• +·Patienten mit systemischem primären Carnitinmangel ohne Mangelkorrektur (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaftsverhütungsprogramm Valproat ist ein starkes Teratogen, das ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern mit sich bringt, die Valproat in utero ausgesetzt sind (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Valproat Sandoz ist in den folgenden Fällen kontraindiziert: Behandlung von Epilepsie ·Valproat Sandoz ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert, ausser wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»). ·Valproat Sandoz ist bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen dieses Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»). Behandlung und Prävention bipolarer Störungen ·Valproat Sandoz ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» sowie «Schwangerschaft, Stillzeit»). ·Valproat Sandoz ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen dieses Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe «Kontraindikationen» sowie «Schwangerschaft, Stillzeit»). Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms: Der verschreibende Arzt muss Folgendes sicherstellen: ·Die individuelle Situation wird beurteilt. Die Patientin wird dabei in das Gespräch einbezogen, um zu gewährleisten, dass sie das Programm unterstützt, um die Therapieoptionen zu besprechen und um sicherzustellen, dass ihr die Risiken und die erforderlichen Massnahmen zur Verringerung dieser Risiken bewusst sind. ·Das Risiko des Eintretens einer Schwangerschaft wird bei allen Patientinnen beurteilt. ·Die Patientin ist sich der Risiken für kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern bewusst, die Valproat in utero ausgesetzt sind, und hat diese verstanden. Sie kennt auch den Umfang dieser Risiken. ·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, vor Behandlungsbeginn und bei Bedarf während der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen. ·Die Patientin wurde im Hinblick auf die Empfängnisverhütung beraten und ist in der Lage, die Vorgaben zur Verwendung einer wirksamen Verhütung ohne Unterbrechung über die gesamte Dauer der Behandlung mit Valproat zu befolgen (weitere Details sind der Unterrubrik «Empfängnisverhütung» in diesem Kasten zu entnehmen). ·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, dass ein im Bereich der Behandlung von Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahrener Facharzt regelmässig (mindestens jährlich) die Behandlung überprüft. ·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um diese rechtzeitig zu besprechen und vor der Empfängnis auf alternative therapeutische Optionen zurückzugreifen – und zwar vor Ende der Empfängnisverhütung. ·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen. ·Die Patientin hat die Patienteninformationsbroschüre erhalten. ·Die Patientin hat erklärt, die Risiken und die im Zusammenhang mit der Einnahme von Valproat erforderlichen Vorsichtsmassnahmen verstanden zu haben (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung). Diese Bedingungen betreffen auch Frauen, die nicht sexuell aktiv sind, ausser wenn der verschreibende Arzt der Ansicht ist, dass eindeutige Gründe für die Annahme vorliegen, dass kein Schwangerschaftsrisiko besteht. Der Apotheker (oder der Arzt, falls er das Arzneimittel abgibt) muss Folgendes sicherstellen: ·Die Patientenkarte wird bei jeder Valproat-Abgabe ausgehändigt und die Patientin versteht ihren Inhalt. ·Die Patientin wird informiert, dass sie die Behandlung mit Valproat nicht selbst beenden und sich unverzüglich an einen Facharzt wenden muss, wenn sie eine Schwangerschaft plant oder vermutet. Mädchen ·Die verschreibenden Ärzte müssen sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen von Mädchen die Notwendigkeit verstehen, sich so schnell wie möglich an den Facharzt zu wenden, sobald bei den Mädchen, die Valproat einnehmen, die ersten Menstruationsblutungen auftreten. ·Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen von Mädchen mit ersten Menstruationsblutungen vollständige Informationen zu den Risiken für kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern erhalten, die Valproat in utero ausgesetzt sind, sowie zum Umfang dieser Risiken. ·Bei Patientinnen, bei denen die ersten Menstruationsblutungen aufgetreten sind, muss der verschreibende Facharzt jährlich die Notwendigkeit einer Behandlung mit Valproat neu beurteilen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Falls Valproat die einzige geeignete Behandlung ist, müssen die Notwendigkeit, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, sowie alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Facharzt muss alles tun, um Mädchen vor Eintritt ins Erwachsenenalter auf eine alternative Behandlung umzustellen. Schwangerschaftstest Vor Beginn der Behandlung mit Valproat ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf die Behandlung mit Valproat nicht ohne einen negativen Schwangerschaftstest (Plasma-Schwangerschaftstest) eingeleitet werden, der von einer medizinischen Fachperson bestätigt wurde, um jede Möglichkeit einer unbeabsichtigten Einnahme des Produkts während einer Schwangerschaft zu vermeiden. Empfängnisverhütung Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat erhalten, müssen während der gesamten Behandlungsdauer mit Valproat ohne Unterbrechung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über die Schwangerschaftsverhütung informiert und zur Empfängnisverhütung beraten werden, falls sie keine wirksame Verhütungsmethode nutzen. Mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (vorzugsweise eine Methode, die kein aktives Handeln des Anwenders erfordert, wie ein Intrauterinpessar oder ein Implantat) muss angewendet werden oder zwei komplementäre Verhütungsmethoden, einschliesslich einer Barrieremethode. Bei der Auswahl der Verhütungsmethode muss die individuelle Situation von Fall zu Fall geprüft werden. Dazu muss die Patientin in das Gespräch einbezogen werden, damit gewährleistet ist, dass sie die gewählten Massnahmen unterstützt und einhält. Alle Ratschläge zur wirksamen Empfängnisverhütung müssen selbst im Fall einer Amenorrhoe befolgt werden. Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Facharzt Der Facharzt muss mindestens jährlich die Valproat-Behandlung überprüfen, um festzustellen, ob sie noch immer die einzige geeignete Behandlung für die Patientin ist. Der Facharzt muss zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Beurteilung das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung besprechen und sich vergewissern, dass die Patientin dessen Inhalt verstanden hat. Planung einer Schwangerschaft Im Falle einer indizierten Therapie bei Frauen mit Epilepsie, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es sollte alles unternommen werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin eine zusätzliche Beratung zu den Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen. Im Falle einer indizierten Therapie bei Frauen mit einer bipolaren Störung, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung bipolarer Störungen aufgesucht werden. Die Behandlung mit Valproat muss eingestellt und falls erforderlich durch eine alternative (medikamentöse oder nicht medikamentöse) Therapie ersetzt werden, und zwar vor der Empfängnis und vor Absetzen der Empfängnisverhütung. Im Falle einer Schwangerschaft Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt überwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat geprüft und alternative Optionen in Betracht gezogen werden. Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt für Teratologie oder an einen im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt zur Beurteilung und Beratung zu überweisen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Informationsmaterial Um dem medizinischen Fachpersonal und Patientinnen zu helfen, eine Valproat-Exposition des Fötus zu vermeiden, liefert ihnen die Zulassungsinhaberin Informationsmaterial, um verstärkt vor der teratogenen und fetotoxischen Wirkung von Valproat zu warnen, und um Frauen im gebärfähigen Alter Empfehlungen zur Anwendung von Valproat zu geben und sie mit Details zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm vertraut zu machen. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat einnehmen, muss eine Patientenkarte und eine Patienteninformationsbroschüre ausgehändigt werden. Das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung muss in folgenden Fällen verwendet, ordnungsgemäss ausgefüllt und unterzeichnet werden: zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns, bei jeder jährlichen Überprüfung der Behandlung mit Valproat durch den Facharzt und wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder schwanger ist.
• +Valproat ist ein starkes Teratogen, das ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern mit sich bringt, die Valproat in utero ausgesetzt sind (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Valproat Sandoz ist in den folgenden Fällen kontraindiziert: Behandlung von Epilepsie ·Valproat Sandoz ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert, ausser wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»). ·Valproat Sandoz ist bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen dieses Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»). Behandlung und Prävention bipolarer Störungen ·Valproat Sandoz ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» sowie «Schwangerschaft, Stillzeit»). ·Valproat Sandoz ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen dieses Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe «Kontraindikationen» sowie «Schwangerschaft, Stillzeit»). Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms: Der verschreibende Arzt muss Folgendes sicherstellen: ·Die individuelle Situation wird beurteilt. Die Patientin wird dabei in das Gespräch einbezogen, um zu gewährleisten, dass sie das Programm unterstützt, um die Therapieoptionen zu besprechen und um sicherzustellen, dass ihr die Risiken und die erforderlichen Massnahmen zur Verringerung dieser Risiken bewusst sind. ·Das Risiko des Eintretens einer Schwangerschaft wird bei allen Patientinnen beurteilt. ·Die Patientin ist sich der Risiken für kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern bewusst, die Valproat in utero ausgesetzt sind, und hat diese verstanden. Sie kennt auch den Umfang dieser Risiken. ·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, vor Behandlungsbeginn und bei Bedarf während der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen. ·Die Patientin wurde im Hinblick auf die Empfängnisverhütung beraten und ist in der Lage, die Vorgaben zur Verwendung einer wirksamen Verhütung ohne Unterbrechung über die gesamte Dauer der Behandlung mit Valproat zu befolgen (weitere Details sind der Unterrubrik «Empfängnisverhütung» in diesem Kasten zu entnehmen). ·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, dass ein im Bereich der Behandlung von Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahrener Facharzt regelmässig (mindestens jährlich) die Behandlung überprüft. ·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um diese rechtzeitig zu besprechen und vor der Empfängnis auf alternative therapeutische Optionen zurückzugreifen – und zwar vor Ende der Empfängnisverhütung. ·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen. ·Die Patientin hat die Patienteninformationsbroschüre erhalten. ·Die Patientin hat erklärt, die Risiken und die im Zusammenhang mit der Einnahme von Valproat erforderlichen Vorsichtsmassnahmen verstanden zu haben (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung). Diese Bedingungen betreffen auch Frauen, die nicht sexuell aktiv sind, ausser wenn der verschreibende Arzt der Ansicht ist, dass eindeutige Gründe für die Annahme vorliegen, dass kein Schwangerschaftsrisiko besteht. Der Apotheker (oder der Arzt, falls er das Arzneimittel abgibt) muss Folgendes sicherstellen: ·Die Patientenkarte wird bei jeder Valproat-Abgabe ausgehändigt und die Patientin versteht ihren Inhalt. ·Die Patientin wird informiert, dass sie die Behandlung mit Valproat nicht selbst beenden und sich unverzüglich an einen Facharzt wenden muss, wenn sie eine Schwangerschaft plant oder vermutet. Mädchen ·Die verschreibenden Ärzte müssen sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen von Mädchen die Notwendigkeit verstehen, sich so schnell wie möglich an den Facharzt zu wenden, sobald bei den Mädchen, die Valproat einnehmen, die ersten Menstruationsblutungen auftreten. ·Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen von Mädchen mit ersten Menstruationsblutungen vollständige Informationen zu den Risiken für kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern erhalten, die Valproat in utero ausgesetzt sind, sowie zum Umfang dieser Risiken. ·Bei Patientinnen, bei denen die ersten Menstruationsblutungen