• -Wirkstoffe: Amlodipinum ut Amlodipini besilas, Atorvastatinum ut Calcii Atorvastatinum (2:1) trihydricum.
• +Wirkstoffe
• +Amlodipinum ut Amlodipini besilas, Atorvastatinum ut Calcii Atorvastatinum (2:1) trihydricum.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei HIV-Protease-Inhibitoren (Lopinavir plus Ritonavir, Saquinavir plus Ritonavir, Darunavir plus Ritonavir, Fosamprenavir, Fosamprenavir plus Ritonavir und Nelfinavir), Hepatitis C-Protease-Inhibitoren (Boceprevir), Clarithromycin und Itraconazol wurden pharmakokinetische Arzneiwechselwirkungen, die zu einer erhöhten systemischen Konzentration von Atorvastatin führen, festgestellt. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verschreibung von Atorvastatin; eine entsprechende klinische Beurteilung wird empfohlen um sicherzustellen, dass die niedrigstmögliche Dosis von Atorvastatin verschrieben wird (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur» und «Interaktionen»).
• +Bei HIV-Protease-Inhibitoren (Lopinavir plus Ritonavir, Saquinavir plus Ritonavir, Darunavir plus Ritonavir, Fosamprenavir, Fosamprenavir plus Ritonavir und Nelfinavir), Hepatitis C-Protease-Inhibitoren (Boceprevir), Clarithromycin und Itraconazol wurden pharmakokinetische Arzneiwechselwirkungen, die zu einer erhöhten systemischen Konzentration von Atorvastatin führen, festgestellt. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verschreibung von Atorvastatin; eine entsprechende klinische Beurteilung wird empfohlen um sicherzustellen, dass die niedrigstmögliche Dosis von Atorvastatin verschrieben wird (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur» und «Interaktionen»).
• +Pharmakokinetische Wechselwirkungen bei Kombination von Atorvastatin mit verschiedenen Arzneimitteln finden sich in der Rubrik «Pharmakokinetik».
• +
• -·während Schwangerschaft oder Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -In einer placebokontrollierten Langzeitstudie bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III und IV (ohne klinische Symptome oder objektive Befunde, welche auf eine zugrundeliegende ischämische Erkrankung hindeuten würden), hatte Amlodipin bei stabilen Dosen von ACE-Hemmern, Digitalis und Diuretika keinen Effekt auf die Gesamt- oder kardiovaskuläre Mortalität. In derselben Population trat unter Amlodipin signifikant häufiger ein Lungenödem auf, obschon kein signifikanter Unterschied bei der Inzidenz von Herzinsuffizienzverschlechterungen, verglichen mit Placebo, vorlag.
• +In einer placebokontrollierten Langzeitstudie bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III und IV (ohne klinische Symptome oder objektive Befunde, welche auf eine zugrundeliegende ischämische Erkrankung hindeuten würden), hatte Amlodipin bei stabilen Dosen von ACE-Inhibitoren, Digitalis und Diuretika keinen Effekt auf die Gesamt- oder kardiovaskuläre Mortalität. In derselben Population trat unter Amlodipin signifikant häufiger ein Lungenödem auf, obschon kein signifikanter Unterschied bei der Inzidenz von Herzinsuffizienzverschlechterungen, verglichen mit Placebo, vorlag.
• -Wie unter anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer sind auch mit Atorvastatin mässig erhöhte Serum-Transaminasewerte beobachtet worden. Diese Veränderungen traten kurz nach Therapiebeginn auf, waren dosisabhängig und oft vorübergehend, waren nicht von Symptomen begleitet und erforderten keinen Behandlungsabbruch. Im Rahmen von klinischen Studien kam es bei weniger als 1% der Patienten zu deutlichen (mehr als das 3-Fache des oberen Normalwertes) persistierenden Enzymanstiegen. Die Erhöhungen waren im Allgemeinen nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen begleitet. Nach Dosisreduktion, Unterbruch oder Absetzen des Arzneimittels kam es zu einem Absinken der Transaminasen auf Werte vor Behandlungsbeginn.
