• -Hilfsstoffe: Kapseln zu 25 und 50 mg: Excipiens pro capsula. Kapseln zu 100 mg: Color: E110 (Gelborange), E129 (Allurarot), Excipiens pro capsula.
• +Hilfsstoffe: Kapseln zu 25 und 50 mg: Excipiens pro capsula. Kapseln zu 100 mg: Color: E110 (Gelborange), E129 (Allurarot AC), Excipiens pro capsula.
• -Gewicht: wöchentliche Reduktionsintervalle:
• -20 – 28 kg 25 bis 50 mg/Tag
• -29 – 41 kg 50 bis 75 mg/Tag
• -42 – 55 kg 100 mg/Tag
• ->55 kg 100 mg/Tag
• +Gewicht: wöchentliche Reduktionsintervalle:
• +20–28 kg 25 bis 50 mg/Tag
• +29–41 kg 50 bis 75 mg/Tag
• +42–55 kg 100 mg/Tag
• +>55 kg 100 mg/Tag
• +
• +
• -Nichterklärbare Hautauschläge
• +Potentiell letal verlaufende Sulfonamid-Reaktionen
• +Zonegran ist ein Benzisoxazol-Derivat, das eine Sulfonamidgruppe enthält. Schwerwiegende, über das Immunsystem vermittelte Nebenwirkungen, die mit Arzneimitteln, welche eine Sulfonamidgruppe enthalten, im Zusammenhang gebracht wurden, umfassen: Hautausschlag, allergische Reaktion und schwerwiegende hämatologische Störungen einschliesslich aplastischer Anämie, die in äusserst seltenen Fällen tödlich sein kann.
• +Einzelfälle von Agranulozytose, Thrombozytopenie, Leukopenie, aplastischer Anämie, Panzytopenie und Leukozytose wurden gemeldet. Es gibt nur unzureichende Informationen, um einen Zusammenhang zwischen Dosis und Therapiedauer und diesen Ereignissen herzustellen.
• +Schwerwiegende Hautauschläge
• -Sulfonamid-Reaktionen
• -Zonegran ist ein Benzisoxazol-Derivat, das eine Sulfonamidgruppe enthält. Schwerwiegende, über das Immunsystem vermittelte Nebenwirkungen, die mit Arzneimitteln, welche eine Sulfonamidgruppe enthalten, im Zusammenhang gebracht wurden, umfassen: Hautausschlag, allergische Reaktion und schwerwiegende hämatologische Störungen einschliesslich aplastischer Anämie, die in äusserst seltenen Fällen tödlich sein kann.
• -Einzelfälle von Agranulozytose, Thrombozytopenie, Leukopenie, aplastischer Anämie, Panzytopenie und Leukozytose wurden gemeldet. Es gibt nur unzureichende Informationen, um einen Zusammenhang zwischen Dosis und Therapiedauer und diesen Ereignissen herzustellen, falls ein solcher überhaupt besteht.
• +Hypersensitivitätsreaktionen mit systemischer Implikation
• +Generalisierte Exantheme können auch im Rahmen eines Überempfindlichkeitssyndroms (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) in Kombination mit irgend folgenden systemischen Symptomen wie z.B. Fieber, Lymphadenopathie, Leukozytose, Eosinophilie, atypischer Lymphozyten, abnormale Leber- , Nierenwerte oder mit anderen Symptome, die auf eine systemischen Implikation hinweisen unter der Behandlung mit Zonisamid, auftreten. Das DRESS Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schwergrades beträchtlich mit zum Teil letalem Verlauf. Es ist wichtig zu beachten, dass die systemischen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind.
• +Grundsätzlich sollte Zonisamid sofort abgesetzt werden, wenn Symptome auftreten, die auf eine Hypersensitivitätsreaktion hinweisen.
• -Zonegran 100 mg Hartkapseln enthalten die beiden Azo-Farbstoffe Gelborange S (E110) sowie Allurarot AC (E129), welche allergische Reaktionen hervorrufen können.
