf. Es wird angenommen, dass das IRIS eine Folge der Wiederherstellung der Immunfunktion bei Patienten mit PML ist. Das IRIS kann zu einer schnell verlaufenden Verschlechterung des neurologischen Status, zu schwerwiegenden neurologischen Komplikationen führen und tödlich verlaufen. Es sollten sowohl eine Überwachung hinsichtlich der Entwicklung eines IRIS, das bei mit Tysabri behandelten Patienten mit PML innerhalb Tagen bis einigen Wochen nach einem Plasmaaustausch aufgetreten ist, als auch eine angemessene Behandlung der damit verbundenen Entzündung während der Erholung von einer PML erfolgen.
• +Ein IRIS tritt bei fast allen Patienten, die unter Tysabri eine PML entwickelt haben, nach Absetzen oder Entfernung von Tysabri, z.B. durch Plasmaaustausch; PLEX (siehe unter «Pharmakokinetik»), auf. Es wird angenommen, dass das IRIS eine Folge der Wiederherstellung der Immunfunktion bei Patienten mit PML ist. Das IRIS kann zu einer schnell verlaufenden Verschlechterung des neurologischen Status, zu schwerwiegenden neurologischen Komplikationen führen und tödlich verlaufen. Es sollten sowohl eine Überwachung hinsichtlich der Entwicklung eines IRIS, das bei mit Tysabri behandelten Patienten mit PML innerhalb Tagen bis einigen Wochen nach einem Plasmaaustausch aufgetreten ist, als auch eine angemessene Behandlung der damit verbundenen Entzündung während der Erholung von einer PML erfolgen.
• -Vor jeder Infusion muss bestimmt werden, ob die letzte Infusion zu unerwünschten Symptomen geführt hat, die möglicherweise auf eine allergische/Überempfindlichkeitsreaktion hinweisen, wie zum Beispiel Brustschmerzen oder –beschwerden, Atemnot, signifikante Veränderungen des Blutdrucks, Angioödem, Hautreaktionen und/oder Pruritus.
• +Vor jeder Infusion muss bestimmt werden, ob die letzte Infusion zu unerwünschten Symptomen geführt hat, die möglicherweise auf eine allergische / Überempfindlichkeitsreaktion hinweisen, wie zum Beispiel Brustschmerzen oder –beschwerden, Atemnot, signifikante Veränderungen des Blutdrucks, Angioödem, Hautreaktionen und / oder Pruritus.
• -Tysabri enthält 2,3 mmol (oder 52 mg) Natrium pro Durchstechflasche Arzneimittel. Nach der Verdünnung mit 100 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9%) enthält das Arzneimittel 17,7 mmol (oder 406 mg) Natrium pro Dosis. Dies ist von Patienten zu berücksichtigen, die eine salzarme Diät einhalten müssen.
• +Nach der Verdünnung mit 100 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) enthält das Arzneimittel 17,7 mmol (oder 406 mg) Natrium pro Dosis und gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.
• -Frauen im gebährfähigen Alter
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• -In Placebo-kontrollierten Studien mit 1'617 MS-Patienten, die bis zu 2 Jahre mit Natalizumab behandelt wurden (Placebo: 1'135), traten zu einem Abbruch der Therapie führende unerwünschte Ereignisse bei 5,8% der mit Natalizumab behandelten Patienten auf (Placebo: 4,8%). Im Verlauf des 2-jährigen Studienzeitraums berichteten 43,5% der mit Natalizumab behandelten Patienten über unerwünschte Wirkungen (Placebo: 39,6%).
• +In Placebo-kontrollierten Studien mit 1'617 MS-Patienten, die bis zu 2 Jahre mit Natalizumab behandelt wurden (Placebo: 1'135), traten zu einem Abbruch der Therapie führende unerwünschte Ereignisse bei 5,8 % der mit Natalizumab behandelten Patienten auf (Placebo: 4,8 %). Im Verlauf des 2-jährigen Studienzeitraums berichteten 43,5 % der mit Natalizumab behandelten Patienten über unerwünschte Wirkungen (Placebo: 39,6 %).
• -Unerwünschte Wirkungen, die unter der Behandlung mit Natalizumab mit einer gegenüber der Placebo-Gruppe um 0,5% höheren Inzidenz berichtet wurden, sind im Folgenden aufgeführt.
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -
• +Unerwünschte Wirkungen, die unter der Behandlung mit Natalizumab mit einer gegenüber der Placebo-Gruppe um 0,5 % höheren Inzidenz berichtet wurden, sind im Folgenden aufgeführt.