• +Wie unter anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind auch mit Atorvastatin mässig erhöhte Serum-Transaminasewerte beobachtet worden. Diese Veränderungen traten kurz nach Therapiebeginn auf, waren dosisabhängig und oft vorübergehend, waren nicht von Symptomen begleitet und erforderten keinen Behandlungsabbruch. Im Rahmen von klinischen Studien kam es bei weniger als 1% der Patienten zu deutlichen (mehr als das 3-Fache des oberen Normalwertes) persistierenden Enzymanstiegen. Die Erhöhungen waren im Allgemeinen nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen begleitet. Nach Dosisreduktion, Unterbruch oder Absetzen des Arzneimittels kam es zu einem Absinken der Transaminasen auf Werte vor Behandlungsbeginn.
• -Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kann auch Atorvastatin die Skelettmuskulatur beeinflussen und eine Myalgie, Myositis sowie eine Myopathie verursachen, die sich zu einer Rhabdomyolyse entwickeln kann, einem möglicherweise lebensbedrohlichen Zustand, der durch deutlich erhöhte Creatinphosphokinase (CPK)-Spiegel (>10-Fache des oberen Normwertes), Myoglobinämie und Myoglobinurie mit möglichem Nierenversagen charakterisiert ist. Patienten mit Nierenbeeinträchtigung in der Krankengeschichte können einem höheren Risiko zur Entwicklung einer Rhabdomyolyse ausgesetzt sein. Sie sollen daher enger auf Skelettmuskulatureffekte überwacht werden.
• +Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren kann auch Atorvastatin die Skelettmuskulatur beeinflussen und eine Myalgie, Myositis sowie eine Myopathie verursachen, die sich zu einer Rhabdomyolyse entwickeln kann, einem möglicherweise lebensbedrohlichen Zustand, der durch deutlich erhöhte Creatinphosphokinase (CPK)-Spiegel (>10-Fache des oberen Normwertes), Myoglobinämie und Myoglobinurie mit möglichem Nierenversagen charakterisiert ist. Patienten mit Nierenbeeinträchtigung in der Krankengeschichte können einem höheren Risiko zur Entwicklung einer Rhabdomyolyse ausgesetzt sein. Sie sollen daher enger auf Skelettmuskulatureffekte überwacht werden.
• -Das Risiko einer Myopathie während der Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin, Fibraten, Erythromycin, Nikotinsäure (Niacin), Antimykotika vom Azol-Typ, Colchizin (in der Schweiz nicht zugelassen), Telaprevir, Boceprevir oder der Kombination Tipranavir/Ritonavir. Viele dieser Arzneimittel hemmen das Cytochrom P450 3A4 und/oder den Stofftransport. CYP 3A4 ist das wichtigste hepatische Isoenzym, welches an der Biotransformation von Atorvastatin beteiligt ist. Es empfiehlt sich eine sorgfältige Nutzen-Risiken-Analyse sowie eine engmaschige Überwachung bezüglich Muskelschmerzen, Berührungsschmerzhaftigkeit oder Schwäche besonders bei Behandlungsbeginn und bei Dosiserhöhung der Arzneimittel (siehe «Interaktionen»).
• -HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statine), inkl. Caduet dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden.
• +Das Risiko einer Myopathie während der Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin, Fibraten, Erythromycin, Nikotinsäure (Niacin), Antimykotika vom Azol-Typ, Colchizin (in der Schweiz nicht zugelassen), Telaprevir, Boceprevir oder der Kombination Tipranavir/Ritonavir. Viele dieser Arzneimittel hemmen das Cytochrom P450 3A4 und/oder den Stofftransport. CYP 3A4 ist das wichtigste hepatische Isoenzym, welches an der Biotransformation von Atorvastatin beteiligt ist. Es empfiehlt sich eine sorgfältige Nutzen-Risiken-Analyse sowie eine engmaschige Überwachung bezüglich Muskelschmerzen, Berührungsschmerzhaftigkeit oder Schwäche besonders bei Behandlungsbeginn und bei Dosiserhöhung der Arzneimittel (siehe «Interaktionen»).
• +HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), inkl. Caduet dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden.
• -Amlodipin kann zusammen mit Thiaziddiuretika, Alphablockern, Betablockern, ACE-Hemmern, Langzeit-Nitraten, sublingualem Nitroglycerin, nichtsteroidalen Antirheumatika, Antibiotika und oralen Antidiabetika verabreicht werden.
