• -Lactose Monohydrat (135.9 mg/125 mg Tablette, 271.8 mg/250 mg Tablette, 543.6 mg/500 mg Tablette); Crospovidon; mikrokristalline Cellulose; Povidone (K30); Natriumdodecylsulfat (corresp. Natrium: 0.170 mg/125 mg Tablette, 0.340 mg/250 mg Tablette, 0.680 mg/500 mg Tablette); hochdisperses Siliciumdioxid; Magnesiumstearat.
• +Lactose Monohydrat (135.9 mg/125 mg Tablette, 271.8 mg/250 mg Tablette, 543.6 mg/500 mg Tablette); Crospovidon; mikrokristalline Cellulose; Povidone (K30); Natriumdodecylsulfat (corresp. Natrium: 0.170 mg/125 mg Tablette, 0.340 mg/250 mg Tablette, 0.680 mg/500mg Tablette); hochdisperses Siliciumdioxid; Magnesiumstearat
• -Bei mehreren aufeinander folgenden Werten von Serumferritin unter 500 µg/l, sollte die Behandlung unterbrochen werden. Die Eisenausscheidung im Urin ist zur Verlaufskontrolle nicht geeignet (s. «Pharmakokinetik»).
• +Bei mehreren aufeinander folgenden Werten von Serumferritin unter 500 µg/l sollte die Behandlung unterbrochen werden. Die Eisenausscheidung im Urin ist zur Verlaufskontrolle nicht geeignet (s. «Pharmakokinetik»).
• -Eine Chelattherapie sollte nur begonnen werden, wenn nachweislich eine Eisenüberladung vorliegt (Lebereisenkonzentration (LIC) ≥5 mg Fe/g Trockengewicht oder Serumferritin durchweg >800 µg/l). LIC ist die bevorzugte Methode zur Bestimmung der Eisenüberladung und sollte wenn immer verfügbar angewendet werden. Bei allen Patienten ist während der Chelattherapie Vorsicht geboten, um das Risiko einer Überchelierung zu minimieren.
• +Eine Chelattherapie sollte nur begonnen werden, wenn nachweislich eine Eisenüberladung vorliegt (Lebereisenkonzentration (LIC) ≥5 mg Fe/g Trockengewicht oder Serumferritin durchweg > 800 µg/l). LIC ist die bevorzugte Methode zur Bestimmung der Eisenüberladung und sollte wenn immer verfügbar angewendet werden. Bei allen Patienten ist während der Chelattherapie Vorsicht geboten, um das Risiko einer Überchelierung zu minimieren.
• -Keine spezielle Dosisempfehlung. In klinischen Studien entwickelten ältere Patienten häufiger Nebenwirkungen als jüngere Patienten und sollten daher aufmerksam auf Nebenwirkungen beobachtet werden, die eine Dosisanpassung erforderlich machen könnten.
• +Keine spezielle Dosisempfehlung.In klinischen Studien entwickelten ältere Patienten häufiger Nebenwirkungen als jüngere Patienten und sollten daher aufmerksam auf Nebenwirkungen beobachtet werden, die eine Dosisanpassung erforderlich machen könnten.
• -Bei Kindern <10 Jahren mit Thalässamie ohne Transfusionsbedürfnis liegen keine Erfahrungen mit der Behandlung vor.
• -Bei transfusionsbedingter Eisenüberladung ist folgendes bei Kindern <6 Jahren zu berücksichtigen:
• +Bei Kindern < 10 Jahren mit Thalässamie ohne Transfusionsbedürfnis liegen keine Erfahrungen mit der Behandlung vor.
• +Bei transfusionsbedingter Eisenüberladung ist folgendes bei Kindern < 6 Jahren zu berücksichtigen:
• -Die Behandlung mit Exjade wurde nur bei Patienten begonnen, deren Lebertransaminasen vor Behandlungsbeginn auf nicht mehr als den 5-fachen oberen Normalwert erhöht waren. Die Pharmakokinetik von Deferasirox wurde durch solche Transaminasespiegel nicht beeinflusst. Deferasirox wird hauptsächlich durch Glukuronidierung ausgeschieden, und es wird in sehr geringem Masse (etwa 8%) durch oxidative Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert (s. «Pharmakokinetik»).