aufgetreten sind, muss der verschreibende Facharzt jährlich die Notwendigkeit einer Behandlung mit Valproat neu beurteilen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Falls Valproat die einzige geeignete Behandlung ist, müssen die Notwendigkeit, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, sowie alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Facharzt muss alles tun, um Mädchen vor Eintritt ins Erwachsenenalter auf eine alternative Behandlung umzustellen. Schwangerschaftstest Vor Beginn der Behandlung mit Valproat ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf die Behandlung mit Valproat nicht ohne einen negativen Schwangerschaftstest (Plasma-Schwangerschaftstest) eingeleitet werden, der von einer medizinischen Fachperson bestätigt wurde, um jede Möglichkeit einer unbeabsichtigten Einnahme des Produkts während einer Schwangerschaft zu vermeiden. Empfängnisverhütung Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat erhalten, müssen während der gesamten Behandlungsdauer mit Valproat ohne Unterbrechung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über die Schwangerschaftsverhütung informiert und zur Empfängnisverhütung beraten werden, falls sie keine wirksame Verhütungsmethode nutzen. Mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (vorzugsweise eine Methode, die kein aktives Handeln des Anwenders erfordert, wie ein Intrauterinpessar oder ein Implantat) muss angewendet werden oder zwei komplementäre Verhütungsmethoden, einschliesslich einer Barrieremethode. Bei der Auswahl der Verhütungsmethode muss die individuelle Situation von Fall zu Fall geprüft werden. Dazu muss die Patientin in das Gespräch einbezogen werden, damit gewährleistet ist, dass sie die gewählten Massnahmen unterstützt und einhält. Alle Ratschläge zur wirksamen Empfängnisverhütung müssen selbst im Fall einer Amenorrhoe befolgt werden. Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Facharzt Der Facharzt muss mindestens jährlich die Valproat-Behandlung überprüfen, um festzustellen, ob sie noch immer die einzige geeignete Behandlung für die Patientin ist. Der Facharzt muss zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Beurteilung das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung besprechen und sich vergewissern, dass die Patientin dessen Inhalt verstanden hat. Planung einer Schwangerschaft Im Falle einer indizierten Therapie bei Frauen mit Epilepsie, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es sollte alles unternommen werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin eine zusätzliche Beratung zu den Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen. Im Falle einer indizierten Therapie bei Frauen mit einer bipolaren Störung, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung bipolarer Störungen aufgesucht werden. Die Behandlung mit Valproat muss eingestellt und falls erforderlich durch eine alternative (medikamentöse oder nicht medikamentöse) Therapie ersetzt werden, und zwar vor der Empfängnis und vor Absetzen der Empfängnisverhütung. Im Falle einer Schwangerschaft Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt überwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat geprüft und alternative Optionen in Betracht gezogen werden. Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt für Teratologie oder an einen im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt zur Beurteilung und Beratung zu überweisen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Informationsmaterial Um dem medizinischen Fachpersonal und Patientinnen zu helfen, eine Valproat-Exposition des Fötus zu vermeiden, liefert ihnen die Zulassungsinhaberin Informationsmaterial, um verstärkt vor der teratogenen und fetotoxischen Wirkung von Valproat zu warnen, und um Frauen im gebärfähigen Alter Empfehlungen zur Anwendung von Valproat zu geben und sie mit Details zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm vertraut zu machen. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat einnehmen, muss eine Patientenkarte und eine Patienteninformationsbroschüre ausgehändigt werden. Das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung muss in folgenden Fällen verwendet, ordnungsgemäss ausgefüllt und unterzeichnet werden: zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns, bei jeder jährlichen Überprüfung der Behandlung mit Valproat durch den Facharzt und wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder schwanger ist.
• -Schwere kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems nach einer intrauterinen Exposition mit Valproat (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Schwere kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen nach einer intrauterinen Exposition mit Valproat (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• -Bei monotherapeutischer Verabreichung von Valproat weisen Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Übrigen ein höheres Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems auf (die Inzidenz kann bei bis zu 30-40% liegen) (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Verabreichung an zeugungsfähige Männer
• -Daten aus zwei Ländern in einer retrospektiven Beobachtungsstudie deuten tendenziell auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (NDD) bei Kindern von Männern hin, die in den drei Monaten vor und/oder zum Zeitpunkt der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, gegenüber solchen, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden, hin (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Die Daten des dritten Landes werden derzeit ausgewertet. Weitere Untersuchungen sind zu diesem potenziellen Risiko notwendig. Als Vorsichtsmassnahme sollte der verschreibende Arzt männliche Patienten über das potenziell erhöhte Risiko von NDD bei Kindern von Vätern, die in den drei Monaten vor und/oder zum Zeitpunkt der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, informieren und alternative therapeutische Optionen mit dem Patienten besprechen. Die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütungsmethode während der Behandlung und bis drei Monate nach Beendigung der Behandlung ist mit Männern ebenfalls zu besprechen. Das Risiko für Kinder, die von Vätern gezeugt wurden, welche Valproat mindestens drei Monate vor der Empfängnis abgesetzt haben (zur Ermöglichung einer vollständigen neuen Spermatogenese ohne Exposition gegenüber Valproat) ist nicht bekannt.