• +Amlodipin kann zusammen mit Thiaziddiuretika, Alphablockern, Betablockern, ACE-Inhibitoren, Langzeit-Nitraten, sublingualem Nitroglycerin, nichtsteroidalen Antirheumatika, Antibiotika und oralen Antidiabetika verabreicht werden.
• +Mechanistic Target of Rapamycin (mTOR)-Inhibitoren: mTOR-Inhibitoren wie Sirolimus, Temsirolimus und Everolimus sind CPY3A4-Substrate. Amlodipin ist ein schwacher CYP3A4-Inhibitor. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit mTOR-Inhibitoren kann Amlodipin die Exposition von mTOR-Inhibitoren erhöhen.
• +
• -Das Risiko einer Myopathie während der Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin und anderen Immunsuppressiva, Fibraten, Nikotinsäure (Niacin), Cytochrom P450 3A4 Inhibitoren oder Antimykotika vom Azol-Typ (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur»).
• -Cytochrom P450 3A4 Inhibitoren: Atorvastatin wird durch das CYP450 3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin mit CYP3A4 Inhibitoren kann zu einer erhöhten Atorvastatin-Plasmakonzentration führen. Das Ausmass der Interaktion und Potenzierung der Wirkung ist abhängig von der Variabilität des Effektes auf das CYP3A4.
• -·Transporter Inhibitoren: Atorvastatin und seine Metaboliten sind Substrate des OATP1B1-Transporters. Hemmer des OATP1B1 (z.B. Ciclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Atorvastatin und 5.2 mg/kg/Tag Ciclosporin führte zu einer Erhöhung der Atorvastatin-Exposition um das 7.7-Fache (siehe «Dosierung/Anwendung: Anwendung in Kombination mit anderen Arzneimitteln»).
• -·Erythromycin/Clarithromycin: Bei gesunden Personen führte eine gleichzeitige Einnahme von Erythromycin 500 mg 4× täglich oder Clarithromycin 500 mg 2× täglich, bekannten Inhibitoren des Cytochrom P450 3A4, zu erhöhten Atorvastatin-Plasmaspiegel.
• -·Protease-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 10-40 mg und Protease-Inhibitoren (z.B. Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir), bekannten Hemmern des Cytochrom P450 3A4, war mit einer 2- bis 5-fachen Erhöhung der Atorvastatin-Plasmakonzentration verbunden.
• -·Diltiazem: Bei gleichzeitiger Verabreichung von einer einmaligen Dosierung von Atorvastatin (40 mg) und Diltiazem (240 mg täglich im Steady state) wurden höhere Atorvastatin-AUC (ca. 50%), aber nicht Cmax beobachtet.
• -·Cimetidin: In einer Interaktionsstudie mit Atorvastatin und Cimetidin wurde keine klinisch signifikante Wechselwirkung beobachtet.
• -·Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin (20-40 mg) und Itraconazol (200 mg) war mit einer Erhöhung der AUC, Cmax und t½ von Atorvastatin verbunden.
• -·Grapefruitsaft: Grapefruitsaft enthält eine oder mehrere Komponenten, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen. Die Wirkung einer normalen Menge Grapefruitsaft (1 Glas zu 250 ml täglich) auf Atorvastatin ist minimal (Erhöhung der aktiven inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase-AUC um 13%) und klinisch nicht relevant.Grössere Mengen (mehr als 1 Liter) können jedoch die Plasmaspiegel der inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase unter Atorvastatin-Therapie signifikant erhöhen und sollten vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur»).
• -Demgemäss ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Einnahme von Inhibitoren von CYP3A4 (Makrolidantibiotika einschliesslich Erythromycin und Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Protease-Inhibitoren, Diltiazem und Ciclosporin). Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur».
• -Cytochrom P450 3A4 Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit CYP3A4 Induktoren (z.B. Efavirenz, Rifampicin) kann zu unterschiedlich starker Senkung der Plasmakonzentration von Atorvastatin führen. Infolge des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampicin (CYP3A4 Induktion und Hemmung des Hepatozyten Aufnahme Transporters OATP1B1), ist die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Einnahme von Atorvastatin nach der Rifampicin-Verabreichung mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin-Plasmaspiegel in Verbindung gebracht worden ist.
