• -Wirkstoff: Entecavir.
• -Hilfsstoffe: Filmtabletten: Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Povidonum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Macrogolum, Polysorbatum (nur 0,5 mg Tabl.), Color.: Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum rubr. (E172, nur 1 mg Tabl.)
• +Wirkstoffe
• +Entecavir.
• +Hilfsstoffe
• +Filmtabletten: Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Povidonum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Macrogolum, Polysorbatum (nur 0,5 mg Tabl.), Color.: Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum rubr. (E172, nur 1 mg Tabl.).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 0,5 mg und 1 mg Entecavir.
• -Lösung zum Einnehmen zu 0,05 mg/ml Entecavir.
• -Die optimale Behandlungsdauer mit Baraclude bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis-B-Infektion und die Beziehung zwischen Behandlung und Langzeit-Folgen wie Zirrhose und hepatozelluläres Karzinom ist unbekannt (vgl. Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen», Beschreibung der klinischen Studien).
• +Die optimale Behandlungsdauer mit Baraclude bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis-B-Infektion ist unbekannt (vgl. Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen», Beschreibung der klinischen Studien).
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +
• -Keine Dosierungsanpassung aufgrund des Alters notwendig. Dosisanpassungen sollen entsprechend der renalen Funktion erfolgen (siehe Dosierungsempfehlungen bei Niereninsuffizienz und Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Keine Dosierungsanpassung aufgrund des Alters notwendig. Dosisanpassungen sollen entsprechend der renalen Funktion erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung: Niereninsuffizienz» und Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• - Nukleosidnaive Patienten Lamivudinrefraktäre Patienten oder Patienten mit dekompensierter Leberinsuffizienz
• + Nukleosidnaive Patienten Lamivudinrefraktäre Patienten oder Patienten mit dekompensierter Leberinsuffizienz
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Resultate aus Tierstudien lassen eine Entwicklungstoxizität von Entecavir erkennen. Bezüglich Ergebnissen zu tierexperimenteller Studien siehe auch Abschnitt «Präklinische Daten: Reproduktionstoxikologie».
• +Resultate aus Tierstudien lassen eine Entwicklungstoxizität von Entecavir erkennen; siehe «Präklinische Daten».
• - Patienten mit einer ALT-Erhöhung >10× ULN und >2× Referenz1
• + Patienten mit einer ALT-Erhöhung >10× ULN und >2× Referenz1
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: J05AF10
• +ATC-Code
• +J05AF10
• +Pharmakodynamik
• +Siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik».
• +
• - Nukleosidnaive Patienten
• + Nukleosidnaive Patienten
• -HBeAg-Verlust 22% 20%
• -HBeAg-Serokonversion 21% 18%
• +HBeAg-Verlust 22% 20%
• +HBeAg-Serokonversion 21% 18%
• - Lamivudinrefraktäre Patienten
• + Lamivudinrefraktäre Patienten
• - Woche 24 Woche 48
• + Woche 24 Woche 48
• -b NC = F (non-completers = failure) bedeutet: Therapieabbrüche vor der Analysewoche, aufgrund von Ursachen wie Tod, fehlender Wirksamkeit, unerwünschter Ereignisse, Non-Compliance/loss-to-follow-up wurden als Therapieversager (z.B. HBV-DNA ≥300 Kopien/ml) gezählt.
• +b NC = F (non-completers = failure) bedeutet: Therapieabbrüche vor der Analysewoche, aufgrund von Ursachen wie Tod, fehlender Wirksamkeit, unerwünschter Ereignisse, Non-Compliance/lossto-follow-up wurden als Therapieversager (z.B. HBV-DNA ≥300 Kopien/ml) gezählt.
• -Die Zeit bis zum Auftreten eines hepatozellulären Karzinoms oder bis zum Tod (je nachdem, was zuerst eintrat) war in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar; die kumulativen Mortalitätsraten während der Studie betrugen 23% (23/102) für Patienten unter Entecavir-Therapie bzw. 33% (29/89) für Patienten unter Behandlung mit Adefovir Dipivoxil; die kumulativen Raten für hepatozelluläre Karzinome während der Studie betrugen 12% (12/102) bzw. 20% (18/89) für Entecavir bzw. Adefovir Dipivoxil.