• -Gelegentlich (0.3%) wurden in klinischen Studien auf Hepatitis hinweisende Transaminaseerhöhungen auf mehr als den 10-fachen oberen Normalwert beobachtet. Nach Markteinführung von Exjade wurde über Fälle von Leberversagen berichtet. Die meisten Fälle von Leberversagen traten bei Patienten mit bedeutenden Komorbiditäten, einschliesslich Leberzirrhose und Multiorganversagen, auf, und in einigen Fällen wurde ein tödlicher Ausgang beschrieben (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Serumtransaminasen, Bilirubin und alkalische Phosphatase sollten vor Behandlungsbeginn, dann alle 2 Wochen im ersten Monat der Behandlung und danach monatlich kontrolliert werden. Tritt ein anhaltender und progressiver Anstieg der Serumtransaminasen auf, der sich nicht anderen Ursachen zuordnen lässt, so sollte Exjade abgesetzt werden. Nachdem die Ursache der abnormalen Leberfunktionstestwerte geklärt ist oder nach deren Normalisierung kann eine vorsichtige Wiederaufnahme der Behandlung mit Exjade mit niedrigerer Dosis und allmählicher Dosissteigerung in Erwägung gezogen werden.
• +Bei Patienten, die mit Deferasirox behandelt wurden, wurden erhöhte Leberwerte beobachtet. Die Behandlung mit Exjade wurde nur bei Patienten begonnen, deren Lebertransaminasen vor Behandlungsbeginn auf nicht mehr als den 5-fachen oberen Normalwert erhöht waren. Die Pharmakokinetik von Deferasirox wurde durch solche Transaminasespiegel nicht beeinflusst. Deferasirox wird hauptsächlich durch Glukuronidierung ausgeschieden, und es wird in sehr geringem Masse (etwa 8%) durch oxidative Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert (s. «Pharmakokinetik»).
• +Gelegentlich (0.3%) wurden in klinischen Studien auf Hepatitis hinweisende Transaminaseerhöhungen auf mehr als den 10-fachen oberen Normalwert beobachtet. Nach Markteinführung von Exjade wurde über Fälle von Leberversagen, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. Schwere Formen einhergehend mit Bewusstseinsveränderungen im Rahmen einer hyperammonämischen Enzephalopathie können bei mit Deferasirox behandelten Patienten, insbesondere bei Kindern, auftreten. Es wird empfohlen, bei Patienten, die während einer Exjade-Behandlung ungeklärte Veränderungen des mentalen Zustandes entwickeln, eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht zu ziehen und die Ammoniakwerte zu bestimmen. Bei Patienten, die unter Flüssigkeitsverlust (wie Duchfall oder Erbrechen) leiden, insbesondere bei akut erkrankten Kindern, sollte auf eine aufreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden. Die meisten Fälle von Leberversagen traten bei Patienten mit bedeutenden Komorbiditäten, einschliesslich vorbestehenden chronischen Lebererkrankungen (inklusive Leberzirrhose und Hepatitis C) sowie Multiorganversagen, auf. Die Rolle von Deferasirox als ein mitwirkender oder verstärkender Faktor kann nicht ausgeschlossen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Serumtransaminasen, Bilirubin und alkalische Phosphatase sollten vor Behandlungsbeginn, dann alle 2 Wochen im ersten Monat der Behandlung und danach monatlich kontrolliert werden. Tritt ein anhaltender und progressiver Anstieg der Serumtransaminasen auf, der sich nicht anderen Ursachen zuordnen lässt, so sollte die Behandlung mit Exjade unterbrochen werden. Nachdem die Ursache der abnormalen Leberfunktionstestwerte geklärt ist oder nach deren Normalisierung kann eine vorsichtige Wiederaufnahme der Behandlung mit Exjade mit niedrigerer Dosis und allmählicher Dosissteigerung in Erwägung gezogen werden.
• +Tabelle 1: Zusammenfassung des empfohlenen Sicherheitsmonitoring
• +Untersuchung Häufigkeit
• +Serumkreatinin Vor Beginn der Therapie zweifach. Wöchentlich während des ersten Behandlungsmonats oder nach Dosisänderung (einschliesslich Wechsel der Darreichungsform). Danach Monatlich
• +Kreatininclearance und/oder Plasma-Cystatin-C Vor Beginn der Therapie. Wöchentlich während des ersten Behandlungsmonats oder nach Dosisänderung (einschliesslich Wechsel der Darreichungsform). Danach Monatlich
• +Proteinurie Vor Beginn der Therapie. Danach Monatlich
• +Andere Marker der renalen Tubulusfunktion (wie z.B. Glukosurie bei nicht-diabetischen Patienten, erniedrigte Serumspiegel von Kalium, Phosphat, Magnesium oder Harnsäure, Phosphaturie, Aminoazidurie) Bei Bedarf
• +Serumtransaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase Vor Behandlungsbeginn. Alle 2 Wochen während des ersten Behandlungsmonats. Danach monatlich.