• +Zonegran 100 mg Hartkapseln enthalten die beiden Azo-Farbstoffe Gelborange S (E110) sowie Allurarot AC (E129), die allergische Reaktionen hervorrufen können.
• -Fälle verminderten Schwitzens und einer erhöhten Körpertemperatur wurden hauptsächlich bei Kindern gemeldet. Es liegen Fälle von Hitzschlag mit Bedarf für eine stationäre Behandlung und zum Teil mit tödlichem Verlauf vor. Die meisten Fälle traten in Zeiträumen warmen Wetters auf. Patienten oder deren Betreuungspersonen müssen gewarnt werden, sorgfältig auf eine ausreichende Hydrierung zu achten und sehr hohe Aussentemperaturen sowie anstrengende körperliche Aktivitäten je nach Zustand des Patienten zu vermeiden. Behandelnde Ärzte sollen Kinder und deren Eltern/Betreuer auf die Hinweise zur Vorbeugung vor Hitzschlag und Überwärmung bei Kindern in der Packungsbeilage aufmerksam machen. Bei einem der nachfolgenden genannten Zustände muss sich das Kind dringend in ärztliche Behandlung begeben: Wenn sich die Haut sehr heiss anfühlt und nur eine geringe oder gar keine Schweissabsonderung auftritt oder wenn das Kind Verwirrtheitszustände zeigt, Muskelkrämpfe oder einen beschleunigten Puls oder eine beschleunigte Atmung hat.
• +Fälle verminderten Schwitzens und einer erhöhten Körpertemperatur wurden hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen gemeldet. Es liegen Fälle von Hitzschlag mit Bedarf für eine stationäre Behandlung und zum Teil mit tödlichem Verlauf vor. Die meisten Fälle traten in Zeiträumen warmen Wetters auf. Patienten oder deren Betreuungspersonen müssen gewarnt werden, sorgfältig auf eine ausreichende Hydrierung zu achten und sehr hohe Aussentemperaturen sowie anstrengende körperliche Aktivitäten je nach Zustand des Patienten zu vermeiden. Behandelnde Ärzte sollen Kinder und Jugendliche sowie deren Eltern/Betreuer auf die Hinweise zur Vorbeugung vor Hitzschlag und Überwärmung bei Kindern in der Packungsbeilage aufmerksam machen. Bei einem der nachfolgenden genannten Zustände muss sich das Kind dringend in ärztliche Behandlung begeben: Wenn sich die Haut sehr heiss anfühlt und nur eine geringe oder gar keine Schweissabsonderung auftritt oder wenn das Kind Verwirrtheitszustände zeigt, Muskelkrämpfe oder einen beschleunigten Puls oder eine beschleunigte Atmung hat.
• -Bei Patienten mit Epilepsie führte eine Steady-state-Dosierung von Zonegran zu keinen klinisch relevanten pharmakokinetischen Auswirkungen auf Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin und Natriumvalproat.
• +Bei Patienten mit Epilepsie führte eine Steady-state-Dosierung von Zonegran zu keinen klinisch relevanten pharmakokinetischen Auswirkungen auf Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin oder Natriumvalproat.
• -Häufig: Rhinitis, Pharyngitis
• -Gelegentlich: Pneumonie, Harnwegsinfektionen
• +Häufig: Rhinitis, Pharyngitis.
• +Gelegentlich: Pneumonie, Harnwegsinfektionen.
• -Häufig: kleinflächige Hautblutung
• -Sehr selten: Agranulozytose, aplastische Anämie, Leukozytose, Leukopenie, Lymphadenopathie, Panzytopenie, Thrombozytopenie
• +Häufig: kleinflächige Hautblutung.
• +Sehr selten: Agranulozytose, aplastische Anämie, Leukozytose, Leukopenie, Lymphadenopathie, Panzytopenie, Thrombozytopenie.
