• -AMZV
• -Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.
• +Hilfsstoffe: Lactosum, Excipiens pro compresso obducto.
• -Dragee zu 2 mg Cyproteronacetat und 0,035 mg Ethinyl­estradiol.
• +Dragée zu 2 mg Cyproteronacetat und 0,035 mg Ethinylestradiol.
• -Androgenisierungserscheinungen bei Frauen, wie Akne (resistent auf andere Therapien), insbesondere verbunden mit Seborrhö, Hirsutismus und androgenetischer Alopezie, falls gleichzeitig eine Kontrazeption erwünscht ist. Die Verwendung ausschliesslich zur Kontrazeption ist nicht indiziert.
• -Ist ein Hirsutismus erst vor kurzem aufgetreten oder hat er sich in letzter Zeit erheblich verstärkt, müssen die Ursachen (androgenbildender Tumor oder adrenaler Enzymdefekt) differentialdiagnostisch abgeklärt werden.
• +Mässig schwere bis schwere Akne aufgrund von Androgenempfindlichkeit (mit oder ohne Seborrhö) und/oder Hirsutismus bei Patientinnen im gebärfähigen Alter.Holgyeme sollte erst nach Versagen einer topischen Therapie oder systemischer Antibiotikabehandlungen zur Aknetherapie angewendet werden.
• +Da es sich bei Holgyeme gleichzeitig um ein hormonales Kontrazeptivum handelt, darf es nicht in Kombination mit anderen hormonalen Kontrazeptiva angewendet werden (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).
• +Ist ein Hirsutismus erst vor kurzem aufgetreten oder hat er sich in letzter Zeit erheblich verstärkt, müssen die Ursachen (androgenbildender Tumor oder adrenaler Enzymdefekt) differential-diagnostisch abgeklärt werden.
• -Die Dragées sind in der auf der Packung angegebenen Reihenfolge jeweils möglichst zur gleichen Tageszeit vorzugsweise mit FIüssigkeit einzunehmen. Vorgängig eingenommene hormonelle Empfängnisverhütungsmittel sollten abgesetzt werden. Es wird an 21 aufeinander folgenden Tagen täglich ein Dragée eingenommen. Darauf folgt jeweils eine 7-tägige Einnahmepause, bevor die nächste Packung begonnen wird. Während der Einnahmepause kommt es üblicherweise zu einer Entzugsblutung, die normalerweise 2–3 Tage nach der letzten Dragée-Einnahme einsetzt und noch andauern kann, wenn bereits die nächste Packung begonnen wird.
• +Holgyeme enthält Cyproteronacetat. Cyproteronacetat darf bei Frauen im gebärfähigen Alter grundsätzlich nur unter wirksamem Konzeptionsschutz angewendet werden. Holgyeme muss daher unbedingt regelmässig gemäss den nachfolgenden Dosierungsempfehlungen angewendet werden, um eine adäquate kontrazeptive Wirksamkeit zu gewährleisten.
• +Die Dragées sind in der auf der Packung angegebenen Reihenfolge jeweils möglichst zur gleichen Tageszeit vorzugsweise mit Flüssigkeit einzunehmen. Vorgängig angewendete hormonelle Kontrazeptiva sollten abgesetzt werden. Es wird an 21 aufeinanderfolgenden Tagen täglich ein Dragée eingenommen. Darauf folgt jeweils eine 7tägige Einnahmepause, bevor die nächste Packung begonnen wird. Während der Einnahmepause kommt es üblicherweise zu einer Entzugsblutung, die normalerweise 2–3 Tage nach der letzten Dragée-Einnahme einsetzt und noch andauern kann, wenn bereits die nächste Packung begonnen wird.
• +Die unregelmässige Einnahme von Holgyeme kann zu Zwischenblutungen führen und die therapeutische und kontrazeptive Sicherheit verschlechtern.
• +Behandlungsdauer
• +Die Zeit bis zur Linderung der Symptome beträgt mindestens drei Monate. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Schweregrad der Androgenisierungserscheinungen und ihrem Ansprechen auf die Behandlung; im Allgemeinen beträgt sie mehrere Monate. Der behandelnde Arzt sollte regelmässig überprüfen, ob eine Weiterbehandlung indiziert ist.
• +Wenn es Wochen oder Monate nach dem Absetzen zu Rezidiven kommt, kann die Behandlung mit Holgyeme wieder aufgenommen werden.
• +Im Falle einer Wiederaufnahme von Holgyeme (nach einem 4-wöchigen oder längerem pillenfreien Intervall) muss das erhöhte Risiko venöser Thromboembolien (VTE) berücksichtigt werden (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -
• -Mit der Dragée-Einnahme ist am 1. Zyklustag (= 1. Tag der Menstruation) zu beginnen. Ein Beginn ist auch vom 2.–5. Tag möglich, wobei dann während der ersten 7 Tage der Dragée-Einnahme im 1. Zyklus die zusätzliche Anwendung nichthormonaler Methoden der Kontrazeption (mit Ausnahme der Kalendermethode nach Knaus-Ogino und der Temperaturmethode; z.B. Kondomen) empfohlen wird.
• -Wechsel von einem anderen kombinierten oralen Kontrazeptivum (COC) auf Holgyeme
• -
• -Mit der Einnahme von Holgyeme ist vorzugsweise am Tag nach der Einnahme des letzten wirkstoffhaltigen Dragées des bisherigen COC, spätestens jedoch am Tag nach dem üblichen einnahmefreien Intervall bzw. der Placebophase zu beginnen.
• -Wechsel von einem Gestagen-Monopräparat (Minipille, Injektion, Implantat, Gestagen-abgebendes Intrauterinsystem [IUS])
• -
• -Die Umstellung von der Minipille kann an jedem beliebigen Tag erfolgen, von einem Implantat bzw. Gestagen-abge­benden IUS frühestens am Tag der Entfernung und von einem Injektionspräparat zum Zeitpunkt, an dem die nächste Injektion fällig wäre. In all diesen Fällen sind während der ersten 7 Tage der Dragée-Einnahme zusätzliche nichthormonale Methoden der Kontrazeption anzuwenden.
• -Nach einem Abort im 1. Trimenon
• -
• -Mit der Einnahme von Holgyeme kann sofort begonnen werden. Zusätzliche Verhütungsmassnahmen sind dann nicht erforderlich.
• -Nach einem Abort im 2. Trimenon oder einer Geburt
• -
• -Nach einem Abort im 2. Trimenon oder nach einer Geburt sollte wegen des in dieser Phase erhöhten Risikos thromboembolischer Erkrankungen mit der Einnahme von Holgyeme frühestens zwischen dem 21. und 28. Tag begonnen werden. Bei einem späteren Beginn wird an den ersten 7 Tagen der Dragée-Einnahme die zusätzliche Anwendung nichthormonaler Methoden der Kontrazeption empfohlen. Hat in der Zwischenzeit bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden, ist vor dem Beginn der Einnahme eine Schwangerschaft auszuschliessen oder die erste Monatsblutung abzuwarten.
• -Vorgehen bei vergessener Dragee-Einnahme
• -
• -
• +Frauen, die im letzten Monat keine hormonalen Kontrazeptiva angewendet haben:
• +Mit der Dragée-Einnahme ist am 1. Zyklustag (= 1. Tag der Menstruation) zu beginnen. Ein Beginn ist auch vom 2.-5. Tag möglich, wobei dann während der ersten 7 Tage der Dragée-Einnahme im 1. Zyklus die zusätzliche Anwendung nichthormonaler Kontrazeptionsmethoden (z.B. Kondome; nicht jedoch Kalendermethode nach Knaus-Ogino oder Temperaturmethode) empfohlen wird.
• +Wechsel von einem kombinierten hormonalen Kontrazeptivum (CHC); einschliesslich transdermalem Patch oder Vaginalring:
• +Mit der Einnahme von Holgyeme sollte am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette des bisherigen CHC begonnen werden, spätestens jedoch am Tag nach der letzten wirkstofffreien (Placebo) Tablette des bisherigen CHC. Im Falle eines transdermalen Patches oder eines Vaginalrings sollte mit der Einnahme von Holgyeme am Tag nach der Entfernung des letzten Rings bzw. des letzten Patches begonnen werden, spätestens aber an jenem Tag, an welchem die nächste Anwendung des Patches bzw. des Vaginalrings fällig wäre.
• +Wechsel von einem Gestagen-Monopräparat (Minipille, Injektion, Implantat, Gestagen-abgebendes Intrauterinsystem (IUS)):
• +Die Umstellung von der Minipille kann an jedem beliebigen Tag erfolgen, von einem Implantat bzw. Gestagen-abgebenden IUS frühestens am Tag der Entfernung und von einem Injektionspräparat zum Zeitpunkt, an dem die nächste Injektion fällig wäre. In all diesen Fällen sind während der ersten 7 Tage der Dragée-Einnahme zusätzliche nichthormonale Kontrazeptionsmethoden anzuwenden.
• +Nach einem Abort im 1. Trimenon:
• +Mit der Einnahme von Holgyeme kann sofort begonnen werden. Zusätzliche Kontrazeptionsmassnahmen sind dann nicht erforderlich.
• +Nach einem Abort im 2. Trimenon oder einer Geburt:
• +Bei der Entscheidung, zu welchem Zeitpunkt nach einer Geburt bzw. nach einem Abort im 2. Trimenon (wieder) mit der Anwendung von Holgyeme begonnen werden kann, ist zu berücksichtigen, dass postpartal das Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse erhöht ist (während bis zu 12 Wochen; vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In jedem Fall sollte nach einer Geburt bzw. einem Abort im 2. Trimenon mit der Anwendung von Holgyeme frühestens zwischen dem 21. und dem 28. Tag begonnen werden. Bei einem späteren Beginn wird an den ersten 7 Tagen der Anwendung die zusätzliche Anwendung nicht-hormonaler Kontrazeptionsmethoden empfohlen. Hat in der Zwischenzeit bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden, ist vor Beginn der Einnahme eine Schwangerschaft auszuschliessen oder die erste Monatsblutung abzuwarten.
• +Vorgehen bei vergessener Dragée-Einnahme
• -Wird die Dragée-Einnahme mehr als 12 Stunden über den üblichen Zeitpunkt hinaus vergessen, ist der Konzeptionsschutz möglicherweise reduziert.
• -Für die versäumte Einnahme gelten die folgenden zwei Grundregeln:
• -1. Die Einnahme darf nie länger als 7 Tage unterbrochen werden.
• -2. Eine regelmässige Einnahme über mindestens 7 Tage ist erforderlich, um wirkungsvoll die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse zu unterdrücken.
• +Wird die Dragée-Einnahme mehr als 12 Stunden über den üblichen Zeitpunkt hinaus vergessen, ist der Konzeptionsschutz möglicherweise reduziert. Für die versäumte Einnahme gelten die folgenden zwei Grundregeln:
• +1.Die Einnahme darf nie länger als 7 Tage unterbrochen werden.