• +Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000).
• +Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschte Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Gelegentlich: Opportunistische Infektionen, PML, Herpes (Varicella-Zoster-, Herpes-simplex-Encephalitis/-Meningitis).
• +Gelegentlich: Opportunistische Infektionen, PML, Herpes (Varicella-Zoster-, Herpes-simplex-Encphalitis/-Meningitis).
• -Vereinzelt: Hyperbilirubinämie, Transaminasenerhöhung
• +Vereinzelt: Hyperbilirubinämie, Transaminasenerhöhung.
• -Sehr häufig: Gelenkschmerzen
• +Sehr häufig: Gelenkschmerzen.
• -Sehr häufig: Infusionsreaktionen (23.1%; Placebo: 18.7%) wie Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Urtikaria, Schüttelfrost, Flushing und Rigor.
• +Sehr häufig: Infusionsreaktionen (23.1 %; Placebo: 18.7 %) wie Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Urtikaria, Schüttelfrost, Flushing und Rigor.
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• +
• -Häufig: Antikörper gegen Natalizumab bei 10%, davon persistierende anti-Natalizumab-Antikörper (ein positives Testergebnis, das mindestens 6 Wochen später in einem erneuten Test reproduzierbar sein muss) bei circa 6% der Patienten. Persistierende Antikörper sind mit einem erheblichen Rückgang der Wirksamkeit von Tysabri und einer erhöhten Inzidenz für Überempfindlichkeitsreaktionen assoziiert. Weitere infusionsbedingte Reaktionen im Zusammenhang mit persistierenden Antikörpern können Rigor, Übelkeit, Erbrechen und Flushing sein. Wenn nach ungefähr 6-monatiger Therapie persistierende Antikörper vermutet werden (z.B. aufgrund verminderter Wirksamkeit oder Hypersensitivität), können diese mit einem 6 Wochen nach dem ersten positiven Test durchgeführten Anschlusstest nachgewiesen und bestätigt werden. Die Behandlung sollte bei Patienten, die persistierende Antikörper entwickeln, beendet werden.
• +Häufig: Antikörper gegen Natalizumab bei 10 %, davon persistierende anti-Natalizumab-Antikörper (ein positives Testergebnis, das mindestens 6 Wochen später in einem erneuten Test reproduzierbar sein muss) bei circa 6 % der Patienten. Persistierende Antikörper sind mit einem erheblichen Rückgang der Wirksamkeit von Tysabri und einer erhöhten Inzidenz für Überempfindlichkeitsreaktionen assoziiert. Weitere infusionsbedingte Reaktionen im Zusammenhang mit persistierenden Antikörpern können Rigor, Übelkeit, Erbrechen und Flushing sein. Wenn nach ungefähr 6-monatiger Therapie persistierende Antikörper vermutet werden (z.B. aufgrund verminderter Wirksamkeit oder Hypersensitivität), können diese mit einem 6 Wochen nach dem ersten positiven Test durchgeführten Anschlusstest nachgewiesen und bestätigt werden. Die Behandlung sollte bei Patienten, die persistierende Antikörper entwickeln, beendet werden.
• -Eine Erhöhung der Neutrophilenzahl wurde nicht beobachtet. Während der Behandlung mit Natalizumab wurde ein geringer Abfall der Werte für Hämoglobin (mittlerer Rückgang 0,6 g/dl), Hämatokrit (mittlerer Rückgang 2%) und rote Blutzellen (mittlerer Rückgang der Zellzahl 0,1 × 106/l) beobachtet, was zumeist vorübergehend war. Sämtliche Veränderungen bei den Blutwerten erreichten gewöhnlich innerhalb von 16 Wochen nach der letztmaligen Gabe von Natalizumab wieder das Ausgangsniveau der Werte vor Behandlungsbeginn und die Veränderungen waren nicht mit klinischen Symptomen assoziiert.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Nach der Markteinführung wurde über Eosinophilie (Eosinophilenzahl >1'500/mm3) ohne klinische Symptome berichtet. Wenn in solchen Fällen die Behandlung mit Tysabri abgebrochen wurde, normalisierten sich die erhöhten Eosinophilenzahlen.