• +Die Zeit bis zum Auftreten eines hepatozellulären Karzinoms oder bis zum Tod (je nachdem, was zuerst eintrat) war in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar; die kumulativen Mortalitätsraten während der Studie betrugen 23% (23/102) für Patienten unter Entecavir-Therapie bzw. 33% (29/89) für Patienten unter Behandlung mit Adefovir Dipivoxil; die kumulativen Raten für hepatozelluläre Karzinome während der Studie betrugen 12% (12/102) bzw. 20% (18/89) für Entecavir bzw. Adefovir Dipivoxil. Daten einer offenen Beobachtungsstudie der Phase 4 mit Probanden, die bis zu 10 Jahre nachbeobachtet wurden (Studie 080), zeigten, dass die Behandlung mit Baraclude im Vergleich zu anderen Standardbehandlungen mit Nukleos(t)idanaloga bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion nicht mit einem erhöhten Risiko für bösartige Neubildungen assoziiert war (siehe «Präklinische Daten: Karzinogenität»).
• -Alter, ethnische Faktoren
• +Alter, Geschlecht
• -In den Studien mit Nukleosid-naiven Patienten wurden bis Woche 240 bei 3 mit Entecavir behandelten Patienten ETVr-Substitutionen an Position rtT184, rtS202 oder rtM250 genotypisch nachgewiesen, von denen 2 einen virologischen Durchbruch hatten (siehe Tabelle).
• +In den Studien mit Nukleosid-naiven Patienten wurden bis Woche 240 bei 3 mit Entecavir behandelten Patienten ETVr-Substitutionen an Position rtT184, rtS202 oder rtM250 genotypisch nachgewiesen, von denen 2 einen virologischen Durchbruch hatten (siehe Tabelle unten).
• - Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3a Jahr 4a Jahr 5a
• + Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3a Jahr 4a Jahr 5a
• - Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3a Jahr 4a Jahr 5a
• + Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3a Jahr 4a Jahr 5a
• -Unter den Lamivudin-refraktären Patienten mit einer Baseline HBV-DNA <107 log10 Kopien/ml, erreichten 64% (9/14) in Woche 48 eine HBV-DNA <300 Kopien/ml. Bei diesen 14 Patienten traten weniger genotypische Entecavir-Resistenzen auf (kumulative Wahrscheinlichkeit 18,8% über 5 Jahre Follow-up), als in der gesamten Studienpopulation (siehe Tabelle). Lamivudin-refraktäre Patienten, die in Woche 24 mittels PCR-Messung eine HBV-DNA <104 log10 Kopien/ml erreichten, zeigten ebenfalls weniger Resistenzen, als Patienten mit höheren HBV-DNA-Werten (kumulative Wahrscheinlichkeit über 5-Jahre: 17,6% [n = 50] versus 60,5% [n = 135]).
• +Unter den Lamivudin-refraktären Patienten mit einer Baseline HBV-DNA <107 log10 Kopien/ml, erreichten 64% (9/14) in Woche 48 eine HBV-DNA <300 Kopien/ml. Bei diesen 14 Patienten traten weniger genotypische Entecavir-Resistenzen auf (kumulative Wahrscheinlichkeit 18,8% über 5 Jahre Follow-up), als in der gesamten Studienpopulation (siehe Tabelle oben). Lamivudin-refraktäre Patienten, die in Woche 24 mittels PCR-Messung eine HBV-DNA <104 log10 Kopien/ml erreichten, zeigten ebenfalls weniger Resistenzen, als Patienten mit höheren HBV-DNA-Werten (kumulative Wahrscheinlichkeit über 5-Jahre: 17,6% [n = 50] versus 60,5% [n = 135]).
• -Entecavir ist kein Substrat, Inhibitor oder Inducer des CYP450-Enzymsystems. Nach Verabreichung von14C-Entecavir an Menschen und an Ratten wurden keine oxidierten oder acetylierten Metaboliten und nur geringe Mengen an Phase-II-Metaboliten, Glukuronid- und Sulfatkonjugaten, gefunden.
• +Entecavir ist kein Substrat, Inhibitor oder Inducer des CYP450-Enzymsystems. Nach Verabreichung von 14C-Entecavir an Menschen und an Ratten wurden keine oxidierten oder acetylierten Metaboliten und nur geringe Mengen an Phase-II-Metaboliten, Glukuronid- und Sulfatkonjugaten, gefunden.
