• -Intravenöse Infusion: Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Dinatriumhydrogenphosphat-Heptahydrat, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.
• +Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Dinatriumhydrogenphosphat-Heptahydrat, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.
• -Subkutane Injektion: Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Dinatriumhydrogenphosphat-Heptahydrat, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.
• -Eine Fertigspritze (150 mg/ml) enthält 3,45 mg Natrium.
• -Die Therapie mit Tysabri (intravenöse Infusion oder subkutane Injektion) muss von – in der Diagnosestellung und Behandlung von neurologischen Erkrankungen erfahrenen – Spezialisten (Fachärzten) in Zentren mit raschem Zugang zu MRI eingeleitet und kontinuierlich überwacht werden.
• -Eine Behandlung Zuhause darf nicht erfolgen.
• -Die Verabreichung muss von medizinischem Fachpersonal vorgenommen werden und die Patienten müssen hinsichtlich früher Anzeichen und Symptome einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) beobachtet werden.
• -Unabhängig von der Art der Anwendung müssen Möglichkeiten zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen zur Verfügung stehen.
• +Die Therapie muss von – in der Diagnosestellung und Behandlung von neurologischen Erkrankungen erfahrenen – Spezialisten (Fachärzten) in Zentren mit raschem Zugang zu MRI eingeleitet und kontinuierlich überwacht werden.
• +Die Patienten müssen hinsichtlich früher Anzeichen und Symptome einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) beobachtet werden.
• +Es müssen Möglichkeiten zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen zur Verfügung stehen.
• -Tysabri 300 mg wird einmal alle 4 Wochen als intravenöse Infusion oder als subkutane Injektion verabreicht.
• -Die intravenöse Darreichungsform von Tysabri ist nicht für die subkutane Gabe bestimmt und die subkutane Darreichungsform ist nicht für die intravenöse Gabe bestimmt.
• -Etwaige Umstellungen der Art der Anwendung von Tysabri sollten 4 Wochen nach der vorgängigen Tysabri-Dosis stattfinden.
• -Intravenöse Dosierung
• -
• +Die intravenöse Darreichungsform von Tysabri ist nicht für die subkutane Gabe bestimmt. Etwaige Umstellungen der Art der Anwendung von Tysabri sollten 4 Wochen nach der vorgängigen Tysabri-Dosis stattfinden.
• -Subkutane Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von Tysabri für die subkutane Injektion beträgt 300 mg alle 4 Wochen. Die beiden Injektionen (jeweils 150 mg) sind nacheinander ohne wesentlichen Zeitverzug durchzuführen. Die zweite Injektion sollte spätestens 30 Minuten nach der ersten Injektion erfolgen.
• -Die Patienten müssen während der Zeit der subkutanen Injektionen und danach 1 Stunde lang auf Anzeichen und Symptome von Injektionsreaktionen, einschliesslich Überempfindlichkeitsreaktionen, überwacht werden. Nach den ersten 6 Dosen sollten die Patienten weiterhin gemäss klinischem Ermessen nach den subkutanen Injektionen überwacht werden. Die einstündige Beobachtungszeit kann nach klinischem Ermessen verkürzt oder aufgehoben werden, sofern bei den Patienten keine Injektionsreaktionen, einschliesslich Überempfindlichkeitsreaktionen, aufgetreten sind.
• -Die subkutane Injektion sollte in den Oberschenkel, die Bauchdecke oder die Rückseite des Oberarms erfolgen. Sie darf nicht in einen Bereich des Körpers injiziert werden, an dem die Haut in irgendeiner Weise gereizt, gerötet, geprellt, infiziert oder vernarbt ist. Beim Entfernen der Spritze aus der Injektionsstelle muss der Kolben losgelassen werden und die Nadel gleichzeitig in einer geraden Linie herausgezogen werden. Durch Loslassen des Kolbens wird der Nadelschutz aktiviert und kann die Nadel bedecken. Die zweite Injektion sollte mindestens 3 cm von der ersten Injektionsstelle entfernt erfolgen.
• -Intravenöse Infusion:
• -Subkutane Injektion:
• -Für Anweisungen zur Verabreichung von Tysabri, Injektionslösung in einer Fertigspritze, siehe unter «Sonstige Hinweise».
• -Ein Algorithmus zur Abschätzung des PML-Risikos fasst das PML-Risiko nach den oben aufgeführten Risikofaktoren zusammen und stratifiziert dieses Risiko nach dem ermittelten anti-JCV Antikörpertiters (Indexwert). Ärzte sind angehalten, weitere Zusatzinformationen zum Management des PML-Risikos bei mit Tysabri behandelten Patienten den «Arzt-Information und Management-Richtlinien» zu entnehmen.