• +Eine Erhöhung der Neutrophilenzahl wurde nicht beobachtet. Während der Behandlung mit Natalizumab wurde ein geringer Abfall der Werte für Hämoglobin (mittlerer Rückgang 0,6 g/dl), Hämatokrit (mittlerer Rückgang 2 %) und rote Blutzellen (mittlerer Rückgang der Zellzahl 0,1 × 106/l) beobachtet, was zumeist vorübergehend war. Sämtliche Veränderungen bei den Blutwerten erreichten gewöhnlich innerhalb von 16 Wochen nach der letztmaligen Gabe von Natalizumab wieder das Ausgangsniveau der Werte vor Behandlungsbeginn und die Veränderungen waren nicht mit klinischen Symptomen assoziiert.
• +Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• +Nach der Markteinführung wurde über Eosinophilie (Eosinophilenzahl > 1'500/mm3) ohne klinische Symptome berichtet. Wenn in solchen Fällen die Behandlung mit Tysabri abgebrochen wurde, normalisierten sich die erhöhten Eosinophilenzahlen.
• -Nach der Markteinführung gab es Meldungen über PML bei Patienten unter Monotherapie mit Tysabri, einschliesslich Fälle mit PML ohne klinische Symptome bei Krankheitsbeginn. Einige Fälle wurden in einem Zeitraum von bis zu 6 Monaten nach Absetzen der Monotherapie mit Tysabri berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Untersuchung auf anti-JCV Antikörper im Serum liefert unterstützende Informationen für die Stratifizierung des Risikos der Tysabri-Behandlung (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die anti-JCV Antikörper–negativ sind, kann dennoch ein PML Risiko vorliegen, beispielsweise infolge einer neuen JCV-Infektion, wegen eines fluktuierenden Antikörperstatus oder eines falsch-negativen Testergebnisses. In einer Phase IV Studie mit Untersuchung des langfristigen Antikörperstatus über 18 Monate gab es eine jährliche Veränderung des anti-JCV Antikörper-Status von negativ zu positiv von ungefähr 11%. Untersuchungen sollten nur mit dem STRATIFY JCV-Assay durchgeführt werden, einem zweistufigen anti-JCV Antikörper-Assay (ELISA) mit einer Testspezifität von 97%, der für die Anwendung bei MS-Patienten validiert worden ist. Fälle einer JCV-bedingten GCN wurden auch nach der Markteinführung von Tysabri berichtet. Die Symptome einer JCV-bedingten GCN können denen einer PML ähnlich sein (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit Multipler Sklerose unter Behandlung mit Natalizumab sind nach der Markteinführung schwerwiegende, lebensbedrohliche und mitunter tödlich verlaufene Fälle von Enzephalitis und Meningitis infolge einer Infektion mit Herpes simplex oder Varicella zoster berichtet worden (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
• +Nach der Markteinführung gab es Meldungen über PML bei Patienten unter Monotherapie mit Tysabri, einschliesslich Fälle mit PML ohne klinische Symptome bei Krankheitsbeginn. Einige Fälle wurden in einem Zeitraum von bis zu 6 Monaten nach Absetzen der Monotherapie mit Tysabri berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Untersuchung auf anti-JCV Antikörper im Serum liefert unterstützende Informationen für die Stratifizierung des Risikos der Tysabri-Behandlung (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die anti-JCV Antikörper–negativ sind, kann dennoch ein PML Risiko vorliegen, beispielsweise infolge einer neuen JCV-Infektion, wegen eines fluktuierenden Antikörperstatus oder eines falsch-negativen Testergebnisses. In einer Phase IV Studie mit Untersuchung des langfristigen Antikörperstatus über 18 Monate gab es eine jährliche Veränderung des anti-JCV Antikörper-Status von negativ zu positiv von ungefähr 11 %. Untersuchungen sollten nur mit dem STRATIFY JCV-Assay durchgeführt werden, einem zweistufigen anti-JCV Antikörper-Assay (ELISA) mit einer Testspezifität von 97%, der für die Anwendung bei MS-Patienten validiert worden ist. Fälle einer JCV-bedingten GCN wurden auch nach der Markteinführung von Tysabri berichtet. Die Symptome einer JCV-bedingten GCN können denen einer PML ähnlich sein (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit Multipler Sklerose unter Behandlung mit Natalizumab sind nach der Markteinführung schwerwiegende, lebensbedrohliche und mitunter tödlich verlaufene Fälle von Enzephalitis und Meningitis infolge einer Infektion mit Herpes simplex oder Varicella zoster berichtet worden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder und Jugendliche
• +Pädiatrische Population
• -Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
• +Es wurden keine Fälle einer Überdosierung berichtet.