• +Bei monotherapeutischer Verabreichung von Valproat weisen Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Übrigen ein höheres Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen auf (die Inzidenz kann bei bis zu 30-40% liegen) (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Verabreichung an männliche zeugungsfähige Patienten
• +Eine retrospektive Beobachtungsstudie deutet auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (neurodevelopmental disorders, NDD) bei Kindern hin, deren Väter in den drei Monaten vor und/oder zum Zeitpunkt der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, gegenüber Kindern, deren Väter mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Das Risiko für Kinder, die von Vätern gezeugt wurden, welche Valproat länger als drei Monate vor der Empfängnis abgesetzt haben (insbesondere zur Ermöglichung einer vollständigen neuen Spermatogenese ohne Exposition gegenüber Valproat) ist nicht bekannt.
• +Ungeachtet der Einschränkungen der Studie muss der verschreibende Arzt männliche Patienten vorsorglich über dieses potenzielle Risiko und die zu ergreifenden Präventionsmassnahmen aufklären. Der verschreibende Arzt muss mit dem Patienten über die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütungsmethode (auch für die Partnerin) während der Behandlung mit Valproat sowie in den drei Monaten nach Beendigung der Behandlung sprechen. Zudem hat der verschreibende Arzt männliche Patienten über die Notwendigkeit zu informieren:
• +·während der Behandlung mit Valproat und drei Monate nach Beendigung der Behandlung auf Samenspenden zu verzichten;
• +·einen Facharzt zu konsultieren, sobald er plant, ein Kind zu zeugen, um vor Ende der Empfängnisverhütung alternative therapeutische Optionen zu besprechen;
• +·dass er und seine Partnerin im Falle einer Schwangerschaft, die während seiner Behandlung mit Valproat oder innerhalb von drei Monaten nach deren Beendigung eingetreten ist, zu Zwecken der Beurteilung und Beratung umgehend ihre jeweiligen Ärzte zu konsultieren.
• +Männliche Patienten sind ferner darauf hinzuweisen, dass eine regelmässige (mindestens jährliche) Neubeurteilung der Behandlung durch einen Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erforderlich ist. Der Facharzt muss mindestens einmal jährlich überprüfen, ob Valproat auch weiterhin die geeignetste Behandlung für den Patienten darstellt. Während dieser Neubeurteilung muss der Facharzt sicherstellen, dass der Patient die Risiken, die vermittelten Informationen sowie die erforderlichen Präventionsmassnahmen, die bei der Anwendung von Valproat eingehalten werden müssen, richtig verstanden hat. Eine aktualisierte Version der Patienteninformationsbroschüre muss allen männlichen zeugungsfähigen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, ausgehändigt werden. Jeder Patient muss zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns sowie bei jeder jährlichen Neubeurteilung der Behandlung durch den Facharzt ein jährlich auszufüllendes Formular zur Risikoaufklärung unterzeichnen, welches eine Bestätigung des Erhalts der Informationsbroschüre enthält. Informationsmaterial steht dem medizinischen Fachpersonal und männlichen Patienten zur Verfügung. Die Patientenkarte wird bei jeder Valproat-Abgabe ausgehändigt.
• -Es wurden Fälle von schweren Leberschädigungen (bisweilen mit tödlichem Verlauf) bei Patienten berichtet, die unter anderem Valproat erhalten hatten (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Leber- und Gallenwegserkrankungen»). Säuglinge und Kleinkinder unter drei Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Hirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs, insbesondere während der gleichzeitigen Anwendung weiterer Antiepileptika, einschliesslich Cannabidiol, sind am stärksten von diesem Risiko betroffen. Bei Patienten über drei Jahren nimmt die Auftretenshäufigkeit signifikant ab und geht mit dem Alter progressiv zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Kinder»). Bei der Mehrheit der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche.
• +Es wurden Fälle von schweren Leberschädigungen (bisweilen mit tödlichem Verlauf) bei Patienten berichtet, die unter anderem Valproat erhalten hatten (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Leber- und Gallenwegserkrankungen»). Säuglinge und Kleinkinder unter drei Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Hirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs, einschliesslich mitochondrialer Erkrankungen wie Carnitinmangel, Störungen des Harnstoffzyklus, Mutationen im Gen der mitochondrialen DNA-Polymerase Gamma (POLG) sowie während der gleichzeitigen Anwendung weiterer Antiepileptika, einschliesslich Cannabidiol, sind am stärksten von diesem Risiko betroffen. Bei Patienten über drei Jahren nimmt die Auftretenshäufigkeit signifikant ab und geht mit dem Alter progressiv zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Kinder»). Bei der Mehrheit der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche.
• +Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung
• +Valproat kann die klinischen Anzeichen von zugrunde liegenden mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in der mitochondrialen DNA oder der Kern-DNA, wie in dem für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierende Kerngen, verursacht sind, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen des mitochondrialen Enzyms Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (z.B. das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an auf Valproat zurückzuführenden Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. Der Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung wie eine mit Mutationen im POLG-Gen assoziierte Erkrankung besteht bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen; insbesondere können zu den Symptomen einer mitochondrialen Erkrankung unter anderem eine nicht geklärte Enzephalopathie, refraktäre Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus, Entwicklungsverzögerungen, psychomotorische Regression, axonale sensomotorische Neuropathie, Myopathie, zerebellare Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierte Migräne mit okzipitaler Aura zählen. Eine Untersuchung auf Mutationen im Zusammenhang mit mitochondrialen Erkrankungen, insbesondere auf POLG-Mutationen, sollte im Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Störung des Harnstoffzyklus und Risiko einer Hyperammonämie
• +Bei Verdacht auf einen Enzymmangel, der den Harnstoffzyklus betrifft, sind vor der Behandlung metabolische Explorationen durchzuführen, da unter Valproat das Risiko einer Hyperammonämie besteht (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Patienten mit Risiko eines Carnitinmangels und Schwere Leberfunktionsstörungen»).