• -Digoxin: Die gleichzeitige Einnahme von Mehrfach-Dosierungen von Atorvastatin und Digoxin führten zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Digoxin im Steady-State um ca. 20%. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten deshalb entsprechend überwacht werden.
• -Gemfibrozil/Fibrate: Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten kann das Risiko für das Auftreten einer durch Atorvastatin ausgelösten Myopathie erhöht sein. Nach Ergebnissen aus In-vitro-Studien hemmt Gemfibrozil die Atorvastatin-Glucuronidierung. Dies kann möglicherweise zu erhöhten Plasmaspiegeln von Atorvastatin führen.
• +Das Risiko einer Myopathie während der Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin und anderen Immunsuppressiva, Fibraten, Nikotinsäure (Niacin), Cytochrom P450 3A4-Inhibitoren oder Antimykotika vom Azol-Typ (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur» und «Pharmakokinetik»).
• +Cytochrom P450 3A4-Inhibitoren: Atorvastatin wird durch das CYP450 3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin mit CYP3A4-Inhibitoren kann zu einer erhöhten Atorvastatin-Plasmakonzentration führen. Das Ausmass der Interaktion und Potenzierung der Wirkung ist abhängig von der Variabilität des Effektes auf das CYP3A4.
• +·Transporter Inhibitoren: Atorvastatin und seine Metaboliten sind Substrate des OATP1B1-Transporters. Inhibitoren des OATP1B1 (z.B. Ciclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Atorvastatin und 5.2 mg/kg/Tag Ciclosporin führte zu einer Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (Verhältnis AUC: 8.7; siehe «Dosierung/Anwendung - Anwendung in Kombination mit anderen Arzneimitteln» und «Pharmakokinetik – Tabelle 1»).
• +·Erythromycin/Clarithromycin: Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Einnahme von Erythromycin 500 mg 4× täglich oder Clarithromycin 500 mg 2× täglich, bekannten Inhibitoren des Cytochrom P450 3A4, zu erhöhten Atorvastatin-Plasmaspiegel (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 1»).
• +·Protease-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 10-40 mg und Protease-Inhibitoren (z.B. Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir), bekannten Inhibitoren des Cytochrom P450 3A4, war mit einer Erhöhung der Atorvastatin-Plasmakonzentration verbunden (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 1»).
• +·Diltiazem: Bei gleichzeitiger Verabreichung von einer einmaligen Dosierung von Atorvastatin (40 mg) und Diltiazem (240 mg täglich im Steady state) wurden höhere Atorvastatin-Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 1»).
• +·Cimetidin: In einer Interaktionsstudie mit Atorvastatin und Cimetidin wurde keine klinisch signifikante Wechselwirkung beobachtet (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 1»).
• +·Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin (20-40 mg) und Itraconazol (200 mg) war mit einer Erhöhung der AUC von Atorvastatin verbunden (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 1»).
• +·Grapefruitsaft: Grapefruitsaft enthält eine oder mehrere Komponenten, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen – speziell bei übermässigem Konsum (>1.2 l täglich) (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 1»).
• +Demgemäss ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Einnahme von Inhibitoren von CYP3A4 (Makrolidantibiotika einschliesslich Erythromycin und Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Protease-Inhibitoren, Diltiazem und Ciclosporin). Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur».
• +Cytochrom P450 3A4 Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit CYP3A4 Induktoren (z.B. Efavirenz, Rifampicin) kann zu unterschiedlich starker Senkung der Plasmakonzentration von Atorvastatin führen. Infolge des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampicin (CYP3A4 Induktion und Inhibition des Hepatozyten Aufnahme Transporters OATP1B1), ist die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Einnahme von Atorvastatin nach der Rifampicin-Verabreichung mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin-Plasmaspiegel in Verbindung gebracht worden ist (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 1»).
• +Digoxin: Die gleichzeitige Einnahme von Mehrfach-Dosierungen von Digoxin mit 10 mg Atorvastatin führte zu keiner Erhöhung der Plasmakonzentration von Digoxin im Steady-State. Die Digoxin-Plasmakonzentration hingegen erhöhte sich nach gleichzeitiger Einnahme von Digoxin mit täglich 80 mg Atorvastatin (Verhältnis AUC: 1.15; siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»). Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten deshalb entsprechend überwacht werden.