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• +Siehe «Wirkungsmechanismus»
• +
• -Behandlung Placebo/Natalizumab 300 mg i.v. alle 4 Wochen
• +Behandlung Placebo / Natalizumab 300 mg i.v. alle 4 Wochen
• -Sekundäre Endpunkte Schubratenabhängige Variablen/MRI-abhängige Variablen
• +Sekundäre Endpunkte Schubratenabhängige Variablen / MRI-abhängige Variablen
• -Ein Jahr Rate ratio 0,33 CI95% 0,26; 0,41
• -Zwei Jahre Rate ratio 0,32 CI95% 0,26; 0,40
• +Ein Jahr Rate ratio 0,33 CI95 % 0,26; 0,41
• +Zwei Jahre Rate ratio 0,32 CI95 % 0,26; 0,40
• -Nach einem Jahr 53% 76%
• -Nach zwei Jahren 41% 67%
• +Nach einem Jahr 53 % 76 %
• +Nach zwei Jahren 41 % 67 %
• -Anteil mit Progression1 (bestätigt nach 12 Wochen; primärer Endpunkt) 29% 17%
• - Hazard ratio 0,58, CI95% 0,43; 0,73, p<0,001
• -Anteil mit Progression (bestätigt nach 24 Wochen) 23% 11%
• - Hazard ratio 0,46, CI95% 0,33; 0,64, p<0,001
• +Anteil mit Progression1 (bestätigt nach 12 Wochen; primärer Endpunkt) 29 % 17 %
• + Hazard ratio 0,58, CI95 % 0,43; 0,73, p<0,001
• +Anteil mit Progression (bestätigt nach 24 Wochen) 23 % 11 %
• + Hazard ratio 0,46, CI95 % 0,33; 0,64, p<0,001
• -Mediane prozentuale Veränderung des T2-hyperintensen Läsionsvolumens +8,8% -9,4% (p<0,001)
• +Mediane prozentuale Veränderung des T2-hyperintensen Läsionsvolumens +8,8 % -9,4 % (p<0,001)
• -1 Progression der Behinderung war definiert als eine Erhöhung von mindestens 1,0 Punkten auf der EDSS von einem Ausgangs-EDSS ≥1,0, die mindestens 12 oder 24 Wochen bestehen blieb, oder eine Erhöhung von mindestens 1,5 Punkten auf der EDSS von einem Ausgangs-EDSS=0, die mindestens 12 oder 24 Wochen bestehen blieb.
• +1Progression der Behinderung war definiert als eine Erhöhung von mindestens 1,0 Punkten auf der EDSS von einem Ausgangs-EDSS ≥1,0, die mindestens 12 oder 24 Wochen bestehen blieb, oder eine Erhöhung von mindestens 1,5 Punkten auf der EDSS von einem Ausgangs-EDSS=0, die mindestens 12 oder 24 Wochen bestehen blieb.
• -In der Subgruppe der Patienten mit Indikation zur Behandlung wegen rasch fortschreitender schubförmig remittierender MS (Patienten mit 2 oder mehr Schüben und 1 oder mehr Gd+-Läsionen) betrug die jährliche Schubrate 0,282 in der mit Tysabri behandelten Gruppe (n=148) und 1,455 in der Placebogruppe (n=61) (p<0,001). Die Hazard-Ratio für die Behinderungsprogression betrug 0,36 (95% KI: 0,17; 0,76) p=0,008. Diese Ergebnisse stammen aus einer post-hoc-Analyse und sollten mit Vorsicht interpretiert werden. Es sind keine Angaben zur Schwere der Schübe vor Aufnahme in die Studie verfügbar.
• +In der Subgruppe der Patienten mit Indikation zur Behandlung wegen rasch fortschreitender schubförmig remittierender MS (Patienten mit 2 oder mehr Schüben und 1 oder mehr Gd+-Läsionen) betrug die jährliche Schubrate 0,282 in der mit Tysabri behandelten Gruppe (n=148) und 1,455 in der Placebogruppe (n=61) (p<0,001). Die Hazard-Ratio für die Behinderungsprogression betrug 0,36 (95 % KI: 0,17; 0,76) p=0,008. Diese Ergebnisse stammen aus einer post-hoc-Analyse und sollten mit Vorsicht interpretiert werden. Es sind keine Angaben zur Schwere der Schübe vor Aufnahme in die Studie verfügbar.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Im Rahmen einer Meta-Analyse nach Markteinführung wurden die Daten von 621 pädiatrischen MS-Patienten (medianes Alter 17 Jahre, Altersspanne 7-18 Jahre, 91% ≥14 Jahre alt), die mit Tysabri behandelt wurden, untersucht. In dieser Analyse wurde bei einer kleinen Subgruppe von Patienten, bei denen Daten zur jährlichen Schubrate vor der Behandlung verfügbar waren (158 der 621 Patienten), eine Reduktion der jährlichen Schubrate von 1,466 (95% KI 1,337; 1,604) vor der Behandlung auf 0,110 (95% KI 0,094; 0,128) belegt.