• +2.Eine regelmässige Einnahme über mindestens 7 Tage ist erforderlich, um wirkungsvoll die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse zu unterdrücken.
• -Erste Einnahmewoche
• -
• -Das vergessene Dragée soll sofort eingenommen werden, sobald die vergessene Einnahme bemerkt wird – auch dann, wenn dadurch an einem Tag 2 Dragées einzunehmen sind. Die weiteren Dragées sollen wieder zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Während der folgenden 7 Tage ist zusätzlich eine nichthormonale Methode der Kontrazeption anzuwenden. Hat in den vorangegangenen 7 Tagen Geschlechtsverkehr stattgefunden, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft berücksichtigt werden. Je mehr Dragées vergessen wurden und je näher dies beim einnahmefreien Intervall liegt, desto grösser ist das Risiko einer Schwangerschaft.
• -Zweite Einnahmewoche
• -
• -Das vergessene Dragée soll sofort eingenommen werden, sobald die vergessene Einnahme bemerkt wird – auch dann, wenn dadurch an einem Tag 2 Dragées einzunehmen sind. Die weiteren Dragées sollen zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Vorausgesetzt, dass an den 7 vorangegangenen Tagen eine regelmässige Einnahme erfolgte, ist keine zusätzliche kontrazeptive Massnahme erforderlich. War dies nicht der Fall oder wurde mehr als 1 Dragée vergessen, sind während der nächsten 7 Tage zusätzlich nichthormonale Methoden der Kontrazeption anzuwenden.
• -Dritte Einnahmewoche
• -
• -Es besteht wegen des bevorstehenden einnahmefreien Intervalls ein erhöhtes Schwangerschaftsrisiko. Wird eine der beiden folgenden Einnahmemöglichkeiten angewendet, sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Massnahmen erforderlich, sofern die Einnahme an den vorangegangenen 7 Tagen regelmässig erfolgte. Andernfalls sollte die erste der beiden Einnahmemöglichkeiten befolgt und während der nächsten 7 Tage zusätzlich eine nichthormonale Methode der Kontrazeption angewendet werden.
• -1. Das vergessene Dragée soll sofort eingenommen werden, sobald die vergessene Einnahme bemerkt wird – auch dann, wenn dadurch an einem Tag 2 Dragées einzunehmen sind. Die weiteren Dragées sollen zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Die Dragée-Einnahme aus der nächsten Packung ist unmittelbar danach, d.h. ohne Einhaltung des einnahmefreien Intervalls, zu beginnen. Es ist unwahrscheinlich, dass vor Ende der 2. Packung eine Entzugsblutung auftritt, jedoch kann es gehäuft zu Schmier- bzw. Durchbruchsblutung kommen.
• -2. Die Einnahme der Dragées aus der aktuellen Packung wird abgebrochen. Nach einem einnahmefreien Intervall von bis zu 7 Tagen (einschliesslich jener Tage, an denen die Einnahme vergessen wurde) soll die nächste Packung angefangen werden.
• +Erste Einnahmewoche:
• +Das vergessene Dragée soll sofort eingenommen werden, sobald die vergessene Einnahme bemerkt wird - auch dann, wenn dadurch an einem Tag 2 Dragées einzunehmen sind. Die weiteren Dragées sollen wieder zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Während der folgenden 7 Tage ist zusätzlich eine nichthormonale Methode der Kontrazeption anzuwenden. Hat in den vorangegangenen 7 Tagen Geschlechtsverkehr stattgefunden, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft berücksichtigt werden. Je mehr Dragées vergessen wurden und je näher dies beim einnahmefreien Intervall liegt, desto grösser ist das Risiko einer Schwangerschaft.
• +Zweite Einnahmewoche:
• +Das vergessene Dragée soll sofort eingenommen werden, sobald die vergessene Einnahme bemerkt wird - auch dann, wenn dadurch an einem Tag 2 Dragées einzunehmen sind. Die weiteren Dragées sollen zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Vorausgesetzt, dass an den 7 vorangegangenen Tagen eine regelmässige Einnahme erfolgte, ist keine zusätzliche kontrazeptive Massnahme erforderlich. War dies nicht der Fall oder wurde mehr als 1 Dragée vergessen, sind während der nächsten 7 Tage zusätzlich nichthormonale Kontrazeptionsmethoden anzuwenden.
• +Dritte Einnahmewoche:
• +Es besteht wegen des bevorstehenden einnahmefreien Intervalls ein erhöhtes Schwangerschaftsrisiko. Wird eine der beiden folgenden Einnahmemöglichkeiten angewendet, sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Massnahmen erforderlich, sofern die Einnahme an den vorangegangenen 7 Tagen regelmässig erfolgte. Andernfalls sollte die erste der beiden Einnahmemöglichkeiten befolgt und während der nächsten 7 Tage zusätzlich eine nichthormonale Kontrazeptionsmethode angewendet werden.
• +1.Das vergessene Dragée soll sofort eingenommen werden, sobald die vergessene Einnahme bemerkt wird - auch dann, wenn dadurch an einem Tag 2 Dragées einzunehmen sind. Die weiteren Dragées sollen zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Die Dragée-Einnahme aus der nächsten Packung ist unmittelbar danach, d.h. ohne Einhaltung des einnahmefreien Intervalls, zu beginnen. Es ist unwahrscheinlich, dass vor Ende der 2. Packung eine Entzugsblutung auftritt, jedoch kann es gehäuft zu Schmier- bzw. Durchbruchsblutung kommen.
• +2.Die Einnahme der Dragées aus der aktuellen Packung wird abgebrochen. Nach einem einnahmefreien Intervall von bis zu 7 Tagen (einschliesslich jener Tage, an denen die Einnahme vergessen wurde) soll die nächste Packung angefangen werden.
• -
• -Bei Erbrechen innerhalb von 3–4 Stunden nach der Dragée-Einnahme sind die Grundregeln des Abschnitts «Vorgehen bei vergessener Dragée-Einnahme» zu beachten. Damit das gewohnte Einnahmeschema beibehalten werden kann, muss das zusätzlich einzunehmende Dragée aus einer Reservepackung entnommen werden.
• +Bei Erbrechen innerhalb von 3-4 Stunden nach der Dragée-Einnahme sind die Grundregeln des Abschnitts «Vorgehen bei vergessener Dragée-Einnahme» zu beachten. Damit das gewohnte Einnahmeschema beibehalten werden kann, muss das zusätzlich einzunehmende Dragée aus einer Reservepackung entnommen werden.
• +Hinausschieben der Menstruation:
• -Vorverlegen der Menstruation
• -
• +Vorverlegen der Menstruation:
• -
• -Bei allen COC kann es, insbesondere in den ersten Monaten der Einnahme, zu unregelmässigen Blutungen (Schmier- bzw. Durchbruchsblutungen) kommen. Daher ist eine diagnostische Abklärung unregelmässiger Blutungen erst nach einer Anpassungsphase von ca. 3 Zyklen sinnvoll.
• -Persistieren die Blutungsunregelmässigkeiten oder treten sie erstmals nach zuvor regelmässigen Zyklen auf, müssen auch nichthormonal bedingte Ursachen in Betracht gezogen werden. Demnach sind entsprechende diagnostische Massnahmen zum Ausschluss einer Schwangerschaft oder einer malignen Erkrankung angezeigt. Diese Aklärungen können eine Kürettage einschliessen.
• -Die Entzugsblutung kann während des einnahmefreien Intervalls ausbleiben. Falls das COC entsprechend den Dosierungsanweisungen eingenommen wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wurde das COC allerdings vor der ersten ausgebliebenen Entzugsblutung nicht vorschriftsgemäss eingenommen oder sind zwei Entzugsblutungen ausgeblieben, muss vor der weiteren Einnahme eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
• +Wie bei allen Östrogen-Gestagen-Kombinationen kann es unter Holgyeme, insbesondere in den ersten Monaten der Einnahme, zu unregelmässigen Blutungen (Schmier- bzw. Durchbruchsblutungen) kommen. Daher ist eine diagnostische Abklärung unregelmässiger Blutungen erst nach einer Anpassungsphase von ca. 3 Zyklen sinnvoll.
• +Persistieren die Blutungsunregelmässigkeiten oder treten sie erstmals nach zuvor regelmässigen Zyklen auf, müssen auch nichthormonal bedingte Ursachen in Betracht gezogen werden. Demnach sind entsprechende diagnostische Massnahmen zum Ausschluss einer Schwangerschaft oder einer malignen Erkrankung angezeigt. Diese Abklärungen können eine Kürettage einschliessen.
• +Die Entzugsblutung kann während des einnahmefreien Intervalls ausbleiben. Falls Holgyeme entsprechend den Dosierungsanweisungen eingenommen wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wurde Holgyeme allerdings vor der ersten ausgebliebenen Entzugsblutung nicht vorschriftsgemäss eingenommen oder sind zwei Entzugsblutungen ausgeblieben, muss vor der weiteren Einnahme eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
• -
• -Holgyeme wurde bei Frauen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht und es können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
• -Leberinsuffizienz
• -
• -Holgyeme darf bei Frauen mit Leberinsuffizienz nicht angewendet werden.
• -Jugendliche
• -
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Holgyeme wurde an Frauen ab einem Alter von 18 Jahren untersucht. Für Jugendliche wird, falls indiziert, die gleiche Dosierung wie bei Erwachsenen empfohlen.
• -Behandlungsdauer
• -
• -Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Schweregrad der Androgenisierungserscheinungen und ihrem Ansprechen auf die Behandlung; im Allgemeinen beträgt sie mehrere Monate.
• -Es wird empfohlen, Holgyeme nach dem Abklingen der Symptome noch über 3 bis 4 Zyklen anzuwenden. Wenn es Wochen oder Monate nach dem Absetzen zu Rezidiven kommt, kann erneut mit Holgyeme behandelt werden.
• +Kinder und Jugendliche:
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von der Kombination aus Ethinylestradiol 0.035mg und Cyproteronacetat 2mg wurde überwiegend an erwachsenen Patientinnen untersucht. Insbesondere zu Patientinnen <16 Jahren liegen nur limitierte Daten vor. Für Jugendliche wird, falls indiziert, die gleiche Dosierung wie bei den Erwachsenen empfohlen. Bei Mädchen vor der Pubertät besteht keine Indikation.
• +Geriatrische Patientinnen:
• +Holgyeme ist nach der Menopause nicht indiziert.
• +Leberinsuffizienz:
• +Holgyeme ist bei Patientinnen mit schweren Lebererkrankungen kontraindiziert.