• +Gemfibrozil/Fibrate: Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten kann das Risiko für das Auftreten einer durch Atorvastatin ausgelösten Myopathie erhöht sein. Nach Ergebnissen aus In-vitro-Studien hemmt Gemfibrozil die Atorvastatin-Glucuronidierung. Dies kann möglicherweise zu erhöhten Plasmaspiegeln von Atorvastatin führen (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 1»).
• -Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Einnahme von oralen Kontrazeptiva führte zu einem Anstieg (Cmax 30% höher, AUC 20% höher) von Norethindron und Ethinyl-Estradiol. Dieser Konzentrationsanstieg sollte bei der Wahl der Dosierung des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden.
• -Hemmstoffe des P-Glycoproteins: Atorvastatin und einige seiner Metaboliten sind Substrate des P-Glycoproteins. Inhibitoren des P-Glycoproteins (z.B. Ciclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen.
• -Colestipol: Die Plasmaspiegel von Atorvastatin waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol gesenkt (ungefähr 25%). Die Senkung des Lipidspiegels war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol grösser als bei alleiniger Gabe des jeweiligen Arzneimittels.
• -Antazida: Die gleichzeitige Einnahme einer Antazidasuspension mit Magnesium und Aluminiumhydroxid als Wirkstoffe und Atorvastatin führten zu einer Senkung des Plasmaspiegels von Atorvastatin um ca. 35%. Die LDL-Cholesterin-Senkung war unverändert.
• +Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit oralen Kontrazeptiva mit Norethindron und Ethinyl-Estradiol führte zu einem Anstieg der AUC-Werte von Norethindron (Verhältnis AUC: 1.28) und Ethinyl-Estradiol (Verhältnis AUC: 1.19) (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»). Dies sollte bei der Wahl der Dosierung des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden.
• +Inhibitoren des P-Glycoproteins: Atorvastatin und einige seiner Metaboliten sind Substrate des P-Glycoproteins. Inhibitoren des P-Glycoproteins (z.B. Ciclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen.
• +Colestipol: Die Plasmaspiegel von Atorvastatin waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol gesenkt (Konzentrationsverhältnis: 0.74; siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 1»). Die Senkung des Lipidspiegels war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol grösser als bei alleiniger Gabe des jeweiligen Arzneimittels.
• +Antazida: Die gleichzeitige Einnahme einer Antazidasuspension mit Magnesium und Aluminiumhydroxid als Wirkstoffe und Atorvastatin führten zu einer Senkung des Plasmaspiegels von Atorvastatin (Verhältnis AUC: 0.66; siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 1: Maalox TC®»). Die LDL-Cholesterin-Senkung war unverändert.
• -Dieses Arzneimittel ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
• +Caduet ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
• +Bislang liegen keine Untersuchungen über die sichere Anwendung von Atorvastatin und Amlodipin bei schwangeren und stillenden Frauen vor.
• +
• -Die Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und der Unterbruch lipidsenkender Behandlung während der Schwangerschaft dürfte auf lange Sicht nur geringen Einfluss auf das Ergebnis der Behandlung primärer Hypercholesterinämie haben. Darüber hinaus stellen Cholesterin und andere Bestandteile der Cholesterin-Biosynthese wesentliche Komponenten der fetalen Entwicklung dar. Dies gilt für die Synthese von Steroiden und Zellmembranen. Als HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kann Atorvastatin infolge der reduzierten Cholesterinbiosynthese bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Verhütungsmassnahmen anwenden. Wird eine Patientin während der Behandlung schwanger, so muss das Arzneimittel abgesetzt und die Patientin auf das bestehende Risiko für den Fötus hingewiesen werden.
• -Die Fertilität von Ratten wurde durch eine Amlodipin-Behandlung nicht beeinflusst (siehe «Präklinische Daten: Daten zu Amlodipin – Fertilitätsstörungen»).