• +Pädiatrie
• +Im Rahmen einer Meta-Analyse nach Markteinführung wurden die Daten von 621 pädiatrischen MS-Patienten (medianes Alter 17 Jahre, Altersspanne 7-18 Jahre, 91 % ≥14 Jahre alt), die mit Tysabri behandelt wurden, untersucht. In dieser Analyse wurde bei einer kleinen Subgruppe von Patienten, bei denen Daten zur jährlichen Schubrate vor der Behandlung verfügbar waren (158 der 621 Patienten), eine Reduktion der jährlichen Schubrate von 1,466 (95 % KI 1,337; 1,604) vor der Behandlung auf 0,110 (95 % KI 0,094; 0,128) belegt.
• -Absorption/Distribution/Metabolismus
• +Absorption
• +Distribution
• +Siehe «Absorption»
• +Metabolismus
• +Siehe «Absorption»
• +
• -Eine aktualisierte Analyse zur Populations-Pharmakokinetik wurde anhand von 11 Studien durchgeführt. Diese schloss Daten von 1'286 Individuen ein, welche Dosen von 1 bis 6 mg/kg Natalizumab oder fixe Dosen von 150/ 300 mg als Monotherapie erhielten. Der für die lineare Clearance geschätzte Populationsmedian betrug 6.21 ml/h (5.60-6.70 mL/h, 95% Konfidenzintervall). Der Median des Steady State Verteilungsvolumens betrug 5.58 L (5.27-5.92 L, 95% Konfidenzintervall) und der geschätzte Median der Halbwertszeit betrug 26.8 Tage. Die Analyse untersuchte die Wirkungen ausgewählter Kovariaten wie Körpergewicht, Alter, Geschlecht, das Vorliegen von anti-Natalizumab-Antikörpern und die Formulierung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften. Es wurde festgestellt, dass nur das Körpergewicht, das Vorliegen von anti-Natalizumab-Antikörpern und die in Phase 2 Studien verwendete Formulierung die Disposition von Natalizumab beeinflussen. Es wurde festgestellt, dass das Körpergewicht die Clearance unterproportional beeinflusst, so dass eine +/- 43%ige Veränderung des Körpergewichts nur zu einer 38%igen bis 36%igen Veränderung der Clearance führte. Das Vorliegen von persistierenden anti-Natalizumab-Antikörpern erhöhte die Natalizumab-Clearance um das circa 2.55-fache, was mit den reduzierten Natalizumabkonzentrationen im Serum übereinstimmt, die bei persistierend Antikörper-positiven Patienten beobachtet werden Die Clearance erhöhte sich um das 2.16-fache in der Phase 2 Formulierung verglichen mit der kommerziell verwendeten Formulierung (siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Auswirkungen eines Plasmaaustauschs auf die Clearance und die Pharmakodynamik von Natalizumab wurden in einer Studie mit 12 MS-Patienten untersucht. Die geschätzte Wirkstoffentfernung nach 3 Behandlungen mit Plasmaaustausch (über einen Zeitraum von 5-8 Tagen) lag bei etwa 70-80%. In früheren Studien, in denen die Messung nach Absetzen des Wirkstoffes ohne Plasmaaustausch über einen ähnlichen Beobachtungszeitraum hinweg erfolgte, ergab sich dagegen ein Wert von etwa 40%. Die Bedeutung eines Plasmaaustauschs für die Wiederherstellung der Lymphozytenmigration und letztendlich sein klinischer Nutzen sind nicht bekannt. Eine retrospektive Analyse von Natalizumab nach der Zulassung konnte keinen Unterschied innert 2 Jahren hinsichtlich der Überlebensrate nach PML Diagnose zwischen Patienten mit oder ohne PLEX Behandlung feststellen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine aktualisierte Analyse zur Populations-Pharmakokinetik wurde anhand von 11 Studien durchgeführt. Diese schloss Daten von 1'286 Individuen ein, welche Dosen von 1 bis 6 mg/kg Natalizumab oder fixe Dosen von 150/300 mg als Monotherapie erhielten. Der für die lineare Clearance geschätzte Populationsmedian betrug 6.21 ml/h (5.60-6.70 mL/h, 95% Konfidenzintervall). Der Median des Steady State Verteilungsvolumens betrug 5.58 L (5.27-5.92 L, 95% Konfidenzintervall) und der geschätzte Median der Halbwertszeit betrug 26.8 Tage. Die Analyse untersuchte die Wirkungen ausgewählter Kovariaten wie Körpergewicht, Alter, Geschlecht, das