• -Leberinsuffizienz:
• +Leberinsuffizienz
• -Niereninsuffizienz:
• +Niereninsuffizienz
• - Kreatininclearance (ml/min) bei Baseline
• + Kreatininclearance (ml/min) bei Baseline
• -Patienten nach Lebertransplantation:
• +Patienten nach Lebertransplantation
• -Geschlecht, Alter, ethnische Faktoren:
• +Geschlecht, Alter, ethnische Faktoren
• -In toxikologischen Studien beim Hund (Mehrfachdosierung) wurde eine reversible und speziesspezifische perivaskuläre Entzündung im Zentralnervensystem beobachtet. Diesbezüglich wurden unwirksame Dosen bei Expositionen, die 23 und 13× denen beim Menschen entsprachen, und Schwellendosen bei Expositionen, die 90 und 51× denen beim Menschen (0,5 bzw 1,0 mg) entsprachen, ermittelt. Diese Ergebnisse wurden nicht beobachtet bei anderen Spezies in Studien mit wiederholten Dosisgaben, inklusive bei Affen, welche während eines Jahres eine tägliche Entecavir-Dosis erhielten, die einer über 100-fachen Exposition beim Menschen entsprach.
• +Die Multiplikatoren für die Expositionen wurden in Bezug auf gesunde Menschen berechnet.
• +Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• +In toxikologischen Studien beim Hund wurde eine reversible und speziesspezifische perivaskuläre Entzündung im Zentralnervensystem beobachtet. Diesbezüglich wurden unwirksame Dosen bei Expositionen, die 23 und 13× denen beim Menschen entsprachen, und Schwellendosen bei Expositionen, die 90 und 51× denen beim Menschen (0,5 bzw 1,0 mg) entsprachen, ermittelt. Diese Ergebnisse wurden nicht beobachtet bei anderen Spezies in Studien mit wiederholten Dosisgaben, inklusive bei Affen, welche während eines Jahres eine tägliche Entecavir-Dosis erhielten, die einer über 100-fachen Exposition beim Menschen entsprach.
• -Kanzerogenität
• -Zweijährige Studien über die Kanzerogenität: Bei männlichen Mäusen wurde eine Zunahme der Inzidenz von Lungentumoren bei Expositionen entsprechend 5× der bei Menschen unter 0,5 mg (= 3× der bei Menschen unter 1,0 mg) beobachtet. Der Tumorentwicklung ging eine Proliferation der Pneumozyten in der Lunge voraus. Dieses Phänomen wurde bei Ratten, Hunden und Affen nicht beobachtet, was darauf hinweist, dass ein Schlüsselereignis bei der Entwicklung der Lungentumore, welche bei Mäusen beobachtet wurden, wahrscheinlich artspezifisch ist.
• -Erhöhte Inzidenzen von anderen Tumoren, inklusive Hirn-Gliome bei männlichen und weiblichen Ratten, Leber-Karzinome bei männlichen Mäusen, gutartige Gefäss-Tumore bei weiblichen Mäusen und Leber Adenome und Karzinome bei weiblichen Ratten wurden nur bei hohen, lebenslangen Expositionen beobachtet. Der Schwellenwert bei dem kein Effekt auftrat, konnte jedoch nicht genau ermittelt werden. Die Bedeutung dieser Resultate für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Reproduktionstoxikologie
• +Karzinogenität
• +Zweijährige Studien über die Karzinogenität: Bei männlichen Mäusen wurde eine Zunahme der Inzidenz von Lungentumoren bei Expositionen entsprechend 5× der bei Menschen unter 0,5 mg (= 3× der bei Menschen unter 1,0 mg) beobachtet. Der Tumorentwicklung ging eine Proliferation der Pneumozyten in der Lunge voraus. Dieses Phänomen wurde bei Ratten, Hunden und Affen nicht beobachtet, was darauf hinweist, dass ein Schlüsselereignis bei der Entwicklung der Lungentumore, welches bei Mäusen beobachtet wurden, wahrscheinlich artspezifisch ist.
• +Erhöhte Inzidenzen von anderen Tumoren, inklusive Hirngliome bei männlichen und weiblichen Ratten, Leberkarzinome bei männlichen Mäusen, gutartige Gefässtumore bei weiblichen Mäusen und Leberadenome und -karzinome bei weiblichen Ratten wurden nur bei hohen, lebenslangen Expositionen beobachtet. Der Schwellenwert bei dem kein Effekt auftrat, konnte jedoch nicht genau ermittelt werden. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Tumorbefunde für den Menschen relevant sind; siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Patienten mit chronischer Hepatitis B und dekompensierter Lebererkrankung».
• +Reproduktionstoxizität
• -Nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum anwenden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Januar 2019.
• +März 2020.