• +Niereninsuffizienz:
• +Holgyeme wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht und es können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
• -Estrogen/Gestagen-Kombinationen sollen unter folgenden Umständen nicht eingenommen werden bzw. müssen unverzüglich abgesetzt werden, wenn während der Einnahme eine der folgenden Situationen oder Krankheiten erstmalig auftritt:
• -bestehende oder vorausgegangene arterielle oder venöse Thrombosen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt), zerebrovaskulärer Insult, sowie Vorstadien einer Thrombose (z.B. vorübergehende ischämische Episoden, Angina pectoris);
• -Migraine accompagnée;
• -Diabetes mellitus mit Gefässveränderungen;
• -das Vorliegen eines schwerwiegenden Risikofaktors oder das Aufeinandertreffen mehrerer Risikofaktoren für venöse oder arterielle Thrombosen kann ebenfalls als Kontraindikation gewertet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
• -bestehende oder vorangegangene Pankreatitis zusammen mit schwerer Hypertriglyceridämie;
• -bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange abnorme Leberfunktionsparameter bestehen;
• -bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore;
• -bestehende oder vermutete maligne Erkrankungen der Genitalorgane oder der Mammae, wenn diese sexualhormonabhängig sind;
• -ungeklärte vaginale Blutungen;
• -bestehende oder vermutete Schwangerschaft;
• -Stillzeit;
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• +· Bestehende oder vorausgegangene arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Angina pectoris, Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Insult);
• +· vererbte oder erworbene Prädisposition für venöse oder arterielle thromboembolische Ereignisse wie z.B. Resistenz gegenüber aktiviertem Protein C (APC-Resistenz, z.B. bei Faktor V Leiden Mutation), Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel, Protein-S-Mangel, Hyperhomocysteinämie und Antiphospholipid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupus-Antikoagulans);
• +· Familienanamnese mit bekannter, idiopathischer venöser Thromboembolie (VTE) bei einem Geschwister oder Elternteil im relativ jungen Alter (etwa unter 50 Jahren) (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»/Abschnitt «Risikofaktoren für eine VTE»);
• +· Vorliegen schwerer oder mehrerer Risikofaktoren für venöse oder arterielle thromboembolische Ereignisse wie sie in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben sind;
• +· Diabetes mellitus mit Gefässkomplikationen;
• +· schwere arterielle Hypertonie;
• +· schwere Dyslipoproteinaemie;
• +· Migraine accompagnée;
• +· bestehende oder vermutete maligne Erkrankungen der Genitalorgane oder der Mammae, wenn diese sexualhormonabhängig sind;
• +· ungeklärte vaginale Blutungen;
• +· bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore;
• +· bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange abnorme Leberfunktionsparameter bestehen;
• +· bestehende oder vermutete Schwangerschaft;
• +· Stillzeit;
• +· gleichzeitige Verwendung eines anderen hormonalen Kontrazeptivums;
• +· Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Der Nutzen einer Anwendung von Holgyeme sollte gegen die nachfolgend aufgeführten Erkrankungen/Risiken – unter Berücksichtigung des Schweregrades jedes einzelnen oder dem Aufeinandertreffen mehrerer Faktoren – abgewogen und mit jeder Patientin besprochen werden, bevor man sich zur Anwendung eines oralen Kontrazeptivums entschliesst (siehe auch «Kontraindikationen»).
• -Die Patientin soll aufgefordert werden, im Falle einer Verschlechterung oder bei erstmaligem Auftreten der nachfolgend aufgeführten Erkrankungen/Risiken ihren Arzt/ihre Ärztin zu konsultieren, der/die dann über die weitere Einnahme des OC entscheiden wird.
• -Vor Beginn der Einnahme oder erneuter Anwendung eines OC wie Holgyeme soll eine sorgfältige Eigen- und Familienanamnese erhoben sowie unter Begutachtung der Kontraindikationen und Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen eine gründliche allgemeine und gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden, um behandlungsbedürftige Krankheiten sowie Risikozustände feststellen und eine Schwangerschaft ausschliessen zu können.
• -Während der Anwendung empfehlen sich Kontrollen in etwa halbjährlichen bis jährlichen Abständen, wobei die Kontraindikationen (z.B. eine vorübergehende ischämische Episode) oder Risikofaktoren (z.B. Familienanamnese venöser oder arterieller Thrombosen, vgl. «Vaskuläre Risikofaktoren und Komplikationen») erneut überprüft werden sollten, da diese während der Einnahme eines oralen Kontrazeptivums zum ersten Mal auftreten können.
• -Die Häufigkeit und Art nachfolgender Untersuchungen sollte sich an etablierten Richtlinien orientieren und auf die einzelne Frau abgestimmt werden.
• -Diese Untersuchungen schliessen allgemein Blutdruck, Mammae, Abdomen und Beckenorgane, inkl. Zervixzytologie und relevante Laboruntersuchungen mit ein.
• -Es soll darüber aufgeklärt werden, dass Holgyeme keinen Schutz vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten bietet.
• -Vaskuläre Risikofaktoren und Komplikationen
• +Holgyeme darf aufgrund seiner Risiken (siehe insbesondere die Abschnitte «Risiko für venöse Thromboembolien» und «Risiko für arterielle Thromboembolien») nur für die Behandlung der mässig schweren bis schweren Akne eingesetzt werden.
• +Holgyeme enthält das Gestagen Cyproteronacetat und das Östrogen Ethinylestradiol und wird während 21 Tagen des weiblichen Zyklus eingenommen. Obwohl Holgyeme eine ähnliche Zusammensetzung aufweist wie ein kombiniertes hormonales Kontrazeptivum (CHC), ist eine Verwendung ausschliesslich zur Kontrazeption nicht indiziert. Es gelten jedoch dieselben Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen wie bei CHC, welche nachfolgend beschrieben werden.
• +Die Anwendung von Holgyeme erhöht das Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) und für arterielle Thromboembolien (ATE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, welche nachfolgend beschrieben werden, müssen vor jeder Verschreibung berücksichtigt werden (vgl. «Risiko für venöse Thromboembolien [VTE]» und «Risiko für arterielle Thromboembolien [ATE]»). Es ist wichtig, die Patientin auf die Informationen zu venösen und arteriellen thromboembolischen Ereignissen hinzuweisen, insbesondere auf die möglichen Symptome von VTE und ATE und die bekannten vaskulären Risikofaktoren sowie darauf, was im Falle einer vermuteten Thrombose zu tun ist (vgl. «Symptome einer VTE [tiefe Venenthrombose und Lungenembolie]» und «Symptome einer ATE»).
• +Der Nutzen einer Anwendung von Holgyeme sollte gegen die nachfolgend aufgeführten Erkrankungen/Risiken - unter Berücksichtigung des Schweregrades jedes einzelnen oder dem Aufeinandertreffen mehrerer Faktoren - abgewogen und mit jeder Patientin besprochen werden, bevor man sich zur Anwendung von Holgyeme entschliesst (siehe auch «Kontraindikationen»). Die Patientin ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen.
• +Vor Beginn der Einnahme oder erneuter Anwendung von Holgyeme soll eine sorgfältige Eigen- und Familienanamnese erhoben sowie unter Beachtung der Kontraindikationen und Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen eine gründliche allgemeine und gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden, um behandlungsbedürftige Krankheiten sowie Risikozustände feststellen und eine Schwangerschaft ausschliessen zu können. Während der Anwendung empfehlen sich Kontrollen in etwa halbjährlichen bis jährlichen Abständen, wobei die Kontraindikationen (z.B. eine transitorische ischämische Attacke) oder Risikofaktoren (z.B. Familienanamnese venöser (VTE) oder arterieller Thrombosen (ATE), vgl. «Risikofaktoren für VTE» und «Risikofaktoren für ATE») erneut überprüft werden sollten, da diese während der Einnahme eines oralen Kontrazeptivums zum ersten Mal auftreten können.
• +Diese Untersuchungen schliessen im Allgemeinen Blutdruck, Mammae, Abdomen und Beckenorgane (inkl. Zervixzytologie) sowie relevante Laboruntersuchungen ein.
• +Die Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollte sich dabei an etablierten Richtlinien orientieren und individuell abgestimmt werden.
• +Gründe für das sofortige Absetzen
• +Die Anwenderin muss darüber informiert werden, dass sie bei Auftreten einer der oben genannten Kontraindikationen sowie bei Eintreten einer der nachfolgenden Situationen schnellstmöglich einen Arzt/eine Ärztin konsultieren muss, der/die dann über die weitere Anwendung von Holgyeme entscheiden wird:
• +· erstmaliges Auftreten oder Exazerbation migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;
• +· plötzliche Seh-, Hör-, Sprachoder sonstige Wahrnehmungsstörungen;
• +· erste Anzeichen von thromboembolischen Ereignissen (vgl. «Symptome einer VTE (tiefe Venenthrombose und Lungenembolie)» und «Symptome einer ATE)»);
• +· mindestens 4 Wochen vor geplanten Operationen und während einer Immobilisation (z.B. nach Unfall oder Operation);
• +· klinisch relevanter Blutdruckanstieg (bei wiederholter Messung);
• +· Auftreten von Ikterus, Hepatitis, generalisiertem Pruritus;
• +· starke Oberbauchschmerzen oder Lebervergrösserung;
• +· Schwangerschaft oder Verdacht auf Schwangerschaft.
• +Risiko für venöse Thromboembolien (VTE)
• +Die Anwendung von Holgyeme erhöht das Risiko für VTE im Vergleich zur Nichtanwendung. Die Entscheidung, das Arzneimittel anzuwenden, sollte nur nach einem Gespräch mit der Patientin getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht:
• +· Das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Holgyeme.
• +· Wie beeinflussen ihre vorbestehenden individuellen Risikofaktoren dieses Risiko?
• +· Stärkste Risikoerhöhung für VTE im allerersten Anwendungsjahr (insbesondere während der ersten 3 Monate).
• +· Es gibt zudem Hinweise, dass das Risiko für VTE erhöht ist, wenn die Anwendung von Holgyeme nach einer Unterbrechung von 4 oder mehr Wochen wieder aufgenommen wird.
• +· Im Falle eines Unfalls oder eines operativen Eingriffs muss die Anwenderin die behandelnden Ärzte darüber informieren, dass sie Holgyeme anwendet.
• +Ungefähr 2 von 10'000 Frauen, die kein CHC anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Verlauf eines Jahres eine VTE. Bei einer einzelnen Frau kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit von ihren zugrunde liegenden Risikofaktoren bedeutend höher sein (siehe unten).
• +Epidemiologische Studien an Frauen, die niedrig dosierte (<50 µg Ethinylestradiol) CHC anwenden, ergaben, dass im Verlauf eines Jahres bei ca. 5 bis 12 von 10'000 Frauen eine VTE auftritt.
• +Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Inzidenz von VTE bei Anwenderinnen von einer Kombination aus Ethinylestradiol 0.035mg und Cyproteronacetat 2mg, wie Holgyeme, 1.5 bis 2-mal so gross ist wie bei Anwenderinnen von Levonorgestrel-haltigen CHC, und möglicherweise ähnlich dem Risiko für Desogestrel/Gestoden/Drospirenon-haltige CHC.