• +Ein Algorithmus zur Abschätzung des PML-Risikos fasst das PML-Risiko nach den oben aufgeführten Risikofaktoren zusammen und stratifiziert dieses Risiko nach dem ermittelten anti-JCV Antikörpertiter (Indexwert). Ärzte sind angehalten, weitere Zusatzinformationen zum Management des PML-Risikos bei mit Tysabri behandelten Patienten den «Arzt-Information und Management-Richtlinien» zu entnehmen.
• -Bei Patienten ohne vorausgegangene immunsuppressive Therapie kann bei nachgewiesenen anti-JCV-Antikörpern der anti-JCV Antikörpertiter (Indexwert) zur weiteren Stratifizierung des PML-Risikos verwendet werden. Nach aktuellem Kenntnisstand ist bei Indexwerten von 0,9 oder darunter das PML-Risiko eher niedrig. Bei Patienten mit Indexwerten über 1,5 und mehr als 2-jähriger Behandlung mit Tysabri steigt das PML-Risiko an (siehe «Arzt-Informationen und Management-Richtlinien»).
• -Im Vergleich zum zugelassenen Dosierungsintervall wird bei anti-JCV-Antikörper-positiven Patienten ein verlängertes Tysabri-Dosierungsintervall (durchschnittlich etwa 6 Wochen) in Zusammenhang mit einem geringeren Risiko für PML gebracht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit, «Verlängertes Dosierungsintervall»). Bei Anwendung eines verlängerten Dosierungsintervalls ist Vorsicht geboten, da die Wirksamkeit eines verlängerten Dosierungsintervalls im Vergleich zum zugelassenen Q4W-Dosierungsschema nicht formal durch eine noninferiority-Studie nachgewiesen wurde. Die verfügbaren Wirksamkeitsdaten zur Q6W-Dosierung sind unter «Eigenschaften/Wirkungen», klinische Wirksamkeit, «Verlängertes Dosierungsintervall» und «NOVA-Studie: Intravenöse Verabreichung alle 6 Wochen (Q6W)» aufgeführt.
• +Bei Patienten ohne vorausgegangene immunsuppressive Therapie kann bei nachgewiesenen anti-JCV-Antikörpern der anti-JCV Antikörpertiter (Indexwert) zur weiteren Stratifizierung des PML-Risikos verwendet werden. Nach aktuellem Kenntnisstand ist bei Indexwerten von 0,9 oder darunter das PML-Risiko eher niedrig. Bei Patienten mit Indexwerten über 1,5 und mehr als 2-jähriger Behandlung mit Tysabri steigt das PML-Risiko an (siehe «Arzt-Information und Management-Richtlinien»).
• +Im Vergleich zum zugelassenen Dosierungsintervall wird bei anti-JCV-Antikörper-positiven Patienten ein verlängertes Tysabri-Dosierungsintervall (durchschnittlich etwa 6 Wochen) in Zusammenhang mit einem geringeren Risiko für PML gebracht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit, «Verlängertes Dosierungsintervall»). Bei Anwendung eines verlängerten Dosierungsintervalls ist Vorsicht geboten, da die Wirksamkeit eines verlängerten Dosierungsintervalls im Vergleich zum zugelassenen Q4W-Dosierungsschema nicht formal durch eine non-inferiority-Studie nachgewiesen wurde. Die verfügbaren Wirksamkeitsdaten zur Q6W-Dosierung sind unter «Eigenschaften/Wirkungen», klinische Wirksamkeit, «Verlängertes Dosierungsintervall» und «NOVA-Studie: Intravenöse Verabreichung alle 6 Wochen (Q6W)» aufgeführt.
• -Patienten mit negativem anti-JCV Antikörperstatus haben ein geringeres Risiko, eine PML zu entwickeln (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Abschnitt «Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)» weiter oben, sowie «Arzt-Informationen und Management-Richtlinien»).
• +Patienten mit negativem anti-JCV Antikörperstatus haben ein geringeres Risiko, eine PML zu entwickeln (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Abschnitt «Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)» weiter oben, sowie «Arzt-Information und Management-Richtlinien»).
• -Eine retrospektive Analyse von Natalizumab nach der Zulassung konnte keinen Unterschied innert 2 Jahren hinsichtlich der Überlebensrate nach PML Diagnose zwischen Patienten mit oder ohne PLEX Behandlung feststellen. Die Verwendung von PLEX zur PML Behandlung soll vom Arzt medizinisch beurteilt werden. Die Anwendung von Plasmapherese/Plasmaaustausch (PLEX) oder von intravenösem Immunglobulin (IVIg) kann eine aussagekräftige Interpretation von Untersuchungen auf anti-JCV Antikörper im Serum beeinträchtigen. Die Untersuchung auf anti-JCV Antikörper sollte während und mindestens 2 Wochen nach einem Plasmaaustausch aufgrund der Entfernung von Antikörpern aus dem Serum nicht durchgeführt werden oder innerhalb von 6 Monaten nach der IVIg-Gabe (d.h. 6 Monate = 5 Halbwertszeiten des Immunglobulins) nicht durchgeführt werden.