• +Patienten mit Risiko eines Carnitinmangels
• +Valproat kann die Carnitinkonzentrationen im Gewebe und im Plasma senken und folglich den mitochondrialen Stoffwechsel verändern mit Störung der β-Oxidation der Fettsäuren und des Harnstoffzyklus.
• +Die Verabreichung von Valproat kann einen Carnitinmangel hervorrufen oder einen solchen verstärken. Dieser Mangel kann eine Hyperammonämie verursachen (die zur einer Hyperammonämie-bedingten Enzephalopathie führen kann) (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung»). Es wurde auch über weitere Symptome berichtet wie Hepatotoxizität, hypoketotische Hypoglykämie, Myopathie, Kardiomyopathie, Rhabdomyolyse und/oder Fanconi-Syndrom, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für einen und/oder mit einem bereits bestehenden Carnitinmangel.
• +Zu den Patienten, die unter der Behandlung mit Valproat ein erhöhtes Risiko für einen symptomatischen Carnitinmangel haben, zählen Patienten mit Stoffwechselstörungen, darunter mitochondriale Störungen im Zusammenhang mit Carnitin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung» und «Störung des Harnstoffzyklus und Risiko einer Hyperammonämie»), einem Carnitinmangel aufgrund einer unzureichenden Zufuhr über die Nahrung, Patienten unter 10 Jahren sowie Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von Pivalat-konjugierten Arzneimitteln oder einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika (siehe «Interaktionen» und «Überdosierung»).
• +Es wird empfohlen, die Patienten darüber zu informieren, dass sie jegliche Zeichen einer Hyperammonämie (wie Ataxie, veränderter Bewusstseinszustand, Erbrechen, Kopfschmerzen, Tremor/Asterixis) mitteilen müssen, damit sofort Zusatzuntersuchungen durchgeführt werden.
• +Es sollte eine Supplementation mit Carnitin erwogen werden, wenn klinische Symptome eines Carnitinmangels beobachtet werden. Unter solchen Umständen sind die Carnitin-Blutspiegel nicht unbedingt niedrig. In diesen Fällen können Zusatzuntersuchungen zum Nachweis des Carnitinmangels erforderlich sein.
• +Valproat sollte bei Patienten mit einem korrigierten systemischen primären Carnitinmangel nur angewendet werden, wenn die Vorteile einer Behandlung mit Valproat die Risiken bei diesen Patienten überwiegen und wenn es keine alternative therapeutische Option gibt. Die Verabreichung an Patienten mit einem systemischen sekundären Mangel sollte nach der Mangelkorrektur und mit äusserster Vorsicht erfolgen. Es muss sichergestellt werden, dass diese Patienten engmaschig überwacht werden und der Carnitinmangel nicht erneut auftritt.
• +Besonders Patienten, die an Carnitin-Palmitoyl-Transferase-II-Mangel (CPTII) leiden, sollten darüber hinaus über das erhöhte Risiko einer Rhabdomyolyse bei Einnahme von Valproat informiert werden. Eine Supplementation mit Carnitin kann bei diesen Patienten erwogen werden.
• +
• -Vor Behandlungsbeginn und 3 und 6 Monate nach Behandlungsbeginn sowie vor einem chirurgischen Eingriff, insbesondere wenn die Dosierung über 30 mg/kg/Tag liegt, und bei Hämatomen oder Spontanblutungen wird eine hämatologische Untersuchung empfohlen (Blutbild einschliesslich Thrombozyten, Blutungszeit und Gerinnungsbilanz mit Fibrinogen, aktivierter partielle Thromboplastinzeit (aPTT), Bestimmung des Faktors VIII und der assoziierten Faktoren) (siehe «Unerwünschte Wirkungen/ Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems und/Untersuchungen»).
• -Störungen des Harnstoffzyklus
• -Bei Verdacht auf einen Enzymmangel, der den Harnstoffzyklus betrifft, sind vor der Behandlung metabolische Explorationen durchzuführen, da unter Valproat das Risiko einer Hyperammonämie besteht (siehe «Kontraindikationen»).
• -
• +Vor Behandlungsbeginn und 3 und 6 Monate nach Behandlungsbeginn sowie vor einem chirurgischen Eingriff, insbesondere wenn die Dosierung über 30 mg/kg/Tag liegt, und bei Hämatomen oder Spontanblutungen wird eine hämatologische Untersuchung empfohlen (Blutbild einschliesslich Thrombozyten, Blutungszeit und Gerinnungsbilanz mit Fibrinogen, aktivierter partielle Thromboplastinzeit (aPTT), Bestimmung des Faktors VIII und der assoziierten Faktoren) (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems und/Untersuchungen»).