• -Stillende Mütter
• -Es ist nicht bekannt, ob die Atorvastatin-Komponente dieses Arzneimittels oder dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Wegen der möglichen Gefahr für den Säugling sollen Mütter unter Behandlung mit diesem Arzneimittel nicht stillen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und der Unterbruch lipidsenkender Behandlung während der Schwangerschaft dürfte auf lange Sicht nur geringen Einfluss auf das Ergebnis der Behandlung primärer Hypercholesterinämie haben. Darüber hinaus stellen Cholesterin und andere Bestandteile der Cholesterin-Biosynthese wesentliche Komponenten der fetalen Entwicklung dar. Dies gilt für die Synthese von Steroiden und Zellmembranen. Als HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor kann Atorvastatin infolge der reduzierten Cholesterinbiosynthese bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen.
• +Tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Amlodipin zeigten lediglich im mehrfach über der empfohlenen maximalen Humandosierung liegenden Bereich Effekte auf Geburt und Wehen. Auf Atorvastatin zurückzuführende Effekte auf Muttertier und Entwicklung zeigten sich bei Dosierungen, welche das Maximum der empfohlenen Humandosierung überschritten (siehe «Präklinische Daten - Daten zu Amlodipin bzw. Daten zu Atorvastatin - Reproduktionstoxizität»).
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Verhütungsmassnahmen anwenden (siehe «Kontraindikationen»). Wird eine Patientin während der Behandlung schwanger, so muss das Arzneimittel abgesetzt und die Patientin auf das bestehende Risiko für den Fötus hingewiesen werden.
• +Stillzeit
• +Es ist nicht bekannt, ob die Atorvastatin-Komponente dieses Arzneimittels oder dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden.
• +Erfahrungen am Menschen zeigen, dass Amlodipin in die Muttermilch übergeht. Bei 31 stillenden Müttern mit schwangerschaftsinduziertem Bluthochdruck ergab sich ein medianes Amlodipin-Konzentrationsverhältnis von 0.85 (Milch/Plasma) nach Verabreichung von Amlodipin. Behandelt wurde mit einer Initialdosis von 5 mg Amlodipin 1× täglich, welche nach Bedarf angepasst wurde. Die mittlere, nach Körpergewicht angepasste Tagesdosis betrug 6 mg bzw. 98.7 µg/kg. Für den Säugling ergab sich durch das Stillen eine geschätzte Tagesdosis Amlodipin von 4.17 µg/kg.
• +Wegen der möglichen Gefahr für den Säugling sollen Mütter unter Behandlung mit diesem Arzneimittel nicht stillen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Fertilität
• +Es liegen keine Daten zur Wirkung von Atorvastatin oder Amlodipin auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen (siehe «Präklinische Daten – Reproduktionstoxizität»).
• +
• -Caduet besteht aus 2 Komponenten: die Dihydropyridin-Kalziumantagonisten-Komponente von Amlodipin und die Komponente der HMG-CoA-Reduktase-Hemmung durch Atorvastatin. Die Amlodipin-Komponente hemmt den transmembranen Einstrom von Kalziumionen in die glatten Gefässmuskelzellen und die Herzmuskelzellen. Die Atorvastatin-Komponente ist ein kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von HMG-CoA (3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A) zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen einschliesslich des Cholesterins.
• +Caduet besteht aus 2 Komponenten: die Dihydropyridin-Kalziumantagonisten-Komponente von Amlodipin und die Komponente der HMG-CoA-Reduktase-Inhibition durch Atorvastatin. Die Amlodipin-Komponente hemmt den transmembranen Einstrom von Kalziumionen in die glatten Gefässmuskelzellen und die Herzmuskelzellen. Die Atorvastatin-Komponente ist ein kompetitiver Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von HMG-CoA (3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A) zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen einschliesslich des Cholesterins.
• -Atorvastatin wird von Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Atorvastatin äquivalent. Annähernd 70% der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.
• +Atorvastatin wird von Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. In vitro ist die Inhibition der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Atorvastatin äquivalent. Annähernd 70% der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.