• +Eine retrospektive Analyse von Natalizumab nach der Zulassung konnte keinen Unterschied innert 2 Jahren hinsichtlich der Überlebensrate nach PML Diagnose zwischen Patienten mit oder ohne PLEX Behandlung feststellen. Die Verwendung von PLEX zur PML Behandlung soll vom Arzt medizinisch beurteilt werden. Die Anwendung von Plasmapherese/Plasmaaustausch (PLEX) oder von intravenösem Immunglobulin (IVIg) kann eine aussagekräftige Interpretation von Untersuchungen auf anti-JCV Antikörper im Serum beeinträchtigen. Die Untersuchung auf anti-JCV Antikörper sollte während und mindestens 2 Wochen nach einem Plasmaaustausch aufgrund der Entfernung von Antikörpern aus dem Serum nicht durchgeführt werden oder innerhalb von 6 Monaten nach der IVIg-Gabe (d.h. 6 Monate= 5 Halbwertszeiten des Immunglobulins) nicht durchgeführt werden.
• -Es sind Überempfindlichkeitsreaktionen mit Tysabri in Zusammenhang gebracht worden, darunter auch schwerwiegende systemische Reaktionen bei intravenöser Infusion (siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei subkutaner Anwendung von Natalizumab wurden keine schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen festgestellt, wobei die Datenlage limitiert ist (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -
• +Es sind Überempfindlichkeitsreaktionen mit diesem Arzneimittel in Zusammenhang gebracht worden, darunter auch schwerwiegende systemische Reaktionen (siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Patienten sind während der subkutanen Injektionen/intravenösen Infusion sowie danach 1 Stunde lang auf Anzeichen und Symptome von Injektions-/Infusionsreaktionen, einschliesslich Überempfindlichkeitsreaktionen, zu überwachen (siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»). Es sollten Ressourcen zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen bereitstehen.
• +Die Patienten sind während der intravenösen Infusion sowie danach 1 Stunde lang auf Anzeichen und Symptome von Infusionsreaktionen, einschliesslich Überempfindlichkeitsreaktionen, zu überwachen (siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»). Es sollten Ressourcen zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen bereitstehen.
• -In einer randomisierten open-label Immunisierungsstudie bei Patienten mit schubförmiger MS zeigte sich beim Vergleich von Patienten einer unbehandelten Kontrollgruppe (n=23) mit Patienten, die während 6 Monaten mit Tysabri behandelt wurden (n=19), kein signifikanter Unterschied in der Verdoppelung der Antikörperspiegel gegen ein Neoantigen (Keyhole-Limpet-Hämocyanin, KLH) oder ein Recall-Antigen (Tetanustoxoid). Die Mittelwerte der jeweiligen Antikörperspiegel waren unter Tysabri jedoch deutlich niedriger als unter der Kontrollgruppe. Ein Patient unter Tysabri war non-Responder gegen Tetanustoxoid, zwei Patienten unter Tysabri waren non-Responder gegen KLH. Lebendvakzine wurden nicht untersucht.
• +In einer randomisierten open-label Immunisierungsstudie bei Patienten mit schubförmiger MS zeigte sich beim Vergleich von Patienten einer unbehandelten Kontrollgruppe (n= 23) mit Patienten, die während 6 Monaten mit Tysabri behandelt wurden (n= 19), kein signifikanter Unterschied in der Verdoppelung der Antikörperspiegel gegen ein Neoantigen (Keyhole-Limpet-Hämocyanin, KLH) oder ein Recall-Antigen (Tetanustoxoid). Die Mittelwerte der jeweiligen Antikörperspiegel waren unter Tysabri jedoch deutlich niedriger als unter der Kontrollgruppe. Ein Patient unter Tysabri war non-Responder gegen Tetanustoxoid, zwei Patienten unter Tysabri waren non-Responder gegen KLH. Lebendvakzine wurden nicht untersucht.
• -Natriumgehalt in Tysabri
• -Intravenöse Infusion: Nach der Verdünnung mit 100 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) enthält das Arzneimittel 17,7 mmol (oder 406 mg) Natrium pro Dosis und gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.
• -Subkutane Injektion: Eine Fertigspritze (150 mg/ml) enthält 3,45 mg Natrium. Eine volle Dosis (300 mg/2 ml) enthält 6,9 mg Natrium.
• -
• +Natriumgehalt
• +Nach der Verdünnung mit 100 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) enthält das Arzneimittel 17,7 mmol (oder 406 mg) Natrium pro Dosis und gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.
• -Das Sicherheitsprofil von subkutan gegebenem Natalizumab entsprach weitestgehend dem bekannten Sicherheitsprofil von intravenös gegebenem Natalizumab, mit Ausnahme der unerwünschten Wirkung «Schmerz an der Injektionsstelle». «Schmerz an der Injektionsstelle» trat bei Studienteilnehmern, die alle 4 Wochen 300 mg Natalizumab subkutan erhielten, mit einer Gesamthäufigkeit von 4 % (3/71) auf (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen», klinische Wirksamkeit und «Pharmakokinetik»).