Vorliegen von anti-Natalizumab-Antikörpern und die Formulierung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften. Es wurde festgestellt, dass nur das Körpergewicht, das Vorliegen von anti-Natalizumab-Antikörpern und die in Phase 2 Studien verwendete Formulierung die Disposition von Natalizumab beeinflussen. Es wurde festgestellt, dass das Körpergewicht die Clearance unterproportional beeinflusst, so dass eine +/-43 %ige Veränderung des Körpergewichts nur zu einer 38%igen bis 36 %igen Veränderung der Clearance führte. Das Vorliegen von persistierenden anti-Natalizumab-Antikörpern erhöhte die Natalizumab-Clearance um das circa 2.55-fache, was mit den reduzierten Natalizumabkonzentrationen im Serum übereinstimmt, die bei persistierend Antikörper-positiven Patienten beobachtet werden. Die Clearance erhöhte sich um das 2.16-fache in der Phase 2 Formulierung verglichen mit der kommerziell verwendeten Formulierung (siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Auswirkungen eines Plasmaaustauschs auf die Clearance und die Pharmakodynamik von Natalizumab wurden in einer Studie mit 12 MS-Patienten untersucht. Die geschätzte Wirkstoffentfernung nach 3 Behandlungen mit Plasmaaustausch (über einen Zeitraum von 5-8 Tagen) lag bei etwa 70-80 %. In früheren Studien, in denen die Messung nach Absetzen des Wirkstoffes ohne Plasmaaustausch über einen ähnlichen Beobachtungszeitraum hinweg erfolgte, ergab sich dagegen ein Wert von etwa 40 %. Die Bedeutung eines Plasmaaustauschs für die Wiederherstellung der Lymphozytenmigration und letztendlich sein klinischer Nutzen sind nicht bekannt. Eine retrospektive Analyse von Natalizumab nach der Zulassung konnte keinen Unterschied innert 2 Jahren hinsichtlich der Überlebensrate nach PML Diagnose zwischen Patienten mit oder ohne PLEX Behandlung feststellen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Karzinogenität
• +Kanzerogenität
• -Tysabri darf nur mit NaCl 0,9% gemischt werden.
• +Tysabri darf nur mit NaCl 0,9 % gemischt werden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 8 Stunden bei 2-8��C gezeigt. Da Tysabri kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält, ist die gebrauchsfertige Zubereitung aus mikrobiologischen Gründen unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden, es sei denn, diese hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• +Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 8 Stunden bei 2-8��C gezeigt. Da Tysabri kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält, ist die gebrauchsfertige Zubereitung aus mikrobiologischen Gründen unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden, es sei denn, diese hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• +Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Nicht einfrieren.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +
• -3.Die 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusion zu 100 ml einer 0,9%igen Kochsalzlösung für Injektionszwecke (9 mg/ml Natriumchlorid) geben. Die Lösung vorsichtig schwenken, um eine komplette Durchmischung zu erreichen. Nicht schütteln.
• +3.Die 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusion zu 100 ml einer 0,9 %igen Kochsalzlösung für Injektionszwecke (9 mg/ml Natriumchlorid) geben. Die Lösung vorsichtig schwenken, um eine komplette Durchmischung zu erreichen. Nicht schütteln.
• -8.Nach Beendigung der Infusion ist die intravenöse Kanüle mit 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml Natriumchlorid) zu spülen.
• +8.Nach Beendigung der Infusion ist die intravenöse Kanüle mit 0,9 %iger Kochsalzlösung (9 mg/ml Natriumchlorid) zu spülen.
• -57273 (Swissmedic).
• +57273 (Swissmedic)
• -Biogen Switzerland AG, 6340 Baar.
• +Biogen Switzerland AG, 6340 Baar
• -August 2020.
• +Juni 2021