• -Mangel an Carnitin-Palmitoyl-Transferase vom Typ II
• -Patienten, die an Carnitin-Palmitoyl-Transferase-II-Mangel (CPTII) leiden, sollten über das erhöhte Risiko einer Rhabdomyolyse bei Einnahme von Valproat Sandoz informiert werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen und Valproat Sandoz wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung
• -Valproat kann die klinischen Anzeichen von zugrunde liegenden mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in der mitochondrialen DNA sowie in dem für das mitochondriale Enzym Polymerase-Gamma (POLG) kodierende Kerngen verursacht sind, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen des mitochondrialen Enzyms Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (z.B. das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an auf Valproat zurückzuführenden Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. Der Verdacht auf POLG-Gen-assoziierte Erkrankungen besteht bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschliesslich (aber nicht beschränkt auf) nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte im Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).
• -
• +Die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen und Valproat wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Alkoholkonsum ist während der Behandlung mit Valproat Sandoz zu vermeiden.
• +Alkoholkonsum ist während der Behandlung mit Valproat zu vermeiden.
• +·Methotrexat: Fallberichte beschreiben eine signifikante Abnahme der Valproat-Serumspiegel und das Auftreten klinischer Symptome wie epileptische Anfälle innerhalb weniger Stunden nach der Verabreichung von Methotrexat. Während der Kombinationsbehandlung mit Valproat und Methotrexat müssen die verschreibenden Ärzte das klinische Ansprechen überwachen (Kontrolle von Anfällen oder manischen Episoden) und eine engmaschige, regelmässige und angemessene Überwachung der Valproat-Serumspiegel veranlassen.
• -Potenziell hepatotoxische Arzneimittel und Alkohol können die Lebertoxizität von Valproinsäure verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Potenziell hepatotoxische Arzneimittel und Alkohol können die Hepatotoxizität von Valproinsäure verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Pivalat-konjugierte Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Pivalat-konjugierten Arzneimitteln, welche die Carnitinspiegel senken (z.B. Cefditoren Pivoxil, Adefovir-Dipivoxil, Pivmecillinam), wird nicht empfohlen, da diese eine Hypocarnitinämie nach sich ziehen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Patienten mit Risiko eines Carnitinmangels»). Patienten, bei denen eine gleichzeitige Anwendung nicht zu vermeiden ist, sollten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Hypocarnitinämie überwacht werden.
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• -Bei Frauen ist Valproat sowohl in Monotherapie als auch in Polytherapie, die weitere Antiepileptika umfasst, häufig mit anormalen Schwangerschaften assoziiert. Die verfügbaren Daten zeigen, dass sowohl bei mono- als auch polytherapeutischer Anwendung von Valproat ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems besteht im Vergleich zur Population, die nicht Valproat ausgesetzt war.
• +Bei Frauen ist Valproat sowohl in Monotherapie als auch in Polytherapie, die weitere Antiepileptika umfasst, häufig mit anormalen Schwangerschaften assoziiert. Die verfügbaren Daten zeigen, dass sowohl bei mono- als auch polytherapeutischer Anwendung von Valproat ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen besteht im Vergleich zur Population, die nicht Valproat ausgesetzt war.
• -Daten aus zwei Ländern einer retrospektiven Beobachtungsstudie auf der Basis elektronischer Patientenakten, die in drei nordeuropäischen Ländern durchgeführt wurde, deuten tendenziell auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (NDD) bei Kindern (im Alter von 0 bis 11 Jahren) hin, die von Männern gezeugt wurden, die in den drei Monaten vor und/oder zum Zeitpunkt der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, gegenüber solchen, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden. Die Daten des dritten Landes werden derzeit ausgewertet. Weitere Untersuchungen sind zu diesem potenziellen Risiko erforderlich. Verschreibende Ärzte sollten zeugungsfähige männliche Patienten über dieses potenziell erhöhte Risiko aufklären und mit ihnen über alternative therapeutische Optionen sowie die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütungsmethode besprechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine retrospektive Beobachtungsstudie, die auf der Basis elektronischer Patientenakten in drei nordeuropäischen Ländern durchgeführt wurde, deutet auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (neurodevelopmental disorders, NDD) bei Kindern (im Alter von 0 bis 11 Jahren) hin, deren Väter in den drei Monaten vor und/oder zum Zeitpunkt der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, gegenüber Kindern, deren Väter mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden. Das kumulierte Risiko für NDD –bereinigt um die wichtigsten väterlichen und mütterlichen Confounder und Risikofaktoren – betrug je nach Land 4,0 % bis 5,6 % in der Gruppe der Väter, die Valproat ausgesetzt waren, und 2,3 % bis 3,2 % in der Gruppe der Väter, die Lamotrigin oder Levetiracetam als Monotherapie erhielten. Das in der Metaanalyse ermittelte bereinigte, gepoolte Risikoverhältnis für NDD in den drei Ländern, bezogen auf alle Subtypen, betrug 1,50 95-%-KI: 1,09–2,07).
• +Aufgrund von Beschränkungen der Studie lässt sich nicht bestimmen, welche der untersuchten NDD-Subtypen (Autismus-Spektrum-Störung, geistige Beeinträchtigungen, Kommunikationsstörungen, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung, Bewegungsstörungen) zu einem erhöhten Gesamtrisiko für NDD beitragen.