• -Überempfindlichkeitsreaktionen traten üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach Beginn der intravenösen Infusion und innerhalb von 1 Stunde nach Abschluss der subkutanen Injektionen auf. Es wurden aber auch Überempfindlichkeitsreaktionen noch mehr als vier Stunden nach der intravenösen Infusion beschrieben.
• -Bei subkutaner Anwendung von Natalizumab wurden keine schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen festgestellt, wobei die Datenlage limitiert ist (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit und «Pharmakokinetik»).
• -
• +Überempfindlichkeitsreaktionen traten üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach Beginn der intravenösen Infusion auf. Es wurden aber auch Überempfindlichkeitsreaktionen noch mehr als vier Stunden nach der intravenösen Infusion beschrieben.
• -Intravenöse Infusion:
• -Subkutane Injektion:
• -In der 32wöchigen DELIVER-Studie, die an MS-Patienten ohne vorherige Exposition gegenüber Natalizumab durchgeführt wurde, traten persistierende Antikörper gegen Natalizumab bei 1 Patienten (4 %) von 26 Patienten, die Natalizumab subkutan erhielten, auf. Antikörper wurden nur bei einer Gelegenheit bei weiteren 5 Patienten gefunden (19 %). In der 60wöchigen REFINE-Studie, die an MS-Patienten durchgeführt wurde, wurden bei keinem Patienten (136 Patienten), die von der intravenösen Natalizumab-Gabe zu einer subkutanen Gabe wechselten, nachweisbare Antikörper gegen den Wirkstoff während der Studie gefunden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Allgemein:
• -Der EC50-Wert der Bindung von Natalizumab an α4β1-Integrin wird auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modells auf 2,04 mg/l geschätzt. Was die α4β1-Integrin-Bindung anbelangte, gab es zwischen der subkutanen und der intravenösen Gabe von 300 mg Natalizumab alle 4 Wochen keinen Unterschied. Die mittlere PD (Alpha-4-Sättigung auf mononukleären Lymphozyten) war bei der intravenösen Verabreichung alle 6 Wochen (Q6W) und der intravenösen Verabreichung alle 4 Wochen (Q4W) ähnlich, wobei der Unterschied in der mittleren prozentualen Alpha-4-Sättigung zwischen 9 % und 16 % lag.
• +Der EC50-Wert der Bindung von Natalizumab an α4β1-Integrin wird auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modells auf 2,04 mg/l geschätzt. Was die α4β1-Integrin-Bindung anbelangte, gab es zwischen der subkutanen und der intravenösen Gabe von 300 mg Natalizumab alle 4 Wochen keinen Unterschied. Die mittlere PD (Alpha-4-Sättigung auf mononukleären Lymphozyten) war bei der intravenösen Verabreichung alle 6 Wochen (Q6W) und der intravenösen Verabreichung alle 4 Wochen (Q4W) ähnlich, wobei der Unterschied in der mittleren prozentualen Alpha-4-Sättigung zwischen 9 und 16 % lag.
• -Siehe «Wirkungsmechanismus»
• +Siehe «Wirkungsmechanismus».
• -Ein Jahr Rate ratio 0,33 CI95% 0,26; 0,41
• -Zwei Jahre Rate ratio 0,32 CI95% 0,26; 0,40
• +Ein Jahr Rate ratio 0,33 CI95 % 0,26; 0,41
• +Zwei Jahre Rate ratio 0,32 CI95 % 0,26; 0,40
• - Hazard ratio 0,58, CI95% 0,43; 0,73, p< 0,001
• + Hazard ratio 0,58, CI95 % 0,43; 0,73, p< 0,001
• - Hazard ratio 0,46, CI95% 0,33; 0,64, p< 0,001
• + Hazard ratio 0,46, CI95 % 0,33; 0,64, p< 0,001
• -1Progression der Behinderung war definiert als eine Erhöhung von mindestens 1,0 Punkten auf der EDSS von einem Ausgangs-EDSS ≥1,0, die mindestens 12 oder 24 Wochen bestehen blieb, oder eine Erhöhung von mindestens 1,5 Punkten auf der EDSS von einem Ausgangs-EDSS=0, die mindestens 12 oder 24 Wochen bestehen blieb.
• +1Progression der Behinderung war definiert als eine Erhöhung von mindestens 1,0 Punkten auf der EDSS von einem Ausgangs-EDSS ≥1,0, die mindestens 12 oder 24 Wochen bestehen blieb, oder eine Erhöhung von mindestens 1,5 Punkten auf der EDSS von einem Ausgangs-EDSS= 0, die mindestens 12 oder 24 Wochen bestehen blieb.