• +Eine venöse Thromboembolie kann in 1-2% der Fälle letal verlaufen.
• +Äusserst selten wurde bei Anwenderinnen von einer Ethinylestradiol 0.035mg und Cyproteronacetat 2mg Kombination, wie Holgyeme, auch über venöse Thrombosen ausserhalb der Extremitäten berichtet, z.B. Sinusvenenthrombosen oder Thrombosen in hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Venen.
• +Risikofaktoren für VTE
• +Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von Holgyeme kann deutlich ansteigen, wenn bei der Patientin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren vorliegen (siehe Tabelle). Insbesondere muss bei der Nutzen-Risiko-Abwägung beachtet werden, dass das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Holgyeme ist kontraindiziert, wenn bei einer Patientin mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen.
• +Tabelle: Risikofaktoren für VTE
• +Risikofaktor Anmerkung
• +Adipositas (Body-Mass-lndex über 30 kg/m2) Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu. Besonders wichtig, wenn weitere Risikofaktoren vorliegen.
• +Längere Immobilisierung, grössere Operationen, jeder chirurgische Eingriff an Beinen oder Hüfte, neurochirurgische Operation oder schweres Trauma In diesen Fällen ist es ratsam, die Anwendung von Holgyeme zu unterbrechen (bei einer geplanten Operation mindestens vier Wochen vorher) und erst zwei Wochen nach der kompletten Mobilisierung wieder aufzunehmen. Falls gewünscht, ist eine andere Kontrazeptionsmethode anzuwenden, um eine ungewollte Schwangerschaft zu verhindern.Eine medikamentöse Thromboseprophylaxe muss erwogen werden, wenn Holgyeme nicht vorab abgesetzt wurde.
• +Positive Familienanamnese (jede venöse Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, z.B. jünger als 50 Jahre) Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Patientin zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Anwendung von Holgyeme getroffen wird.Falls die Untersuchung Hinweise auf eine Thrombophilie ergibt, ist die Anwendung von Holgyeme kontraindiziert.
• +Andere Erkrankungen, die mit einem erhöhten VTE-Risiko assoziiert sind systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch urämisches Syndrom, chronisch entzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa), Sichelzellanämie, maligne Erkrankungen
• +Zunehmendes Alter Insbesondere älter als 35 Jahre
• -Bei Frauen, die kombinierte orale Kontrazeptiva – einschliesslich Holgyeme – anwenden, besteht ein leicht erhöhtes Risiko venöser und arterieller thrombotischer und thromboembolischer Erkrankungen, wie z.B. Myokardinfarkt, Apoplexie, tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie.
• -Diese Erkrankungen treten selten auf.
• -Venöse Thromboembolien (VTE), die sich als tiefe Beinvenenthrombose und/oder Lungenembolie manifestieren, können während der Anwendung aller COC auftreten. Das Risiko für venöse Thromboembolien ist während dem ersten Anwendungsjahr eines COC’s am Höchsten. Die ungefähre VTE-Inzidenz liegt bei OC mit niedriger Estrogendosis (<50 µg EE) bei bis zu 4 Fällen pro 10’000 Frauenjahre verglichen mit etwa 0,5–3 Fällen pro 10’000 Frauenjahre bei Nichtanwenderinnen. Die Inzidenz einer VTE unter Einnahme von COC ist jedoch bedeutend niedriger als bei einer Schwangerschaft (6 Fälle pro 10’000 Frauenjahre).
• -Bei einem Teil der zahlreichen epidemiologischen Studien zur Thrombose-/Emboliehäufigkeit unter oralen Kontrazeptiva bei gesunden Frauen ohne bekannte Risikofaktoren für Thromboseentstehung wurde ein ca. 2-fach erhöhtes Risiko für ein thromboembolisches Ereignis unter den Kombinationspräparaten mit Gestoden bzw. Desogestrel (sogenannte 3. Generations-OC) im Vergleich zu den sogenannten 2. Generations-OC mit Levonorgestrel bei gleichem Ethinylestradiolgehalt beobachtet. Nicht alle Studien konnten das erhöhte Risiko bestätigen. Prospektive, kontrollierte, randomisierte Studien zu dieser Problematik liegen nicht vor.
• -Die Verwendung von Holgyeme nur zur Kontrazeption ist nicht indiziert. Es gibt einige epidemiologische Daten, die auf eine erhöhte Inzidenz von VTE unter Behandlung mit Holgyeme hinweisen. Andere epidemiologische Studien haben dies nicht bestätigt. Die Zielpopulation für die Behandlung mit Holgyeme, Frauen mit Akne und anderen Androgenisierungserscheinungen, schliesst Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom ein, welche ein erhöhtes Risiko für vaskuläre Erkrankungen haben.
• -Äusserst selten wurden unter COC auch Thrombosen in weiteren Blutgefässen, wie z.B. hepatischen, mesenterialen, renalen, zerebralen oder retinalen Venen oder Arterien, beobachtet.
• -Ein Zusammenhang mit der Einnahme von COC ist jedoch nicht erwiesen.
• -Die Symptome venöser oder arterieller thrombotischer/thromboembolischer Komplikationen oder eines zerebrovaskulären Insults können sein:
• -unilaterale Schmerzen und/oder Schwellung in einem Bein;
• -plötzliche Atembeschwerden oder plötzliches Auftreten von Husten;
• -plötzlicher starker Schmerz im Brustkorb mit oder auch ohne Ausstrahlung in den linken Arm;
• -jeder ungewöhnlich schwere, länger anhaltende Kopfschmerz;
• -plötzlicher teilweiser oder vollständiger Visusverlust oder Doppelsichtigkeit, undeutliche Aussprache oder Aphasie;
• -Schwindel;
• -Kollaps mit oder auch ohne Krampfanfälle;
• -Schwächegefühl oder sehr ausgeprägte Sensibilitätsstörungen, welche plötzlich eine Körperhälfte oder einen Körperteil erfassen;
• -Koordinationsstörungen;
• -«akute» Abdomen.
• -Das Risiko venöser oder arterieller thrombotischer/thromboembolischer Komplikationen oder eines zerebrovaskulären Insults nimmt zu mit:
• -zunehmendem Alter;
• -Rauchen (das Risiko erhöht sich zusätzlich mit zunehmendem Alter und starkem Rauchen; es betrifft primär arterielle Komplikationen). Deshalb soll Frauen, die orale Kontrazeptiva einnehmen, eindringlich geraten werden, nicht zu rauchen, besonders wenn sie älter als 35 Jahre sind oder wenn andere arterielle Risikofaktoren bestehen;
• -positiver Familienanamnese (d.h. venöse oder arterielle Thromboembolien bei einem Geschwister oder Elternteil in jungen Lebensjahren). Bei Verdacht auf eine hereditäre Prädisposition soll vor Beginn der Einnahme eines oralen Kontrazeptivums der Ratschlag eines Spezialisten eingeholt werden;
• -Adipositas (Body Mass Index >30 kg/m²);
• -Störungen des Fettstoffwechsels (Dyslipoproteinämie);
• -Hypertonie (siehe auch «Sonstige Vorsichtsmassnahmen»);
• -Migräne;
• -Herzklappenerkrankungen;
• -Vorhofflimmern;
• -längerfristiger Immobilisierung, grösseren chirurgischen Eingriffen, jedem chirurgischen Eingriff an den Beinen sowie schweren Verletzungen. In diesen Fällen sollten COC abgesetzt (bei geplanten chirurgischen Eingriffen mind. 4 Wochen vorher) und die Einnahme frühestens 2 Wochen nach vollständiger Remobilisierung wieder aufgenommen werden.
• +Hinweis: Eine vorübergehende Immobilisierung wie beispielsweise eine Flugreise von >4 Stunden Dauer, kann ebenfalls einen Risikofaktor für eine VTE darstellen, insbesondere bei Patientinnen mit weiteren Risikofaktoren.
• -Das im Wochenbett erhöhte thromboembolische Risiko muss berücksichtigt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Andere Erkrankungen, die mit ungünstigen Zirkulationsverhältnissen assoziiert werden, sind:
• -
• -Diabetes mellitus;
• -polyzystisches Ovarialsyndrom;
• -systemischer Lupus erythematodes;
• -hämolytisch-urämisches Syndrom;
• -chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Enteritis regionalis Crohn oder Colitis ulcerosa);
• -Sichelzellanämie;
• -Migräne (ein Anstieg der Häufigkeit oder des Schwere­grades unter der Einnahme oraler Kontrazeptiva kann als Frühsymptom einer zerebrovaskulären Komplikation gewertet werden und Grund für das sofortige Absetzen eines COC sein).
• -Bei bestehenden Risikofaktoren ist allenfalls eine gerinnungsphysiologische Gesamtabklärung angezeigt. Das hämostatische Screeningprogramm kann die Untersuchung von Fibrinogen, Homozystein, Antithrombin III, Protein C und Protein S sowie Tests zur APC-Resistenz (Faktor V-Leiden-Mutation) und zu Antiphospholipid-Antikörpern (einschliesslich Lupus-Antikoagulans und Antikardiolipin-Antikörper) beinhalten.
• -Beim Abwägen von Nutzen und Risiken bezüglich vaskulärer Komplikationen gilt es zu beachten, dass durch angemessene Behandlung bestehender Krankheiten das damit verbundene Thromboserisiko verringert werden kann und dass eine Schwangerschaft im Vergleich zur Einnahme eines niedrig dosierten COCs (<0,05 mg Ethinylestradiol) ein höheres Risiko birgt.
• +Das im Wochenbett erhöhte VTE Risiko muss insbesondere dann berücksichtigt werden, wenn nach einer Entbindung (wieder) mit der Anwendung von Holgyeme begonnen werden soll (vgl. «Schwangerschaft/Stillzeit»). Neuere Daten deuten darauf hin, dass das Risiko bis 12 Wochen postpartal erhöht sein kann.
• +Symptome einer VTE (tiefe Venenthrombose und Lungenembolie)
• +Der Patientin ist anzuraten, beim Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Symptome, unverzüglich einen Arzt/eine Ärztin zu kontaktieren und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie Holgyeme anwendet.
• +Symptome einer Beinvenenthrombose können sein:
• +· unilaterale Schwellung in einem Bein und/oder Fuss oder entlang einer Vene im Bein;
• +· Spannungsgefühl oder Schmerzen in einem Bein, auch wenn sie nur beim Stehen oder Gehen spürbar sind;
• +· Überwärmung, Rötung oder Verfärbung der Haut am betroffenen Bein.