• -Häufig: Überempfindlichkeit
• +Häufig: Überempfindlichkeit.
• +Sehr selten: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS]).
• -Sehr häufig: Anorexie, erniedrigter Bicarbonat-Spiegel
• -Häufig: Gewichtsverlust
• -Gelegentlich: Hypokaliämie
• -Sehr selten: Metabolische Azidose, renale tubuläre Azidose
• +Sehr häufig: Anorexie, erniedrigter Bicarbonat-Spiegel.
• +Häufig: Gewichtsverlust.
• +Gelegentlich: Hypokaliämie.
• +Sehr selten: Metabolische Azidose, renale tubuläre Azidose.
• -Sehr häufig: Agitiertheit/Reizbarkeit, Verwirrtheit, Depression
• -Häufig: Affektlabilität, Ängstlichkeit, Schlaflosigkeit, psychotische Störungen
• -Gelegentlich: Wut, Aggression, Suizidgedanken, Suizidversuch
• +Sehr häufig: Agitiertheit/Reizbarkeit, Verwirrtheit, Depression.
• +Häufig: Affektlabilität, Ängstlichkeit, Schlaflosigkeit, psychotische Störungen.
• +Gelegentlich: Wut, Aggression, Suizidgedanken, Suizidversuch.
• -Sehr häufig: Ataxie, Schwindel, Gedächtnisbeeinträchtigung, Schläfrigkeit (Somnolenz), Kopfschmerzen
• -Häufig: Bradyphrenie, Aufmerksamkeitsstörung, Sprachstörung (Aphasie), Nystagmus, Parästhesie, Geschmackstörung, Tremor
• -Gelegentlich: Anfälle
• -Sehr selten: Amnesie, Koma, Grand-Mal-Anfall, Myasthenisches Syndrom, Malignes neuroleptisches Syndrom, Status epilepticus.
• +Sehr häufig: Ataxie, Schwindel, Gedächtnisbeeinträchtigung, Schläfrigkeit (Somnolenz), Kopfschmerzen.
• +Häufig: Bradyphrenie, Aufmerksamkeitsstörung, Sprachstörung (Aphasie), Nystagmus, Parästhesie, Geschmackstörung, Tremor.
• +Gelegentlich: Anfälle.
• +Sehr selten: Amnesie, Koma, Grand-Mal-Anfall, Myasthenisches Syndrom, Malignes neuroleptisches Syndrom, Status epilepticus..
• -Sehr häufig: Diplopie
• -Häufig: Amblyopie
• +Sehr häufig: Diplopie.
• +Häufig: Amblyopie.
• -Sehr selten: Sudden Unexplained death in Epilepsy Patients (SUDEP)
• +Sehr selten: Sudden Unexplained death in Epilepsy Patients (SUDEP).
• -Sehr selten: Dyspnoe, Aspirationspneumonie, Respirationsstörungen
• +Sehr selten: Dyspnoe, Aspirationspneumonie, Respirationsstörungen.
• -Häufig: Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Dyspepsie, Verstopfung, Mundtrockenheit
• -Gelegentlich: Erbrechen
• -Sehr selten: Pankreatitis
• +Häufig: Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Dyspepsie, Verstopfung, Mundtrockenheit.
• +Gelegentlich: Erbrechen.
• +Sehr selten: Pankreatitis.
• -Gelegentlich: Cholezystitis, Cholelithiasis
• -Sehr selten: Leberzellschädigung, Leberfunktionstest abnorm
• +Gelegentlich: Cholezystitis, Cholelithiasis.
• +Sehr selten: Leberzellschädigung, Leberfunktionstest abnorm.
• -Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie
• -Sehr selten: Anhidrose, Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse
• +Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie.
• +Sehr selten: Anhidrose, Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.
• -Sehr selten: Rhabdomyolyse, Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut
• +Sehr selten: Rhabdomyolyse, Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut.