• -In der Subgruppe der Patienten mit Indikation zur Behandlung wegen rasch fortschreitender schubförmig remittierender MS (Patienten mit 2 oder mehr Schüben und 1 oder mehr Gd+-Läsionen) betrug die jährliche Schubrate 0,282 in der mit Tysabri behandelten Gruppe (n=148) und 1,455 in der Placebogruppe (n=61) (p< 0,001). Die Hazard-Ratio für die Behinderungsprogression betrug 0,36 (95% KI: 0,17; 0,76) p=0,008. Diese Ergebnisse stammen aus einer post-hoc-Analyse und sollten mit Vorsicht interpretiert werden. Es sind keine Angaben zur Schwere der Schübe vor Aufnahme in die Studie verfügbar.
• +In der Subgruppe der Patienten mit Indikation zur Behandlung wegen rasch fortschreitender schubförmig remittierender MS (Patienten mit 2 oder mehr Schüben und 1 oder mehr Gd+-Läsionen) betrug die jährliche Schubrate 0,282 in der mit Tysabri behandelten Gruppe (n= 148) und 1,455 in der Placebogruppe (n= 61) (p< 0,001). Die Hazard-Ratio für die Behinderungsprogression betrug 0,36 (95 % KI: 0,17; 0,76) p= 0,008. Diese Ergebnisse stammen aus einer post-hoc-Analyse und sollten mit Vorsicht interpretiert werden. Es sind keine Angaben zur Schwere der Schübe vor Aufnahme in die Studie verfügbar.
• -Zur Sicherheit oder Wirksamkeit dieses verlängerten Dosierungsintervalls bei der subkutanen Anwendung sind keine klinischen Daten verfügbar.
• -Korrigierter Mittelwert N/NE T2-hyperintenser Läsionen (primärer Endpunkt)* 95% CIb,c 0,05 (0,01, 0,22) 0,20 (0,07, 0,63)
• - p = 0,0755
• +Korrigierter Mittelwert N/NE T2-hyperintenser Läsionen (primärer Endpunkt)* 95 % CIb,c 0,05 (0,01, 0,22) 0,20 (0,07, 0,63)
• + p= 0,0755
• -Klinische Studie REFINE (subkutane Anwendungsart, Population für mindestens 12 Monate mit Natalizumab [intravenöse Infusion] vorbehandelt)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tysabri für die subkutane Anwendung wurden in einer randomisierten, verblindeten Parallelgruppenstudie der Phase II (REFINE, 101MS206) zur Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit mehrerer Natalizumab-Regimes (300 mg intravenös alle 4 Wochen, 300 mg subkutan alle 4 Wochen, 300 mg intravenös alle 12 Wochen, 300 mg subkutan alle 12 Wochen, 150 mg intravenös alle 12 Wochen und 150 mg subkutan alle 12 Wochen) bei erwachsenen Teilnehmern (n=290) mit schubförmig remittierend verlaufender multipler Sklerose über einen Zeitraum von 60 Wochen untersucht.
• -Der primäre Endpunkt dieser Studie war die kumulative Anzahl kombinierter, einzelner, aktiver (Combined Unique Active, CUA) MRI-Läsionen (Summe der neuen Gd+-Läsionen im Hirn-MRI und der neuen oder sich neu vergrössernden T2hyperintensen Läsionen, die in T1gewichteten Scans nicht mit Gd+ assoziiert waren). Die mittlere, kumulative Anzahl der CUA-Läsionen in dem alle 4 Wochen mit 300 mg s.c. behandelten Arm war niedrig (0,02) und vergleichbar mit dem Wert in dem alle 4 Wochen mit 300 mg i.v. behandelten Arm (0,23). Die mittlere, kumulative Anzahl der CUA-Läsionen in den alle 12 Wochen behandelten Armen war signifikant höher als in den alle 4 Wochen behandelten Armen und führte zur vorzeitigen Beendigung der alle 12 Wochen behandelten Arme.
• -Klinische Studie DELIVER (subkutane Anwendungsart, Natalizumab-naive Population)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Natalizumab zur subkutanen Anwendung bei den nicht mit Natalizumab vorbehandelten Patienten mit MS wurden in einer randomisierten, offenen Dosisbereichsstudie der Phase I (DELIVER) untersucht. In die Arme mit subkutaner Behandlung wurden 12 Patienten mit RRMS und 14 Patienten mit sekundär progredienter MS aufgenommen.
• -Ein exploratorischer Endpunkt dieser Studie schloss die Anzahl der neuen Gd+ Läsionen im Gehirn-MRT zwischen Baseline und Woche 32 ein. Keiner der mit Natalizumab behandelten Probanden wies nach der Baseline Gd+ Läsionen auf, unabhängig vom Erkrankungsstadium (RRMS oder sekundär progrediente MS), der zugewiesenen Art der Anwendung oder dem Vorhandensein von Gd+ Läsionen zur Baseline.