• +Symptome einer Lungenembolie können sein:
• +· plötzliche unerklärliche Kurzatmigkeit, schnelles Atmen oder Atemnot, Anstrengungsintoleranz;
• +· plötzliches Auftreten von Husten, ev. mit blutigem Sputum;
• +· plötzlicher starker Schmerz im Brustkorb, welcher sich bei tiefer Atmung verstärken kann;
• +· Starke Benommenheit, Schwindel, oder Angstgefühl;
• +· Tachykardie oder Arrhythmien.
• +Einige dieser Symptome (z.B. Kurzatmigkeit oder Husten) sind nicht spezifisch und können als Zeichen häufiger oder weniger schwerer Erkrankungen (z.B. Atemwegsinfektionen) missdeutet werden.
• +Risiko für arterielle Thromboembolien (ATE)
• +Epidemiologische Studien haben ausserdem die Anwendung von einer Kombination aus Ethinylestradiol 0.035mg und Cyproteronacetat 2mg, wie Holgyeme, mit einem erhöhten Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (wie Myokardinfarkt, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken) in Verbindung gebracht. Bevor die Entscheidung getroffen wird, Holgyeme zu verordnen, ist die Patientin über dieses Risiko sowie insbesondere auch darüber aufzuklären, wie eventuell vorbestehende individuelle Risikofaktoren dieses Risiko zusätzlich erhöhen können.
• +Äusserst selten wurde bei Anwenderinnen von einer Kombination aus Ethinylestradiol 0.035mg und Cyproteronacetat 2mg, wie Holgyeme, auch über arterielle Thrombosen in anderen Blutgefässen (wie z.B. hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Arterien) berichtet.
• +Risikofaktoren für ATE
• +Ein erhöhtes Risiko für einen zerebrovaskulären Insult oder andere arterielle thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von Holgyeme besteht v.a. bei Patientinnen, die bereits Risikofaktoren für solche Erkrankungen aufweisen (siehe Tabelle). Insbesondere muss bei der Nutzen-Risiko-Abwägung beachtet werden, dass das Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine ATE betrachtet werden. Bei Patientinnen, die aufgrund eines schwerwiegenden oder des Vorliegens mehrerer Risikofaktoren ein hohes Risiko für eine ATE haben, ist Holgyeme kontraindiziert
• +Tabelle: Risikofaktoren für ATE
• +Risikofaktor Anmerkung
• +Zunehmendes Alter Insbesondere älter als 35 Jahre
• +Rauchen Patientinnen ist anzuraten, nicht zu rauchen, wenn Sie Holgyeme anwenden möchten. Bei Patientinnen über 35 Jahren, die weiterhin rauchen, ist Holgyeme kontraindiziert.
• +Arterielle Hypertonie
• +Diabetes mellitus Bei Diabetikerinnen mit bereits bestehenden Gefässkomplikationen ist die Anwendung von CHC kontraindiziert.
• +Dyslipoproteinämie
• +Adipositas (Body-Mass-lndex über 30 kg/m2) Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu.Besonders wichtig bei Patientinnen mit zusätzlichen Risikofaktoren.
• +Positive Familienanamnese (jede arterielle Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, d.h. jünger als 50 Jahre) Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Patientin zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Anwendung von Holgyeme getroffen wird.Falls die Untersuchung Hinweise auf eine Thrombophilie ergibt, ist die Anwendung von Holgyeme kontraindiziert.
• +Migräne Ein Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrads einer Migräne während der Anwendung von Holgyeme kann ein Prodromalsymptom eines zerebrovaskulären Ereignisses darstellen und Grund für ein sofortiges Absetzen sein.
• +Andere Erkrankungen, die mit einem erhöhten ATE-Risiko assoziiert sind. Hyperhomocysteinämie, Herzklappenerkrankungen, Vorhofflimmern, systemischer Lupus erythematodes, Sichelzellanämie, maligne Erkrankungen.
• +
• +Symptome einer ATE
• +Der Patientin ist anzuraten, beim Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Symptome, unverzüglich einen Arzt I eine Ärztin zu kontaktieren und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie Holgyeme anwendet.
• +Symptome eines zerebrovaskulären Insults können sein:
• +· Plötzliche Taubheit oder Kraftlosigkeit des Gesichtes, eines Armes oder Beines, vor allem einer Körperhälfte;
• +· Plötzliche Verwirrtheit;
• +· Verständnisprobleme oder undeutliche Aussprache (bis hin zur Aphasie);
• +· Plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen (z.B. Doppelbilder);
• +· Plötzliche Gehstörungen;
• +· Schwindel;
• +· Gleichgewichtsoder Koordinationsstörungen;
• +· Plötzliche schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache;
• +· Bewusstseinsverlust oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.
• +Symptome eines Myokardinfarktes können sein:
• +· Schmerzen, Unwohlsein, Druckgefühl, Schweregefühl, Engeoder Spannungsgefühl in der Brust, im Arm oder hinter dem Brustbein;
• +· Beschwerden, welche in Rücken, Kiefer, Hals, Arm oder Magen ausstrahlen;
• +· Völlegefühl, Magenbeschwerden oder Würgereiz;
• +· Schwitzen, Nausea, Erbrechen oder Schwindel;
• +· Extremes Schwäche-, oder Angstgefühl oder Kurzatmigkeit;
• +· Tachykardie oder Arrhytmien.
• +Andere Symptome eines vaskulären Verschlusses können sein:
• +· plötzlicher Schmerz, Schwellung oder leichte Zyanose einer Extremität;
• +· akutes Abdomen.
• +Verdacht auf hereditäre oder erworbene Prädisposition für thromboembolische Komplikationen
• +Bei Verdacht auf eine hereditäre oder erworbene Prädisposition für thromboembolische Komplikationen ist eine gerinnungsphysiologische Abklärung durch einen Spezialisten angezeigt, welcher ggf. eine Bestimmung bestimmter hämostatischer Parameter veranlassen wird.
• +Sonstige Hinweise zu VTE- und ATE-Risiken
• +Es ist zu beachten, dass die Patientenpopulation, in welcher eine Indikation für die Anwendung von Holgyeme besteht, vermutlich auch Patientinnen enthält, welche z.B. aufgrund eines polyzystischen Ovarialsyndroms bereits ein angeborenes erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufweisen.
• -
• -Einige epidemiologische Untersuchungen deuten auf ein erhöhtes Zervixkarzinom-Risiko unter Langzeiteinnahme von COC hin.
• -Der höchste Risikofaktor für ein Zervixkarzinom ist die persistierende Humanpapillomaviren (HPV)-Infektion. Einige epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass im Weiteren die Langzeiteinnahme von COC zu diesem erhöhten Risiko beitragen könnte.
• -Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ergeben, dass das relative Risiko (RR) der Diagnosestellung eines Mammakarzinoms bei Frauen, die COC einnehmen, geringfügig erhöht ist (RR = 1,24). Nach Absetzen der COC sinkt das erhöhte Risiko kontinuierlich ab und ist nach 10 Jahren nicht mehr nachweisbar. Da Mammakarzinome vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist bei Frauen, die ein COC einnehmen oder bis vor kurzem eingenommen haben, die zusätzlich diagnostizierte Anzahl an Mammakarzinomen im Verhältnis zum Mammakarzinom-Gesamtrisiko gering. Diese Studien liefern keine Hinweise auf eine Kausalität. Die beobachtete Risikoerhöhung kann sowohl auf eine bei Anwenderinnen von COC frühzeitigere Erkennung, als auch auf biologische Wirkungen von COC oder auf beide Faktoren gemeinsam zurückzuführen sein. Mammakarzinome bei Frauen, die ein COC eingenommen haben, waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung tendenziell weniger weit fortgeschritten als bei Frauen, die nie ein COC eingenommen haben.
• +Einige epidemiologische Untersuchungen deuten auf ein erhöhtes Zervixkarzinom-Risiko unter Langzeitanwendung von CHC hin.
• +Der stärkste Risikofaktor für ein Zervixkarzinom ist die persistierende Humanpapillomaviren (HPV)-Infektion. Einige epidemiologische Studien ergaben Hinweise, dass die Langzeitanwendung von CHC zu diesem erhöhten Risiko beitragen könnte. Es ist jedoch nicht bekannt, in wie weit auch andere Faktoren zu diesem erhöhten Risiko beitragen wie z.B. Zervix-Screening und Sexualverhalten inklusive des Gebrauchs von Barriere-Kontrazeptiva.
• +Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ergeben, dass das relative Risiko (RR) der Diagnosestellung eines Mammakarzinoms bei Frauen, die CHC anwenden, geringfügig erhöht ist (RR = 1.24). Nach Absetzen der CHC sinkt das erhöhte Risiko kontinuierlich ab und ist nach 10 Jahren nicht mehr nachweisbar. Da Mammakarzinome vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist bei Frauen, die ein CHC anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, die zusätzlich diagnostizierte Anzahl an Mammakarzinomen im Verhältnis zum Mammakarzinom-Gesamtrisiko gering. Diese Studien liefern keine Hinweise auf eine Kausalität. Die beobachtete Risikoerhöhung kann sowohl auf eine bei Anwenderinnen von CHC frühzeitigere Erkennung, als auch auf biologische Wirkungen von CHC oder auf beide Faktoren gemeinsam zurückzuführen sein. Mammakarzinome bei Frauen, die ein CHC angewendet haben, waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung tendenziell weniger weit fortgeschritten als bei Frauen, die nie ein CHC angewendet haben.
• -Hepatotoxische Wirkungen von Cyproteronacetat
• -
• -Direkte hepatotoxische Wirkungen, wie Ikterus, Hepatitis und Leberinsuffizienz, in einigen Fällen mit fatalem Ausgang, wurden bei Patienten beobachtet, die mit Tagesdosen von 200–300 mg CPA behandelt wurden. Die Mehrzahl dieser Fälle betraf Männer mit Prostatakarzinom. Diese toxischen Wirkungen sind dosisabhängig, und sie treten üblicherweise mehrere Monate nach Beginn der Behandlung auf. Deshalb sollten vor der Behandlung und während der Behandlung bei Auftreten von Anzeichen hepatotoxischer Wirkungen Leberfunktionsprüfungen durchgeführt werden. Lässt sich die Hepatotoxizität bestätigen, ist das Präparat abzusetzen, es sei denn, die Hepatotoxizität kann auf andere Ursachen, wie z.B. Tumormetastasen, zurückgeführt werden. In solchen Fällen soll die Behandlung mit dem Präparat jedoch nur fortgesetzt werden, wenn der erwartete klinische Nutzen das Risiko übersteigt.
• -
• -Frauen, die ein hormonales Kontrazeptivum einnehmen, sollen nicht gleichzeitig mit Johanniskrautpräparaten (Hypericum) behandelt werden, da die kontrazeptive Wirkung beeinträchtigt sein kann. Über Zwischenblutungen und Einzelfälle unerwünschter Schwangerschaften wurde berichtet (vgl. auch «Interaktionen»).