• +Hörtest und augenärztliche Untersuchung Vor Behandlungsbeginn. Danach jährlich.
• +Körpergewicht, Größe und sexuelle Entwicklung Vor Beginn der Therapie. Jährlich bei pädiatrischen Patienten.
• +
• +
• -Unter der Behandlung mit Exjade können gastrointestinale Reizungen auftreten. Ulcera und Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt wurden bei Patienten, einschliesslich Kindern und Jugendlichen, die mit Exjade behandelt wurden, berichtet. Es liegen seltene Berichte über tödliche Magendarmblutungen vor, besonders bei älteren Patienten mit hämatologischen Tumorkrankheiten im fortgeschrittenen Stadium und/oder niedrigen Plättchenzahlen. Bei einigen Patienten wurden multiple Ulcera beobachtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Ärzte und Patienten sollten während einer Exjade-Behandlung aufmerksam auf Symptome von Gastrointestinalulcera und Blutungen achten. Bei Verdacht auf ein schwerwiegendes unerwünschtes gastrointestinales Ereignis sollten umgehend weitere Abklärungen und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Es liegen Berichte vor über Ulzera mit Komplikation einer gastrointestinalen Perforation (einschliesslich fataler Ausgang).
• +Unter der Behandlung mit Exjade können gastrointestinale Reizungen auftreten. Ulcera und Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt wurden bei Patienten, einschliesslich Kindern und Jugendlichen, die mit Exjade behandelt wurden, berichtet. Es liegen seltene Berichte über tödliche Magendarmblutungen vor, besonders bei älteren Patienten mit hämatologischen Tumorkrankheiten im fortgeschrittenen Stadium und/oder niedrigen Plättchenzahlen. Bei einigen Patienten wurden multiple Ulcera beobachtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Ärzte und Patienten sollten während einer Exjade-Behandlung aufmerksam auf Symptome von Gastrointestinalulcera und Blutungen achten. Im Falle einer gastrointestinalen Ulzeration oder Blutung sollte Exjade abgesetzt werden und weitere Abklärungen und eine entsprechende Behandlung müssen umgehend eingeleitet werden. Es liegen Berichte vor über Ulzera mit Komplikation einer gastrointestinalen Perforation (einschliesslich fataler Ausgang).
• -Bei Patienten, welche Exjade in Kombination mit Medikamenten mit bekanntem ulcerogenem Potential wie NSAIDs, Kortikosteroide oder orale Biphosphonate einnehmen, bei Patienten unter Antikoagulantien und bei Patienten mit Plättchenzahlen <50 x 109/l ist Vorsicht angezeigt (s. «Interaktionen»).
• +Bei Patienten, welche Exjade in Kombination mit Medikamenten mit bekanntem ulcerogenem Potential wie NSAIDs, Kortikosteroide oder orale Biphosphonate einnehmen, bei Patienten unter Antikoagulantien und bei Patienten mit Plättchenzahlen < 50 x 109/l ist Vorsicht angezeigt (s. «Interaktionen»).
• -Basierend auf Literatur-Berichten, führte die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox und Busulfan zu einer Erhöhung der Busulfan-Exposition (AUC). Die Erhöhung der AUC liegt zwischen 40% und 150%. Der Interkationsmechanismus ist unklar. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Deferasirox mit Busulfan ist Vorsicht geboten und die Busulfan Konzentration im Blut sollte überwacht werden.
• +Basierend auf Literatur-Berichten, führte die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox und Busulfan zu einer Erhöhung der Busulfan-Exposition (AUC). Die Erhöhung der AUC liegt zwischen 40% und 150%. Der Interaktionsmechanismus ist unklar. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Deferasirox mit Busulfan ist Vorsicht geboten und die Busulfan Konzentration im Blut sollte überwacht werden.