• -In der Gesamtpopulation aller Patienten mit RRMS und sekundär progressiver MS erlitten insgesamt 2 Patienten in der Gruppe, die Natalizumab 300 mg subkutan erhielt, Schübe, verglichen mit 3 Patienten in der Gruppe, die Natalizumab 300 mg intravenös erhielt. Die geringe Populationsgrösse und die Inter- und Intra-Patienten-Variabilität verhindern aussagekräftige Vergleiche der Wirksamkeitsdaten zwischen den Gruppen.
• -Subkutane Injektion:
• -Die Pharmakokinetik von Natalizumab nach subkutaner Gabe wurde in 2 Studien (DELIVER, REFINE) bewertet. Die Studie DELIVER (101MS102) war eine randomisierte, offene Dosisbereichsstudie zur Bewertung der Pharmakokinetik von subkutanem und intramuskulärem Natalizumab bei Patienten mit multipler Sklerose (n= 76) (siehe «klinische Wirksamkeit» für eine Beschreibung der Studie REFINE (101MS206)). Nach subkutaner Gabe von 300 mg Natalizumab wurde eine Verzögerung der maximalen Natalizumabkonzentration (Cmax) im Plasma von 5,8 Tagen (Bereich: 2 bis 7,9 Tage) festgestellt, danach korrelierte die Disposition von Natalizumab mit der bei intravenöser Gabe. Die mittlere Cmax für Teilnehmer mit RRMS betrug 35,44 μg/ml (Bereich 22,0 bis 47,8 μg/ml) und betrug 33% der nach intravenöser Gabe erreichten Spitzenwerte.
• -Die wiederholte Gabe subkutaner Dosen von 300 mg alle 4 Wochen ergab einen ähnlichen CTal-Wert wie nach intravenöser Gabe von 300 mg alle 4 Wochen. Sowohl bei intravenöser als auch bei subkutaner Gabe von Natalizumab alle 4 Wochen führten die CTal-Werte zu einer vergleichbaren α4β1-Integrin-Bindung.
• -Wie die aktualisierte Analyse der Populationspharmakokinetik ergab, betrug die Bioverfügbarkeit von Natalizumab nach subkutaner Gabe schätzungsweise 84 %. Die Absorption aus der Injektionsstelle in den systemischen Kreislauf fand als Absorption erster Ordnung mit einer modellgeschätzten Verzögerung von 3 Stunden statt. Für die Absorption wurden keine Kovariaten festgestellt. Bei der intravenösen und bei der subkutanen Art der Anwendung ergaben sich dieselben pharmakokinetischen Dispositionsparameter (CL, Vss und t½) und dieselben Gruppen von Kovariaten, wie sie in der aktualisierten Analyse der Populationspharmakokinetik beschrieben sind.
• -Intravenöse Infusion:
• -Nach wiederholter intravenöser Gabe einer 300 mg-Dosis Natalizumab betrug die mittlere maximale Serumkonzentration bei MS-Patienten 110±52 μg/ml. Die mittleren durchschnittlichen Talspiegel-Konzentrationen von Natalizumab im Steady-State während des Verabreichungszeitraums schwankten zwischen 23 μg/ml und 29 μg/ml bei Verabreichung alle 4 Wochen (Q4W). Die mittleren Talspiegel-Konzentrationen waren für das Q6W-Dosierungsschema zu jedem Zeitpunkt etwa 60 bis 70 % niedriger als für das Q4W- Dosierungsschema. Die vorhergesagte Zeit bis zum Erreichen des Steady-State lag bei circa 24 Wochen.
• +Nach wiederholter intravenöser Gabe einer 300 mg-Dosis Natalizumab betrug die mittlere maximale Serumkonzentration bei MS-Patienten 110±52 μg/ml. Die mittleren durchschnittlichen Talspiegel-Konzentrationen von Natalizumab im Steady-State während des Verabreichungszeitraums schwankten zwischen 23 μg/ml und 29 μg/ml bei Verabreichung alle 4 Wochen (Q4W). Die mittleren Talspiegel-Konzentrationen waren für das Q6W-Dosierungsschema zu jedem Zeitpunkt etwa 60 bis 70 % niedriger als für das Q4W-Dosierungsschema. Die vorhergesagte Zeit bis zum Erreichen des Steady-State lag bei circa 24 Wochen.