• -Bei Frauen mit bestehender oder familiärer Hypertriglyzeridämie ist unter der Einnahme von COC möglicherweise mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko zu rechnen.
• -Bei einigen Frauen kann es nach dem Absetzen oraler Kontrazeptiva zu Amenorrhö oder Oligomenorrhö kommen, insbesondere wenn dieser Zustand schon vor Beginn der Anwendung vorlag. Die Patientin sollte auf diese Möglichkeit hingewiesen werden.
• -Ältere Studien berichteten über ein erhöhtes Risiko chirurgisch bestätigter Gallenblasenerkrankungen bei Anwendung von Estrogenen und oralen Kontrazeptiva. Jüngere Studien haben dagegen gezeigt, dass das relative Risiko für die Entstehung einer Gallenblasenerkrankung minimal zu sein scheint.
• -Obwohl unter der Anwendung von COC relativ häufig über geringfügige Blutdruckanstiege berichtet wird, sind klinisch relevant erhöhte Blutdruckwerte selten. Kommt es unter Einnahme eines COC zu einer klinisch signifikanten Blutdruckerhöhung (nach wiederholter Messung), sollte dieses abgesetzt werden. Wo es angezeigt erscheint, kann die erneute Einnahme eines COC erwogen werden, wenn sich die Blutdruckwerte (unter Behandlung) norma­lisiert haben.
• -Die folgenden Krankheiten können sowohl während einer Schwangerschaft wie auch während der Anwendung eines COC auftreten oder ungünstig beeinflusst werden, doch lassen die verfügbaren Daten keine eindeutigen kausalen Schlüsse auf einen Zusammenhang mit der Anwendung eines COC zu:
• -Cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus; Cholelithiasis; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Chorea minor; Herpes gestationis; Otosklerose-bedingter Hörverlust.
• -Akute oder chronische Leberfunktionsstörungen machen den Unterbruch der Einnahme von COC notwendig, bis sich die Leberfunktionswerte normalisiert haben (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• -Beim Wiederauftreten eines cholestatischen Ikterus, der erstmalig während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Einnahme von Sexualsteroiden aufgetreten ist, müssen COC abgesetzt werden.
• -Obwohl es unter der Einnahme eines niedrig dosierten COC (<0,05 mg Ethinylestradiol) zu einer Beeinflussung der peripheren Insulinresistenz und der Glukosetoleranz kommen kann, scheint eine Änderung des Therapieschemas bei Diabetikerinnen nicht erforderlich. Dennoch sollten Frauen mit Diabetes sorgfältig überwacht werden.
• -Die Einnahme von COC wurde mit dem Auftreten von Enteritis regionalis Crohn sowie Colitis ulcerosa assoziiert.
• -Bei prädisponierten Frauen kann die Einnahme von COC gelegentlich Chloasma (Pigmentierungen im Gesicht) verursachen, das durch intensive Sonnenbestrahlung noch verstärkt wird. Frauen, die hierzu neigen, sollten sich deshalb nicht zu starker UV-Strahlung aussetzen.
• +Patientinnen, die Holgyeme einnehmen, sollen nicht gleichzeitig mit Johanniskrautpräparaten (Hypericum) behandelt werden, da die Wirksamkeit beeinträchtigt sein kann. Über Zwischenblutungen und Einzelfälle unerwünschter Schwangerschaften wurde berichtet (vgl. auch «Interaktionen»).
• +Bei Patientinnen mit bestehender oder familiärer Hypertriglyzeridämie ist unter der Einnahme von Holgyeme möglicherweise mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko zu rechnen.
• +Bei einigen Patientinnen kann es nach dem Absetzen von Holgyeme zu Amenorrhö oder Oligomenorrhö kommen, insbesondere wenn dieser Zustand schon vor Beginn der Anwendung vorlag. Die Patientin sollte auf diese Möglichkeit hingewiesen werden.
• +Obwohl unter der Anwendung von CHC relativ häufig über geringfügige Blutdruckanstiege berichtet wird, sind klinisch relevant erhöhte Blutdruckwerte selten. Kommt es unter Einnahme von Holgyeme zu einer klinisch relevanten Blutdruckerhöhung (nach wiederholter Messung), sollte dieses abgesetzt werden. Wo es angezeigt erscheint, kann die erneute Einnahme von Holgyeme erwogen werden, wenn sich die Blutdruckwerte (unter Behandlung) normalisiert haben.
• +Die folgenden Erkrankungen können sowohl während einer Schwangerschaft wie auch während der Anwendung eines CHC auftreten oder ungünstig beeinflusst werden, doch lassen die verfügbaren Daten keine eindeutigen Schlüsse auf einen Kausalzusammenhang mit der Anwendung von CHC zu:
• +Cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus; Cholelithiasis; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Chorea minor; Herpes gestationis; Otosklerose-bedingter Hörverlust. Die Anwendung von CHC wurde ausserdem auch mit dem Auftreten von Enteritis regionalis Crohn sowie Colitis ulcerosa assoziiert.
• +Akute oder chronische Leberfunktionsstörungen machen die Unterbrechung der Einnahme von Holgyeme notwendig, bis sich die Leberfunktionswerte normalisiert haben (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• +Beim Wiederauftreten eines cholestatischen Ikterus, der erstmalig während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Anwendung von Sexualsteroiden aufgetreten ist, muss Holgyeme abgesetzt werden.
• +Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Über eine Cholelithiasis und andere Erkrankungen der Gallenblase (z.B. Cholezystitis) wurde im Zusammenhang mit der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva berichtet.
• +Unter Anwendung von CHC wurde über eine reduzierte Glukosetoleranz berichtet. Diabetikerinnen sowie Frauen mit reduzierter Glukosetoleranz sollten daher während der Anwendung eines CHC sorgfältig überwacht werden. Eine Anpassung der antidiabetischen Therapie ist jedoch im Allgemeinen nicht erforderlich.
• +Bei Patientinnen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Estrogene Symptome eines Angioödems auslösen oder verschlimmern.
• +Bei prädisponierten Patientinnen kann die Einnahme von Holgyeme gelegentlich ein Chloasma verursachen, das durch intensive Sonnenbestrahlung noch verstärkt wird. Patientinnen, die hierzu neigen, sollten sich deshalb nicht zu starker UV-Strahlung aussetzen.
• +Die Patientinnen sind darüber aufzuklären, dass hormonale Kontrazeptiva nicht vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützen.
• +Jedes Dragée von Holgyeme enthält ca. 29 mg Laktose pro Tablette. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption, die eine laktosefreie Diät einhalten, sollten diese Menge beachten.
• +
• -Interaktionen mit anderen Arzneimitteln können zu Durchbruchblutungen führen und/oder den kontrazeptiven Schutz aufheben.
• -Die folgenden Interaktionen wurden in der Literatur beschrieben:
• -Hepatischer Metabolismus
• -
• -Interaktionen können auftreten mit Arzneimitteln, die mikrosomale Enzyme (wie u.a. CYP3A4) induzieren, was zu einer erhöhten Clearance der Sexualhormone führen kann (z.B. Phenytoin, Barbiturate, Primidon, Carbamazepin, Rifampicin und möglicherweise auch Oxcarbazepin, Topiramat, Felbamat, Griseofulvin und Johanniskrautpräparate [Hypericum]).
• -Die max. Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2 bis 3 Wochen beobachtet und kann während mindestens 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern.
• -Ausserdem können HIV Protease (z.B. Ritonavir) und nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (z.B. Nevirapine) sowie Kombinationen von beiden möglicherweise den hepatischen Metabolismus beeinflussen.
• -Interferenz mit dem enterohepatischen Kreislauf
• -
• -Einige klinische Studien lassen vermuten, dass der enterohepatische Kreislauf von Estrogenen vermindert wird bei gleichzeitiger Einnahme bestimmter Antibiotika, was die Ethinylestradiolkonzentration herabsetzen kann (z.B. Penizilline [z.B. Ampicilline], Tetrazykline).
• -Frauen, die mit einem dieser Arzneimittel behandelt werden, müssen vorübergehend zusätzlich eine nichthormonale Methode anwenden oder eine andere Art der Kontrazeption wählen. Im Fall von Arzneimitteln, die mikrosomale Enzyme induzieren, sollte die Barrieremethode während der gleichzeitigen Anwendung der Arzneimittel und für weitere 28 Tage nach Absetzen der Behandlung verwendet werden. Frauen die mit Substanzen, die den enterohepatischen Kreislauf vermindern, behandelt werden (ausser Rifampicin und Griseofulvin) sollten die Barrieremethode während 7 Tagen nach Behandlungsende weiter verwenden. Wenn die gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel über das Ende der aktuellen Packung des COC dauert, sollte sofort die nächste Packung des COC begonnen werden, also ohne Einhaltung das gewohnten einnahmefreien Intervalls.
• -Frauen, die ein hormonales Kontrazeptivum einnehmen, sollen nicht gleichzeitig mit Johanniskrautpräparaten (Hypericum) behandelt werden, da die kontrazeptive Wirkung beeinträchtigt sein kann. Über Zwischenblutungen und Einzelfälle unerwünschter Schwangerschaften wurde berichtet (vgl. auch «Sonstige Vorsichtsmassnahmen»).
• -Orale Kontrazeptiva können die hepatischen mikrosomalen Enzyme hemmen oder die hepatische Konjugation, hauptsächlich die Glucoronidierung, induzieren. Entsprechend können die Plasma- und Gewebekonzentrationen sich entweder erhöhen (z.B. Cyclosporin) oder senken (z.B. Lamotrigin). Weiter kann auch die pharmakologische Wirkung ausgewählter Substanzen der folgenden Arzneimittelklassen beeinflusst werden: Analgetika, Antidepressiva, Antidiabetika, Antimalariamittel, Benzodiazepine, β-Blocker, Kortikosteroide, orale Antikoagulantien und Theophyllin.
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Holgyeme
• +Interaktionen mit Arzneimitteln, die mikrosomale Enzyme (wie z.B. CYP3A4) induzieren und dadurch eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen verursachen können, können die antiandrogene Wirkung von Holgyeme reduzieren sowie zu Durchbruchblutungen führen und/oder den kontrazeptiven Schutz aufheben. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Griseofulvin, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
• +Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen beobachtet werden und kann während mindestens 4 oder mehr Wochen nach Absetzen dieser Arzneimittel andauern. Patientinnen, die mit einem dieser Arzneimittel behandelt werden, müssen vorübergehend zusätzlich eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode anwenden. Die Barrieremethode sollte während der gleichzeitigen Anwendung der Arzneimittel und für weitere 28 Tage nach Absetzen der Behandlung verwendet werden. Wird die gleichzeitige medikamentöse Behandlung über das Ende des aktuellen Holgyeme-Zyklus hinaus fortgesetzt, so ist der nächste Einnahmezyklus ohne Unterbrechung, d.h. ohne Einhaltung des üblichen einnahmefreien Intervalles, zu beginnen.