• +Der verschreibende Arzt muss männliche zeugungsfähige Patienten über dieses potenzielle Risiko und die erforderlichen Präventionsmassnahmen informieren; insbesondere über die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütungsmethode während der Anwendung von Valproat sowie in den drei Monaten nach Beendigung der Behandlung. Ausserdem muss der Facharzt sicherstellen, dass alternative therapeutische Optionen zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Neubeurteilung besprochen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die verfügbaren Daten zeigen eine Erhöhung der Inzidenz geringfügiger und schwerwiegender Fehlbildungen. Zu den häufigsten Fehlbildungstypen gehören Anomalien des Neuralrohrschlusses, Gesichtsfehlbildungen, Lippen- und/oder Gaumenspalte, Schädelstenose, kardiale, renale und urogenitale Fehlbildungen, Fehlbildungen der Gliedmassen (einschliesslich einer bilateralen Aplasie des Radius) und multiple Anomalien, an denen verschiedene Systeme des Organismus beteiligt sind. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder aufgrund einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen. Beschrieben wurden zudem Fälle von einseitiger oder beidseitiger Taubheit oder Hörstörung. Nicht in allen Fällen wurde der weitere Verlauf berichtet. In den Fällen, in denen der Verlauf berichtet wurde, lag der Befund mehrheitlich weiterhin vor. Es wird empfohlen, die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Ototoxizität zu überwachen. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann zu Augenfehlbildungen (insbesondere Kolobomen und Mikrophthalmie) führen, die zusammen mit anderen kongenitalen Fehlbildungen berichtet wurden. Diese Augenfehlbildungen können die Sehfähigkeit beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Störungen der Entwicklung des Nervensystems nach intrauteriner Exposition mit Valproat Sandoz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• -Die Daten belegen, dass eine Exposition gegenüber Valproat in utero zu erheblichen unerwünschten Wirkungen auf die geistige und körperliche Entwicklung der exponierten Kinder führen kann. Das Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems (einschliesslich Autismus) scheint bei monotherapeutischer Anwendung dosisabhängig von Valproat zu sein, es konnte jedoch anhand der verfügbaren Daten keine Dosisschwelle, unterhalb von der kein Risiko besteht, festgestellt werden. Bei polytherapeutischer Verabreichung von Valproat mit weiteren Antiepileptika während der Schwangerschaft war das Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei den Nachkommen gegenüber Kindern aus der Allgemeinpopulation oder von unbehandelten Müttern mit Epilepsie ebenfalls signifikant erhöht. Die genaue Gestationsphase, in der ein Risiko für diese Wirkungen besteht, ist ungewiss, und es ist nicht auszuschliessen, dass das Risiko möglicherweise während der gesamten Schwangerschaft fortbesteht.
• +Die verfügbaren Daten zeigen eine Erhöhung der Inzidenz geringfügiger und schwerwiegender Fehlbildungen. Zu den häufigsten Fehlbildungstypen gehören Anomalien des Neuralrohrschlusses, Gesichtsfehlbildungen, Lippen- und/oder Gaumenspalte, Schädelstenose, kardiale, renale und urogenitale Fehlbildungen, Fehlbildungen der Gliedmassen (einschliesslich einer bilateralen Aplasie des Radius) und multiple Anomalien, an denen verschiedene Systeme des Organismus beteiligt sind. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder aufgrund einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen. Beschrieben wurden zudem Fälle von einseitiger oder beidseitiger Taubheit oder Hörstörung. Nicht in allen Fällen wurde der weitere Verlauf berichtet. In den Fällen, in denen der Verlauf berichtet wurde, lag der Befund mehrheitlich weiterhin vor. Es wird empfohlen, die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Ototoxizität zu überwachen. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann zu Augenfehlbildungen (insbesondere Kolobomen und Mikrophthalmie) führen, die zusammen mit anderen kongenitalen Fehlbildungen berichtet wurden. Diese Augenfehlbildungen können die Sehfähigkeit beeinträchtigen (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Neurologische Entwicklungsstörungen nach intrauteriner Exposition mit Valproat Sandoz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Die Daten belegen, dass eine Exposition gegenüber Valproat in utero zu erheblichen unerwünschten Wirkungen auf die geistige und körperliche Entwicklung der exponierten Kinder führen kann. Das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (einschliesslich Autismus) scheint bei monotherapeutischer Anwendung dosisabhängig von Valproat zu sein, es konnte jedoch anhand der verfügbaren Daten keine Dosisschwelle, unterhalb von der kein Risiko besteht, festgestellt werden. Bei polytherapeutischer Verabreichung von Valproat mit weiteren Antiepileptika während der Schwangerschaft war das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen gegenüber Kindern aus der Allgemeinpopulation oder von unbehandelten Müttern mit Epilepsie ebenfalls signifikant erhöht. Die genaue Gestationsphase, in der ein Risiko für diese Wirkungen besteht, ist ungewiss, und es ist nicht auszuschliessen, dass das Risiko möglicherweise während der gesamten Schwangerschaft fortbesteht.
• -Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fertilität bei Männern beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Sofern Valproat abgesetzt/ersetzt wurde, waren die beschriebenen Spermiogrammanomalien in einigen Fällen nach mindestens drei Monaten reversibel. Es wurden auch Schwangerschaften beobachtet. In einer begrenzten Anzahl von Fällen waren die Anomalien des Spermiogramms noch nach mehreren Monaten nicht reversibel. In den übrigen Fällen war der Verlauf der Anomalien nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten: Fertilität».
• +Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fertilität bei Männern beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Sofern Valproat abgesetzt/ersetzt wurde, waren die beschriebenen Spermiogrammanomalien in einigen Fällen nach mindestens drei Monaten reversibel. Es wurden auch Schwangerschaften beobachtet. In einer begrenzten Anzahl von Fällen waren die Anomalien des Spermiogramms noch nach mehreren Monaten nicht reversibel. In den übrigen Fällen war der Verlauf der Anomalien nicht bekannt (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten/Fertilität»).