• -Eine Analyse (intravenöse Gabe) zur Populations-Pharmakokinetik umfasst 12 Studien mit 1781 Individuen, welche Dosen von 1 bis 6 mg/kg Natalizumab oder fixe Dosen von 150/300 mg als Monotherapie erhielten. Der für die lineare Clearance geschätzte Populationsmedian betrug 6,1 ml/h (5,75-6,33 ml/h, 95 % Konfidenzintervall). Der geschätzte Median der Halbwertszeit betrug 28,2 Tage. Die Populations-Analyse mit 1781 Patienten untersuchte die Wirkungen ausgewählter Kovariaten wie Körpergewicht, Alter, Geschlecht, das Vorliegen von anti-Natalizumab-Antikörpern und die Formulierung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften. Es wurde festgestellt, dass nur das Körpergewicht, das Vorliegen von anti-Natalizumab-Antikörpern und die in Phase 2 Studien verwendete Formulierung die Disposition von Natalizumab beeinflussen. Es wurde festgestellt, dass das Körpergewicht die Clearance unterproportional beeinflusst, so dass eine ±43 %ige Veränderung des Körpergewichts nur zu einer -33 %igen bis 30 %igen Veränderung der Clearance führte. Das Vorliegen von persistierenden anti-Natalizumab-Antikörpern erhöhte die Natalizumab-Clearance um das circa 2,45-fache, was mit den reduzierten Natalizumabkonzentrationen im Serum übereinstimmt, die bei persistierend Antikörper-positiven Patienten beobachtet werden (siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Eine Analyse zur Populations-Pharmakokinetik umfasst 12 Studien mit 1781 Individuen, welche Dosen von 1 bis 6 mg/kg Natalizumab oder fixe Dosen von 150/300 mg als Monotherapie erhielten. Der für die lineare Clearance geschätzte Populationsmedian betrug 6,1 ml/h (5,75-6,33 ml/h, 95 % Konfidenzintervall). Der geschätzte Median der Halbwertszeit betrug 28,2 Tage. Die Populations-Analyse mit 1781 Patienten untersuchte die Wirkungen ausgewählter Kovariaten wie Körpergewicht, Alter, Geschlecht, das Vorliegen von anti-Natalizumab-Antikörpern und die Formulierung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften. Es wurde festgestellt, dass nur das Körpergewicht, das Vorliegen von anti-Natalizumab-Antikörpern und die in Phase 2 Studien verwendete Formulierung die Disposition von Natalizumab beeinflussen. Es wurde festgestellt, dass das Körpergewicht die Clearance unterproportional beeinflusst, so dass eine ±43 %ige Veränderung des Körpergewichts nur zu einer -33 %igen bis 30 %igen Veränderung der Clearance führte. Das Vorliegen von persistierenden anti-Natalizumab-Antikörpern erhöhte die Natalizumab-Clearance um das circa 2,45-fache, was mit den reduzierten Natalizumabkonzentrationen im Serum übereinstimmt, die bei persistierend Antikörper-positiven Patienten beobachtet werden (siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Es liegen bislang keine ausreichenden Daten zur Pharmakokinetik von Natalizumab (durch intravenöse Gabe) bei pädiatrischen MS-Patienten vor.
• -Die Pharmakokinetik von Natalizumab (durch subkutane Gabe) bei pädiatrischen MS-Patienten wurde nicht untersucht.
• +Es liegen bislang keine ausreichenden Daten zur Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Natalizumab bei pädiatrischen MS-Patienten vor.
• -Intravenöse Infusion: Tysabri darf nur mit NaCl 0,9 % gemischt werden.
• -Tysabri zur subkutanen Injektion wird nicht verdünnt.
• -
• +Tysabri 300 mg, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, darf nur mit NaCl 0,9 % gemischt werden.
• -Konzentrat und Fertigspritze
• +Konzentrat
• -Intravenöse Infusion:
• -Verdünnte Lösung:
• -Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 8 Stunden bei 2-8 °C gezeigt. Da Tysabri kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält, ist die gebrauchsfertige Zubereitung aus mikrobiologischen Gründen unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden, es sei denn, diese hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• -Subkutane Injektion:
• -Die Haltbarkeit beträgt 24 Monate ab dem Datum der Herstellung des Arzneimittels.
• -Die Fertigspritzen können bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur in ihrer Originalverpackung aufbewahrt werden. Die Fertigspritzen sollten nicht zurück in die Kühllagerung verbracht werden. Keine externen Wärmequellen wie heisses Wasser verwenden, um die Fertigspritzen zu erwärmen.
• -
• +Verdünnte Lösung
• +Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 8 Stunden bei 2-8 °C gezeigt. Da dieses Arzneimittel kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält, ist die gebrauchsfertige Zubereitung aus mikrobiologischen Gründen unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden, es sei denn, diese hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• -Konzentrat und Fertigspritze
• -Die Durchstechflasche und die Fertigspritzen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Die Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Intravenöse Infusion:
• -1.Die Tysabri Durchstechflasche ist vor der Verdünnung und Anwendung optisch auf Partikel zu überprüfen. Wenn Partikel bei der Inspektion zu erkennen sind und/oder die Flüssigkeit in der Durchstechflasche nicht farblos und klar bis opaleszent ist, darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden.
• -2.Bei der Herstellung der Tysabri-Lösung zur intravenösen (i.v.) Infusion ist auf eine aseptische Arbeitsweise zu achten. Den Schnappdeckel von der Durchstechflasche abnehmen. Eine auf eine Spritze aufgesteckte Kanüle in der Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche einstechen und 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aufziehen.