• +Darüber hinaus ist bekannt, dass verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease und der Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase zu einer Erniedrigung oder einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Östrogenen oder Gestagenen führen können. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.
• +Arzneimittel, welche die hepatischen Enzyme hemmen (z.B. Azol-Antimykotika, Makrolid-Antibiotika), sowie Grapefruitsaft können die Plasmaspiegel von Östrogenen und Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.
• +Interferenz mit dem enterohepatischen Kreislauf:
• +Bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Bei der Beratung der Patientin sollte jedoch berücksichtigt werden, dass unter Umständen die Grunderkrankung (z.B. Geschlechtskrankheiten), deretwegen das Antibiotikum eingesetzt wird, die zusätzliche Verwendung einer Barrieremethode nahelegen kann. Sollte es unter der antibiotischen Therapie zu Durchfällen und/oder Erbrechen kommen, sind ausserdem die Angaben im Abschnitt ‚Verhalten bei gastrointestinalen Störungen' in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» zu beachten.
• +Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. Behandlung einer Borreliose oder einer Osteomyelitis; Tetracycline zur Therapie der Akne) liegen keine ausreichenden Daten vor. In diesem Fall wird während der Antibiotikatherapie sowie in den ersten 7 Tagen nach Absetzen die zusätzliche Verwendung einer Barrieremethode empfohlen.
• +Einfluss von Holgyeme auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Östrogen-Gestagen-Kombinationen können die hepatischen mikrosomalen Enzyme hemmen oder die hepatische Konjugation, hauptsächlich die Glucuronidierung, induzieren. Entsprechend können die Plasma- und Gewebekonzentrationen anderer Arzneimittel entweder erhöht (z.B. Cyclosporin) oder gesenkt (z.B. Lamotrigin, siehe unten) werden. Weiter kann auch die pharmakologische Wirkung ausgewählter Substanzen der folgenden Arzneimittelklassen beeinflusst werden: Analgetika, Antidepressiva, Antidiabetika, Antimalariamittel, Benzodiazepine, β-Blocker, Kortikosteroide, orale Antikoagulantien und Theophyllin.
• +Eine Interaktionsstudie mit dem Antiepileptikum Lamotrigin und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Es ist nicht bekannt, in wieweit diese Befunde auf andere kombinierte Kontrazeptiva mit anderer Gestagenkomponente und/oder anderer Östrogendosis übertragbar sind. Es ist jedoch davon auszugehen, dass diese Präparate (einschliesslich Holgyeme) ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen.
• +Beginnt eine Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, neu mit der Anwendung von Holgyeme, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotrigin-Konzentration sollte zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden. Hierbei ist insbesondere auch zu beachten, dass es zu einem deutlichen Anstieg des Lamotriginspiegels (unter Umständen in den toxischen Bereich) kommen kann, wenn Holgyeme abgesetzt wird (sowie eventuell während der 7tägigen Einnahmepausen).
• +
• -Die Einnahme von Holgyeme ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Vor Beginn der Anwendung des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt zu konsultieren (siehe auch Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen.
• -Im umfangreichen epidemiologischen Untersuchungen fand sich jedoch weder ein erhöhtes Risiko für Missbildungen bei Kindern, deren Mütter vor der Schwangerschaft COC eingenommen hatten, noch eine teratogene Wirkung bei versehentlicher Einnahme von kombinierten oralen Kontrazeptiva in der Frühschwangerschft. Trotzdem ist Holgyeme kontraindiziert für schwangere Frauen (siehe auch «Kontraindikationen»).
• -Die Einnahme von Holgyeme ist während der Stillzeit kontraindiziert. Cyproteronacetat geht in die Muttermilch über. Ungefähr 0,2% der mütterlichen Dosis erreichen das Neugeborene über die Milch, was einer Dosis von ca. 1 µg/kg entspricht. 0,02% der täglichen mütterlichen Dosis von Ethinylestradiol können via Muttermilch das Neugeborene erreichen.
• +Schwangerschaft
• +Die Einnahme von Holgyeme ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Vor Beginn der Anwendung des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt zu konsultieren.
• +In tierexperimentellen Studien führte die Gabe von Cyproteronacetat während der hormonsensiblen Differenzierungsphase der Genitalorgane (etwa ab Tag 45 der Gravidität) bei männlichen Föten zu Feminisierungserscheinungen (siehe «Präklinische Daten»). Bei neugeborenen männlichen Kindern, die in utero Cyproteronacetat ausgesetzt waren, wurden allerdings keine Zeichen einer Feminisierung beobachtet.
• +Stillzeit
• +Die Einnahme von Holgyeme ist während der Stillzeit kontraindiziert. Cyproteronacetat geht in die Muttermilch über. Ungefähr 0,2% der mütterlichen Dosis erreichen das Neugeborene über die Milch, was einer Dosis von ca. 1 μg/kg entspricht. 0.02% der täglichen mütterlichen Dosis von Ethinylestradiol können via Muttermilch das Neugeborene erreichen.
• +Zum postpartalen Risiko thromboembolischer Ereignisse bei der Mutter siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +
• -Holgyeme hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• +Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt.
• -Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Einnahme von kombinierten oralen Kontrazeptiva sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (s. dort). Die folgenden unerwünschten Wirkungen können unter der Einnahme von COC auftreten:
• +Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Holgyeme sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind insbesondere arterielle und venöse Thromboembolien.
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen können unter der Einnahme von Holgyeme auftreten:
• +Infektionen
• +Selten: vermehrte Vaginalinfektionen (insbesondere durch Candida albicans).
• +
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• -
• -Gelegentlich: Natrium- und Wasserretention.
• +Gelegentlich: Natrium- und Flüssigkeitsretention.
• -
• -
• -Selten: Schwindel, Zunahme epileptischer Anfälle, Beinkrämpfe.
• +Selten: Schwindel, Zunahme epileptischer Anfälle.
• -
• -Im Rahmen eines thromboembolischen Ereignisses können Sehstörungen auftreten.
• -
• -
• -Selten: Blutdruckanstieg.
• -Sehr selten: arterielle und venöse thromboembolische Erkrankungen (z.B. venöse Thrombose, Lungenembolie, Schlaganfall, Herzinfarkt).
• +Selten: Blutdruckanstieg, venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. transitorische ischämische Attacken, Schlaganfall, Herzinfarkt).
• -
• -
• -Selten: Lebertumore, anikterische Hepatitis, cholestatischer Ikterus, Verstärkung einer Porphyrie.
• +Selten: cholestatischer Ikterus, anikterische Hepatitis, Verstärkung einer Porphyrie, Lebertumore.
• -
• -Selten: Erythema nodosum, Erythema multiforme, Pruritus.
• +Selten: Pruritus, Erythema nodosum, Erythema multiforme.
• +Muskel-Skelett-System
• +Selten: Beinkrämpfe.
• -
• -Häufig: Brustspannungen, Brustschmerzen.
• -Gelegentlich: Vergrösserung der Brust, Zwischenblutungen, Ausbleiben der Zyklusblutung.
• -Selten: vermehrte Brustdrüsensekretion, vermehrte Vaginalsekretion, vermehrte Vaginalinfektionen (Candida albicans).
• +Häufig: Spannungsgefühl in der Brust, Brustschmerzen.
• +Gelegentlich: Vergrösserung der Brust, Zwischenblutungen, Ausbleiben der Menstruation.
• +Selten: Galaktorrhoe, vermehrte Vaginalsekretion.
• +Bei Anwenderinnen von CHC wurde darüber hinaus über folgende unerwünschte Wirkungen berichtet: Herpes simplex, fibrozystische Veränderungen der Brust, Mammakarzinom, Zervixdysplasie, Zervixkarzinom, Hypertriglyzeridämie, Otosklerose-bedingter Hörverlust, fokal-noduläre Hyperplasie der Leber, Akne, Alopezie, Dysmenorrhoe, Vaginitis, Grössenzunahme von Uterusmyomen, Ödeme.
• +Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik
• -Die kontrazeptive Wirkung von Holgyeme beruht auf verschiedenen Faktoren, als deren wichtigste die Ovulationshemmung und die Veränderung des Zervixsekrets anzusehen sind. Darüber hinaus bietet das Endometrium infolge der morphologischen und enzymatischen Veränderungen ungünstige Verhältnisse für die Nidation.
• -Als Folge der kompetitiven Verdrängung der Androgene von den Rezeptoren der Erfolgsorgane durch Cyproteronacetat kommt es zu einer allmählichen Rückbildung der Androgenisierung, unabhängig davon, ob erhöhte Androgenwerte oder erhöhte periphere Empfindlichkeit Ursache der Störung sind. Diese antigonadotrope Wirkung wird durch Ethinylestradiol verstärkt, da es zu einer Zunahme der Plasmakonzentration des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHGB) führt. Somit werden freie, biologisch verfügbare Androgene in der Zirkulation reduziert. Die Senkung der Androgenkonzentration hat einen zusätzlichen Therapieeffekt. Vermehrte Talgdrüsenfunktion bei Akne und Seborrhö sowie androgenetische Alopezie und pathologische Behaarung bei Hirsutismus werden günstig beeinflusst.
• -Neben der kontrazeptiven Wirkung haben COC verschiedene günstige Eigenschaften, die unter Berücksichtigung der möglichen nachteiligen Wirkungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») die Wahl der Verhütungsmethode beeinflussen können. Die Zyklen werden regelmässiger, die Menstruation oft weniger schmerzhaft und die Blutung schwächer. Letzteres kann die Häufigkeit von Eisenmangel verringern.
• -Zusätzlich zeigte sich, zumindest unter höher dosierten COC (>50 µg Ethinylestradiol), ein verringertes Risiko von fibrozystischen Mastopathien, Ovarialzysten, Infektionen des kleinen Beckens (Pelvic Inflammatory Disease), ektopischen Schwangerschaften während der Anwendung sowie eine Verringerung des Risikos für die Entwicklung von Endometrium- bzw. Ovarialkarzinomen während und nach der Anwendung. Inwieweit dies auch für niedriger dosierte COC zutrifft, bleibt nachzuweisen.
• +Als Folge der kompetitiven Verdrängung der Androgene von den Rezeptoren der Erfolgsorgane durch Cyproteronacetat kommt es zu einer allmählichen Rückbildung der Androgenisierungserscheinungen, unabhängig davon, ob erhöhte Androgenwerte oder eine erhöhte periphere Empfindlichkeit Ursache der Störung sind. Diese antigonadotrope Wirkung wird durch Ethinylestradiol verstärkt, da es zu einer Zunahme der Plasmakonzentration des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHGB) führt. Somit werden freie, biologisch verfügbare Androgene in der Zirkulation reduziert. Diese Senkung der Androgenkonzentration hat einen zusätzlichen Therapieeffekt. Vermehrte Talgdrüsenfunktion bei Akne und Seborrhö sowie pathologische Behaarung bei Hirsutismus werden günstig beeinflusst.