• -In einer 5-jährigen Beobachtungsstudie wurden 267 Kinder im Alter von 2 bis <6 Jahren (bei Aufnahme) mit transfusionsbedingter Eisenüberladung mit Deferasirox behandelt. Es waren keine bislang unbekannten Sicherheitsergebnisse bezüglich unerwünschter Ereignisse (UE) oder Anomalien in Labortests zu beobachten. Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse, bei denen ein Zusammenhang mit dem Prüfpräparat vermutet wurde, waren ein Anstieg der ALT/GPT (21,1%), ein Anstieg der AST/GOT (11,9%), Erbrechen (5,4%), Hautausschlag (5,0%), ein Anstieg der Serum-Kreatininwerte (3,8%), Abdominalschmerz (3,1%) und Diarrhö (1,9%).
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien nach Behandlung mit Exjade berichtet. Unerwünschte Wirkungen sind mit abnehmender Häufigkeit wie folgt aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind unerwünschte Wirkungen mit abnehmendem Schweregrad aufgelistet.
• +In einer 5-jährigen Beobachtungsstudie wurden 267 Kinder im Alter von 2 bis <6 Jahren (bei Aufnahme) mit transfusionsbedingter Eisenüberladung mit Deferasirox behandelt. Es waren keine bislang unbekannten Sicherheitsergebnisse bezüglich unerwünschter Ereignisse (UE) oder Anomalien in Labortests zu beobachten. Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse, bei denen ein Zusammenhang mit dem Prüfpräparat vermutet wurde, waren ein Anstieg der ALT/GPT (21,1 %), ein Anstieg der AST/GOT (11,9 %), Erbrechen (5,4 %), Hautausschlag (5,0 %), ein Anstieg der Serum-Kreatininwerte (3,8 %), Abdominalschmerz (3,1 %) und Diarrhö (1,9 %).
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien nach Behandlung mit Exjade berichtet. Unerwünschte Wirkungen sind mit abnehmender Häufigkeit wie folgt aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• +Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind unerwünschte Wirkungen mit abnehmendem Schweregrad aufgelistet.
• -Erkrankungen des Gastrointestinalstrakts
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Erkrankungen des Haut und des Unterhautgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Erlrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Deferasirox wird nach oraler Gabe resorbiert, mit einer medianen Zeit von etwa 1.5–4 h bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels (tmax). Die absolute Bioverfügbarkeit (AUC) von Deferasirox aus Exjade-Tabletten beträgt 73.5±12.8%. Die Gesamtexposition (AUC) war nach Einnahme während eines fettreichen Frühstücks (Fettgehalt >50% der Kalorien) ungefähr doppelt so hoch und nach Einnahme mit einem Standardfrühstück um ungefähr 50% höher. Wurde Deferasirox 30 Minuten vor einer Mahlzeit mit normalem oder hohem Fettgehalt eingenommen, so war seine Bioverfügbarkeit (AUC) mässig (um 13-25%) erhöht. Die Gesamtexposition (AUC) an Deferasirox war nach Dispersion der Tabletten in Orangen- oder Apfelsaft äquivalent zur Exposition nach Dispersion in Wasser (relative AUC ratios 103% resp. 90%).
• +Deferasirox wird nach oraler Gabe resorbiert, mit einer medianen Zeit von etwa 1.5–4 h bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels (tmax). Die absolute Bioverfügbarkeit (AUC) von Deferasirox aus Exjade-Tabletten beträgt 73.5±12.8%. Die Gesamtexposition (AUC) war nach Einnahme während eines fettreichen Frühstücks (Fettgehalt > 50% der Kalorien) ungefähr doppelt so hoch und nach Einnahme mit einem Standardfrühstück um ungefähr 50% höher. Wurde Deferasirox 30 Minuten vor einer Mahlzeit mit normalem oder hohem Fettgehalt eingenommen, so war seine Bioverfügbarkeit (AUC) mässig (um 13-25%) erhöht. Die Gesamtexposition (AUC) an Deferasirox war nach Dispersion der Tabletten in Orangen- oder Apfelsaft äquivalent zur Exposition nach Dispersion in Wasser (relative AUC ratios 103% resp. 90%).
• -Exjade soll in der Originalverpackung vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C aufbewahrt werden.
• +Exjade soll in der Originalverpackung vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30°C aufbewahrt werden.
• -April 2020.
• +März 2022