• -Häufig: Nephrolithiasis
• -Gelegentlich: Harnsteine, leichte Einschränkung der Nierenfunktion (Anstieg von Harnstoff im Serum auf einen Wert >1.3 fach oberhalb des oberen Normwertes, Anstieg von Kreatinin im Serum auf einen Wert >1.3 fach oberhalb des oberen Normwertes)
• -Sehr selten: Hydronephrose, Nierenversagen, abnormer Urin, erhöhte Kreatininspiegel im Blut
• +Häufig: Nephrolithiasis.
• +Gelegentlich: Harnsteine, leichte Einschränkung der Nierenfunktion (Anstieg von Harnstoff im Serum auf einen Wert >1.3 fach oberhalb des oberen Normwertes, Anstieg von Kreatinin im Serum auf einen Wert >1.3 fach oberhalb des oberen Normwertes).
• +Sehr selten: Hydronephrose, Nierenversagen, abnormer Urin, erhöhte Kreatininspiegel im Blut.
• -Häufig: Fieber, Müdigkeit, Grippe-ähnliche Symptome
• +Häufig: Fieber, Müdigkeit, Grippe-ähnliche Symptome.
• -Sehr selten: Hitzschlag
• +Sehr selten: Hitzschlag.
• -Erfahrungen zur Sicherheit seit Markteinführung weisen darauf hin, dass für ältere Patienten ab 65 Jahren verglichen mit der Allgemeinbevölkerung die unerwünschten Ereignisse Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Arzneimittel-induziertes Überempfindlichkeitssyndrom (drug induced hypersensitivity syndrome, DIHS), Pruritus und periphere Ödeme häufiger spontan berichtet werden.
• +Erfahrungen zur Sicherheit seit Markteinführung weisen darauf hin, dass ältere Patienten ab 65 Jahren verglichen mit der Allgemeinbevölkerung die unerwünschten Ereignisse Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Arzneimittel-induziertes Überempfindlichkeitssyndrom (drug induced hypersensitivity syndrome, DIHS), Pruritus und periphere Ödeme häufiger spontan melden.
• -Es gab Fälle von versehentlicher und absichtlicher Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern. In einigen Fällen blieb die Überdosierung asymptomatisch, insbesondere, wenn sofort ein Erbrechen induziert oder eine Lavage vorgenommen wurde. In anderen Fällen ging die Überdosierung mit Symptomen wie Schläfrigkeit, Übelkeit, Gastritis, Nystagmus, Myoklonien, Koma, Bradykardien, reduzierter Nierenfunktion, Hypotonie und Atemdepression einher. Eine sehr hohe Plasmakonzentration von Zonisamid von 100,1 μg/ml wurde etwa 31 Std. nach Einnahme einer Überdosis von Zonegran und Clonazepam bei einem Patienten festgestellt. Der Patient wurde komatös und hatte eine Atemdepression, kam jedoch fünf Tage später wieder zu Bewusstsein und hatte keine Folgeerscheinungen. Eine Patientin entwickelte nach Einnahme von 4.8 g Zonegran in suizidaler Absicht generalisierte Krampfanfälle, eine Asystolie und ein raumforderndes Hirnödem, und verstarb im Verlauf. Bei dieser Patientin wurde ein Wirkstoffspiegel von 44 mg/l für Zonisamid gemessen, im Urin waren Mirtazapin und Diphenhydramin-Metaboliten nachweisbar. Der Kausalzusammenhang kann nicht eindeutig beurteilt werden.