• +Die kontrazeptive Wirkung von Holgyeme beruht auf verschiedenen Faktoren, von denen die Ovulationshemmung sowie Veränderungen des Cervixsekrets die wichtigsten darstellen. Darüber hinaus werden die Bedingungen für die Nidation infolge morphologischer und enzymatischer Veränderungen des Endometriums verschlechtert.
• +Cyproteronacetat (CPA)
• +Absorption
• -
• -CPA liegt im Serum nahezu ausschliesslich (96–97%) in Albumin-gebundener Form vor. Etwa 3,5–4% liegen in freier Form vor. Die durch Ethinylestradiol induzierte Zunahme der SHBG-Konzentration beeinflusst die relative Bindung an Serumproteine nicht. Das Verteilungsvolumen von CPA beträgt ungefähr 986 ± 437 l.
• +CPA liegt im Serum nahezu ausschliesslich (96-97%) in Albumin-gebundener Form vor. Etwa 3.5-4% liegen in freier Form vor. Die durch Ethinylestradiol induzierte Zunahme der SHBG-Konzentration beeinflusst die relative Bindung an Serumproteine nicht. Das Verteilungsvolumen von CPA beträgt ungefähr 986+/-437 l.
• -
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• -Die Serumkonzentrationen von Cyproteronacetat sinken biphasisch mit Halbwertszeiten von 0,8 Stunden und 2,3–3,3 Tagen ab. Die Clearance beträgt 3,6 ml × min× kg. Cyproteronacetat wird vorwiegend in Form von Metaboliten über die Niere und die Galle in einem Verhältnis von 1:2 ausgeschieden. Deren Halbwertszeit beträgt 1,8 Tage. Ein Teil der verabreichten Dosis von CPA wird unverändert über die Galle ausgeschieden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -
• -Daten zur Pharmakokinetik von Cyproteronacetat bei Frauen mit Leber- oder Niereninsuffizienz liegen nicht vor.
• -Rauchen hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von CPA.
• -
• +Die Serumkonzentrationen von Cyproteronacetat sinken biphasisch mit Halbwertszeiten von 0,8 Stunden und 2,3-3,3 Tagen ab. Die Clearance beträgt 3,6 ml·min-1·kg-1. Cyproteronacetat wird vorwiegend in Form von Metaboliten über die Niere und die Galle in einem Verhältnis von 1:2 ausgeschieden. Deren Halbwertszeit beträgt 1,8 Tage. Ein Teil der verabreichten Dosis von CPA wird unverändert über die Galle ausgeschieden.
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• -Oral verabreichtes EE2 wird rasch und vollständig resorbiert. Nach einmaliger Einnahme von Holgyeme werden nach 1,6 Stunden maximale EE2 -Spiegel von etwa 71 pg/ml gefunden.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt infolge präsystemischer Metabolisierung (First-pass-Effekt) ca. 45% (mit Variationen von 20–65%).
• +Absorption
• +Oral verabreichtes EE2 wird rasch und vollständig resorbiert. Nach einmaliger Einnahme von Holgyeme werden nach 1,6 Stunden maximale EE2-Spiegel von etwa 71 pg/ml gefunden.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt infolge präsystemischer Metabolisierung (First-pass-Effekt) ca. 45% (mit Variationen von 20-65%).
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• -Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 2,8–8,6 l/kg.
• +Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 2,8-8,6 l/kg.
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• -
• -Ethinylestradiol wird präsystemisch sowohl in der Schleimhaut des Dünndarms als auch in der Leber metabolisiert.
• -In der Dünndarmschleimhaut wird es konjugiert, in der Leber durch Phase-I-Metabolismus (Hauptmetaboliten: 2-Hydroxyethinylestradiol und 2-Methoxyethinylestradiol) und Konjugation abgebaut. Die Glucuronsäure- und Sulfatkonjugate von Ethinylestradiol und Phase-I-Metaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf. Cytochrom 3A4 ist am Metabolismus beteiligt.
• +Ethinylestradiol wird präsystemisch sowohl in der Schleimhaut des Dünndarms als auch in der Leber metabolisiert. Cytochrom 3A4 ist am Metabolismus beteiligt.
• +In der Dünndarmschleimhaut wird es konjugiert, in der Leber durch Phase-I-Metabolismus (Hauptmetaboliten: 2-Hydroxyethinylestradiol und 2-Methoxyethinylestradiol) und Konjugation abgebaut. Die Glucuronsäure- und Sulfatkonjugate von Ethinylestradiol und Phase-I-Metaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
• -
• -Die Ethinylestradiol-Serumspiegel nehmen zweiphasisch mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 10–20 Stunden ab. Die totale Clearance beträgt ca. 2,3–7 ml/min/kg. Ethinylestradiol wird vollständig metabolisiert, seine Metaboliten werden mit dem Urin und der Galle im Verhältnis von 4:6 mit einer Halbwertszeit von ca. 24 Stunden eliminiert.
• +Die Ethinylestradiol-Serumspiegel nehmen biphasisch mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 10-20 Stunden ab. Die totale Clearance beträgt ca. 2,3–7 ml/min/kg. Ethinylestradiol wird vollständig metabolisiert, seine Metaboliten werden mit dem Urin und der Galle im Verhältnis von 4:6 mit einer Halbwertszeit von ca. 24 Stunden eliminiert.
• -
• -Daten zur Pharmakokinetik von Ethinylestradiol bei Frauen mit Leber- oder Niereninsuffizienz liegen nicht vor.
• +Daten zur Pharmakokinetik von Cyporteronacetat und Ethinylestradiol bei Patientinnen mit Leber- oder Niereninsuffizienz liegen nicht vor.
• +Rauchen hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von CPA.
• +
• -Präklinische Untersuchungen mit kombinierten oralen Kontrazeptiva zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien ein erhöhtes Risiko für Leberkarzinome nachgewiesen werden konnte, welches vorwiegend bei nicht an Leberzirrhose erkrankten und HBV und HCV negativen Frauen bei Langzeitgebrauch (>6 Jahre) beobachtet wurde.
• +Präklinische Untersuchungen mit Östrogen-Gestagen-Kombinationen zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien ein erhöhtes Risiko für Leberkarzinome nachgewiesen werden konnte, welches vorwiegend bei nicht an Leberzirrhose erkrankten und HBV und HCV negativen Frauen bei Langzeitgebrauch (>6 Jahre) beobachtet wurde.
• -
• -Bei Versuchstieren zeigte Ethinylestradiol bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt, welcher als Spezies-spezifisch angeschaut wird; Missbildungen des Urogenitaltrakts und Feminisierung männlicher Feten wurden beobachtet. Die Übertragung dieser tierexperimentellen Resultate auf den Menschen ist umstritten.
• +Bei Versuchstieren zeigte Ethinylestradiol bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt, welcher als Spezies-spezifisch gilt; Missbildungen des Urogenitaltrakts und Feminisierung männlicher Feten wurden beobachtet. Die Übertragung dieser tierexperimentellen Resultate auf den Menschen ist umstritten.
• +Systemische Toxizität
• -
• -Untersuchungen zur Embryotoxizität der Wirkstoffkombination zeigten keine Wirkungen, die auf einen teratogenen Effekt bei Behandlung während der Organogenese vor der Entwicklung der externen Genitalien hindeuten. Die Verabreichung von Cyproteronacetat während der hormonempfindlichen Differenzierungsphase der Sexualorgane führte zu Anzeichen einer Verweiblichung von männlichen Feten bei höheren Dosierungen. Die Beobachtung neugeborener männlicher Kinder, welche im Uterus Cyproteronacetat ausgesetzt gewesen waren, zeigt keine Anzeichen einer Verweiblichung. Schwangerschaft ist jedoch eine Kontraindikation für Holgyeme.
• +Untersuchungen zur Embryotoxizität der Wirkstoffkombination zeigten keine Wirkungen, die auf einen teratogenen Effekt bei Behandlung während der Organogenese vor der Entwicklung der externen Genitalien hindeuten. Die Verabreichung von Cyproteronacetat während der hormonempfindlichen Differenzierungsphase der Sexualorgane führte zu Anzeichen einer Feminisierung von männlichen Föten bei höheren Dosierungen. Die Beobachtung neugeborener männlicher Kinder, welche in utero Cyproteronacetat ausgesetzt gewesen waren, zeigt keine Anzeichen einer Feminisierung.
• -
• -Diese Bildung von DNA-Addukten trat bei systemischen Expositionen auf, die bei den empfohlenen Dosierungsschemen für Cyproteronacetat erwartet werden könnten. Als in vivo Folgen der Behandlung mit Cyproteronacetat kam es zu einer grösseren Häufigkeit von fokalen, möglicherweise prä-neoplastischen Leberläsionen, in denen bei weiblichen Ratten die zellulären Enzyme verändert waren, sowie zu einer Zunahme der Mutationshäufigkeit bei transgenen Ratten, die ein bakterielles Gen als Mutationsziel trugen.
• +Diese Bildung von DNA-Addukten trat bei systemischen Expositionen auf, die bei den empfohlenen Dosierungsschemen für Cyproteronacetat erwartet werden könnten. Als in vivo Folgen der Behandlung mit Cyproteronacetat kam es zu einer grösseren Häufigkeit von fokalen, möglicherweise präneoplastischen Leberläsionen, in denen bei weiblichen Ratten die zellulären Enzyme verändert waren, sowie zu einer Zunahme der Mutationshäufigkeit bei transgenen Ratten, die ein bakterielles Gen als Mutationsziel trugen.
• -Kontrazeptive Steroide können die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen wie die biochemischen Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion sowie die Plasmaspiegel von (Transport-) Proteinen, z.B. des Kortikosteroid-bindenden Globulins und der Lipid-/Lipoprotein-Fraktionen, die Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels und der Blutgerinnung und Fibrinolyse. Im Allgemeinen bleiben diese Veränderungen jedoch innerhalb des Normbereichs.
• +Beeinflussung diagnostischer Methoden
• +Sexualsteroide können die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen wie die biochemischen Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion sowie die Plasmaspiegel von (Transport-) Proteinen, z.B. des Kortikosteroid-bindenden Globulins und der Lipid-/Lipoprotein-Fraktionen, die Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels und der Blutgerinnung und Fibrinolyse. Im Allgemeinen bleiben diese Veränderungen jedoch innerhalb des Normbereichs.
• -
• -
• -Holgyeme bei Raumtemparatur (15–25 °C) aufbewahren.
• +Holgyeme bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.
• +Packungen
• +Kalenderpackung zu 21 Dragées (B)
• +Kalenderpackung zu 3× 21 Dragées (B)
• +
• -Dezember 2008.
• +Juni 2015.