• +1.Die Durchstechflasche ist vor der Verdünnung und Anwendung optisch auf Partikel zu überprüfen. Wenn Partikel bei der Inspektion zu erkennen sind und/oder die Flüssigkeit in der Durchstechflasche nicht farblos und klar bis opaleszent ist, darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden.
• +2.Bei der Herstellung der Lösung zur intravenösen (i.v.) Infusion ist auf eine aseptische Arbeitsweise zu achten. Den Schnappdeckel von der Durchstechflasche abnehmen. Eine auf eine Spritze aufgesteckte Kanüle in der Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche einstechen und 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aufziehen.
• -4.Tysabri darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Verdünnungsmitteln gemischt werden.
• +4.Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Verdünnungsmitteln gemischt werden.
• -Subkutane Injektion:
• -Die Fertigspritze weist ein Nadelschutzsystem auf, das bei vollständigem Drücken des Kolbens automatisch aktiviert wird. Beim Loslassen des Kolbens wird der Nadelschutz über die offenliegende Nadel geschoben.
• -(image)
• -1. Die Dosispackung aus dem Kühlschrank nehmen und vor der Durchführung der Injektionen Raumtemperatur annehmen lassen. Die empfohlene Dauer für das Erwärmen beträgt 30 Minuten.
• -·Keine externen Wärmequellen wie heisses Wasser verwenden, um die Fertigspritzen zu erwärmen.
• -2. BEIDE Fertigspritzen aus der Schale nehmen. Überprüfen, ob das Arzneimittel in jeder Fertigspritze als farblose bis leicht gelbe, leicht opaleszierende Lösung vorliegt, die im Wesentlichen frei von sichtbaren Partikeln ist. Möglicherweise sind in den Sichtfenstern Luftbläschen zu sehen. Dies ist normal und hat keinen Einfluss auf die Dosis.
• -·Die Fertigspritzen nicht verwenden, wenn:
• -·ihr Haltbarkeitsdatum abgelaufen ist.
• -·Farbe und Klarheit der Flüssigkeit nicht den vorstehenden Angaben entsprechen oder die Flüssigkeit Schwebstoffe enthält.
• -·es Anzeichen einer Beschädigung (Risse, Absplitterungen usw.) gibt.
• -·Wenn einer der vorstehend beschriebenen Umstände zutrifft, ist unverzüglich die zuständige Apotheke zu kontaktieren.
• -3. Eine volle Dosis entspricht zwei innerhalb von 30 Minuten hintereinander verwendeten Spritzen.
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• -4. Bei der Injektion aseptisch (sauber und keimfrei) vorgehen und auf einer flachen Arbeitsfläche arbeiten.
• -5. Für die erste subkutane Injektion eine Stelle am Oberschenkel, der Bauchdecke oder der Rückseite des Oberarms wählen.
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• -·Nicht in einen Bereich des Körpers injizieren, an dem die Haut in irgendeiner Weise gereizt, gerötet, geprellt, infiziert oder vernarbt ist.
• -6. Die erste Injektion geben und dabei die empfohlenen Standardverfahren für subkutane Injektionen befolgen.
• -7. Den Kolben in einer langsamen, gleichmässigen Bewegung drücken, bis die Spritze vollständig leer ist. Den Kolben nicht zurückziehen.
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• -8. Beim Entfernen der Spritze aus der Injektionsstelle den Kolben loslassen und die Nadel GLEICHZEITIG in einer geraden Linie herausziehen. Beim Loslassen des Kolbens wird der Nadelschutz über die offenliegende Nadel geschoben.
• -·Zur Vermeidung einer versehentlichen Nadelstichverletzung die Nadel nicht berühren.
• -·Zur Vermeidung einer versehentlichen Nadelstichverletzung die Schutzkappe nicht wieder auf die Nadel aufsetzen.
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• -9. Die Injektionen nacheinander ohne wesentlichen Zeitverzug durchführen. Für den Fall, dass die zweite Injektion nicht unmittelbar nach der ersten Injektion durchgeführt werden kann, sollte die zweite Injektion spätestens 30 Minuten nach der ersten Injektion stattfinden. Die zweite Injektion sollte in einem Abstand von mindestens 3 cm von der ersten Injektionsstelle gegeben werden.
• -Die Patienten zwischen den Injektionen und nach der letzten Injektion eine Stunde lang beobachten. Die Injektion ist sofort zu beenden, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Reaktion vom Überempfindlichkeitstyp hindeuten (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• -10. Die benutzte Spritze nach den vor Ort geltenden Bestimmungen entsorgen.
• -57273, 68008 (Swissmedic).
• +57273 (Swissmedic).
• -15 ml Tysabri in einer Durchstechflasche. 1 Durchstechflasche pro Packung. B
• -Die Dosis von 300 mg Tysabri zur subkutanen Injektion befindet sich in zwei Fertigspritzen für den Einmalgebrauch, die jeweils 150 mg/1 ml enthalten. B
• -
• +15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche. 1 Durchstechflasche pro Packung. B
• -September 2022
• +Dezember 2022