• -Häufig: Anämie, Thrombozytopenie. Die Verabreichung von Valproat kann zu einem Abfall der Thrombozytenzahl führen, der häufig dosisabhängig und vorübergehend ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz»).
• +Häufig: Anämie, Thrombozytopenie. Die Verabreichung von Valproat kann zu einem Abfall der Thrombozytenzahl führen, der häufig dosisabhängig und vorübergehend ist (siehe Rubrik a«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz»).
• -Selten: Knochenmarkinsuffizienz, einschliesslich Erythroblastopenie, Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz»).
• +Selten: Knochenmarkinsuffizienz, einschliesslich Erythroblastopenie, Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz»).
• -Kongenitale Fehlbildungen, Störungen der Entwicklung des Nervensystems (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kongenitale Fehlbildungen, neurologische Entwicklungsstörungen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufigkeit nicht bekannt: Anomalien des Spiegels der Sexualhormone (wie z.B. Testosteron, follikelstimulierendes Hormon (FSH), luteinisierendes Hormon (LH) und Prolaktin) (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse» sowie «Präklinische Daten»).
• +Häufigkeit nicht bekannt: Anomalien des Spiegels der Sexualhormone (wie z.B. Testosteron, follikelstimulierendes Hormon (FSH), luteinisierendes Hormon (LH) und Prolaktin) (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse» sowie «Präklinische Daten»).
• -Es wurden Fälle von schweren Leberschädigungen (bisweilen mit tödlichem Verlauf) bei Patienten berichtet, die unter anderem Valproat erhalten haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Schwere Leberfunktionsstörungen» und «Interaktionen/Risiko einer Leberschädigung»).
• +Es wurden Fälle von schweren Leberschädigungen (bisweilen mit tödlichem Verlauf) bei Patienten berichtet, die unter anderem Valproat erhalten haben (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Schwere Leberfunktionsstörungen» und «Interaktionen/Risiko einer Leberschädigung»).
• -Selten: Verringerung der Anzahl von Gerinnungsfaktoren, Anomalien in Gerinnungstests (z.B. Verlängerung der Prothrombinzeit, der partiellen Thromboplastinzeit, der Thrombinzeit oder der INR). Eine Gerinnungsstörung entsprechend dem von-Willebrand-Syndrom Typ I wurde in der Literatur berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz»).
• +Selten: Verringerung der Anzahl von Gerinnungsfaktoren, Anomalien in Gerinnungstests (z.B. Verlängerung der Prothrombinzeit, der partiellen Thromboplastinzeit, der Thrombinzeit oder der INR). Eine Gerinnungsstörung entsprechend dem von-Willebrand-Syndrom Typ I wurde in der Literatur berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz»).
• -Es wurde über Fälle von isolierter und mässiger Hyperammonämie berichtet, bei denen die üblichen Leberfunktionstests nicht signifikant verändert waren. Sofern nicht gleichzeitig klinische Symptome auftreten, zwingen sie nicht zum Absetzen der Behandlung. Wenn hingegen die Hyperammonämie von neurologischen Symptomen begleitet wird, sind zusätzliche Untersuchungen erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Muskulo-skelettale und systemische Erkrankungen
• +Es wurde über Fälle von isolierter und mässiger Hyperammonämie berichtet, bei denen die üblichen Leberfunktionstests nicht signifikant verändert waren. Sofern nicht gleichzeitig klinische Symptome auftreten, zwingen sie nicht zum Absetzen der Behandlung. Wenn hingegen die Hyperammonämie von neurologischen Symptomen begleitet wird, sind zusätzliche Untersuchungen erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Störung des Harnstoffzyklus und Risiko einer Hyperammonämie und /Patienten mit Risiko eines Carnitinmangels»).
• +Häufigkeit nicht bekannt: Carnitinmangel (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Gelegentlich: Amenorrhöe (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Fertilität», «Unerwünschte Wirkungen: Endokrine Erkrankungen» und «Präklinische Daten»).
• -Häufigkeit nicht bekannt: Sterilität des Mannes, Spermiogrammanomalien, polyzystische Ovarien. Es wurden Fälle von reduziertem Hodenvolumen beobachtet, bei denen ein Zusammenhang mit Valproat nicht eindeutig nachgewiesen werden konnte (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Fertilität», «Unerwünschte Wirkungen: Endokrine Erkrankungen» und «Präklinische Daten»).
• +Gelegentlich: Amenorrhöe (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit/Fertilität», «Unerwünschte Wirkungen/Endokrine Erkrankungen» und «Präklinische Daten»).
• +Häufigkeit nicht bekannt: Sterilität des Mannes, Spermiogrammanomalien, polyzystische Ovarien. Es wurden Fälle von reduziertem Hodenvolumen beobachtet, bei denen ein Zusammenhang mit Valproat nicht eindeutig nachgewiesen werden konnte (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit/Fertilität», «Unerwünschte Wirkungen/Endokrine Erkrankungen» und «Präklinische Daten»).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Im Falle einer Valproat-Überdosierung, die zu einer Hyperammonämie führt, kann Carnitin intravenös verabreicht werden, um zu versuchen, den Ammoniakspiegel zu normalisieren.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -August 2023
• +November 2023