• +Es gab Fälle von versehentlicher und absichtlicher Überdosierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern. In einigen Fällen blieb die Überdosierung asymptomatisch, insbesondere, wenn sofort ein Erbrechen induziert oder eine Lavage vorgenommen wurde. In anderen Fällen ging die Überdosierung mit Symptomen wie Schläfrigkeit, Übelkeit, Gastritis, Nystagmus, Myoklonien, Koma, Bradykardien, reduzierter Nierenfunktion, Hypotonie und Atemdepression einher. Eine sehr hohe Plasmakonzentration von Zonisamid von 100,1 μg/ml wurde etwa 31 Std. nach Einnahme einer Überdosis von Zonegran und Clonazepam bei einem Patienten festgestellt. Der Patient wurde komatös und hatte eine Atemdepression, kam jedoch fünf Tage später wieder zu Bewusstsein und hatte keine Folgeerscheinungen. Eine Patientin entwickelte nach Einnahme von 4.8 g Zonegran in suizidaler Absicht generalisierte Krampfanfälle, eine Asystolie und ein raumforderndes Hirnödem, und verstarb im Verlauf. Bei dieser Patientin wurde ein Wirkstoffspiegel von 44 mg/l für Zonisamid gemessen, im Urin waren Mirtazapin und Diphenhydramin-Metaboliten nachweisbar. Der Kausalzusammenhang kann nicht eindeutig beurteilt werden.
• -AUC- und Cmax-Werte von Zonisamid erhöhten sich nach einmaliger Anwendung im Dosisbereich von 100-800 mg und nach mehreren Anwendungen im Dosisbereich von einmal täglich 100-400 mg nahezu linear. Der Anstieg im Steady-State war geringfügig höher als auf der Basis der Dosis zu erwarten, möglicherweise aufgrund der sättigbaren Bindung von Zonisamid an Erythrozyten. Der Steady-State wurde innerhalb von 13 Tagen erreicht. Die Akkumulation erscheint leicht höher als Einzeldosierungen erwarten liessen.
• +AUC- und Cmax-Werte von Zonisamid erhöhten sich nach einmaliger Anwendung im Dosisbereich von 100-800 mg und nach mehreren Anwendungen im Dosisbereich von einmal täglich 100-400 mg nahezu linear. Der Anstieg im Steady-State war geringfügig höher als auf der Basis der Dosis zu erwarten, möglicherweise aufgrund der sättigbaren Bindung von Zonisamid an Erythrozyten. Der Steady-State einer fixen Dosis wurde innerhalb von 13 Tagen erreicht. Die Akkumulation erscheint leicht höher als Einzeldosierungen erwarten liessen.
• -Linearität/non-Linearität: Die Zonisamid-Exposition steigt im Laufe der Behandlung, bis nach ca. 8 Wochen der Steady-State erreicht ist. Bei einem Vergleich gleicher Dosisbereiche scheinen Patienten mit einem höheren Körpergesamtgewicht geringere Serumkonzentrationen im Steady-State zu haben. Dieser Effekt scheint jedoch relativ moderat zu sein. Bei körpergewichtsbezogener Dosierungseinstellung haben Alter (≥12 Jahre) und Geschlecht keinen erkennbaren Effekt auf die Zonisamid-Exposition bei Patienten mit Epilepsie bei Steady-state-Dosierung. Es ist keine Dosisanpassung eines Antiepileptikums, einschliesslich der CYP3A4-Induktoren notwendig.
• +Linearität/non-Linearität: Die Zonisamid-Exposition steigt im Laufe der Auftitrierung, bis nach ca. 8 Wochen der Steady-State erreicht ist. Bei einem Vergleich gleicher Dosisbereiche scheinen Patienten mit einem höheren Körpergesamtgewicht geringere Serumkonzentrationen im Steady-State zu haben. Dieser Effekt scheint jedoch relativ moderat zu sein. Bei körpergewichtsbezogener Dosierungseinstellung haben Alter (≥12 Jahre) und Geschlecht keinen erkennbaren Effekt auf die Zonisamid-Exposition bei Patienten mit Epilepsie bei Steady-state-Dosierung. Es ist keine Dosisanpassung eines Antiepileptikums, einschliesslich der CYP3A4-Induktoren notwendig.
• -Mai 2013.
• +April 2017.