• +Tabelle 1: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin
• +Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel und Dosierung Atorvastatin
• +Dosis (mg) Verhältnis AUC& Verhältnis Cmax&
• +#Ciclosporin 5.2 mg/kg/Tag, stabile Dosis 10 mg 1× tägl. für 28 Tage 8.7 10.7
• +#Tipranavir 500 mg 2× tägl./Ritonavir 200 mg 2× tägl., 7 Tage 10 mg als Einmalgabe 9.4 8.6
• +#Telaprevir 750 mg alle 8 h, 10 Tage 20 mg als Einmalgabe 7.9 10.6
• +#Boceprevir 800 mg 3× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe 2.3 2.7
• +#Lopinavir 400 mg 2× tägl./Ritonavir 100 mg 2× tägl., 14 Tage 20 mg 1× tägl. für 4 Tage 5.9 4.7
• +#‡Saquinavir 400 mg 2× tägl./Ritonavir 400 mg 2× tägl., 15 Tage 40 mg 1× tägl. für 4 Tage 3.9 4.3
• +#Clarithromycin 500 mg 2× tägl., 9 Tage 80 mg 1× tägl. für 8 Tage 4.5 5.4
• +#Darunavir 300 mg 2× tägl./Ritonavir 100 mg 2× tägl., 9 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage 3.4 2.2
• +#Itraconazol 200 mg 1× tägl., 4 Tage 40 mg als Einmalgabe 3.3 1.20
• +#Fosamprenavir 700 mg 2× tägl./Ritonavir 100 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage 2.5 2.8
• +#Fosamprenavir 1'400 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage 2.3 4.0
• +#Nelfinavir 1250 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 28 Tage 1.74 2.2
• +#* Grapefruitsaft, 240 ml, einmal tägl. 40 mg als Einmalgabe 1.37 1.16
• +Diltiazem 240 mg 1× tägl., 28 Tage 40 mg als Einmalgabe 1.51 1.00
• +Erythromycin 500 mg 4× tägl., 7 Tage 10 mg als Einmalgabe 1.33 1.38
• +Amlodipin 10 mg als Einmalgabe 80 mg als Einmalgabe 1.18 0.91
• +Cimetidin 300 mg 4× tägl., 2 Wochen 10 mg 1× tägl. für 2 Wochen 1.00 0.89
• +Colestipol 10 g 2× tägl., 28 Wochen 40 mg 1× tägl. für 28 Wochen N/A 0.74**
• +Maalox TC® 30 ml 4× tägl., 17 Tage 10 mg 1× tägl. für 15 Tage 0.66 0.67
• +Efavirenz 600 mg 1× tägl., 14 Tage 10 mg für 3 Tage 0.59 1.01
• +#Rifampicin 600 mg 1× tägl., 7 Tage (gleichzeitige Verabreichung) † 40 mg als Einmalgabe 1.12 2.9
• +#Rifampicin 600 mg 1× tägl., 5 Tage (getrennte Verabreichung) † 40 mg als Einmalgabe 0.20 0.60
• +#Gemfibrozil 600 mg 2× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe 1.35 1.00
• +#Fenofibrat 160 mg 1× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe 1.03 1.02
• +
• +& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
• +# Zur klinischen Signifikanz siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur» und «Interaktionen».
• +* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml - 1.2 l täglich) wurde über stärkere Zunahmen von AUC (Verhältnis AUC bis zu 2.5 und/oder Cmax (Verhältnis Cmax bis zu 1.71) berichtet.
• +** Verhältnis basierend auf einem Einzelwert, 8-16 h nach Dosierung.
• +† Bedingt durch den zweifachen Interaktionsmechanismus von Rifampicin, wird eine gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine Einnahme von Atorvastatin nach Rifampicin mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin-Plasmakonzentrationen verbunden ist.
• +‡ Die in dieser Studie verwendete Dosis von Saquinavir plus Ritonavir entspricht nicht der klinisch verwendeten Dosis. Die Zunahme der Atorvastatinwerte nach einer klinischen Dosierung ist wahrscheinlich höher als die in dieser Studie beobachtete. Deshalb sollte die Anwendung mit Vorsicht und mit der niedrigsten notwendigen Dosis erfolgen.
• +Tabelle 2: Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel
• +Atorvastatin Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel
• +Arzneimittel und Dosierung (mg) Verhältnis AUC& Verhältnis Cmax&
• +80 mg 1× tägl. für 15 Tage Antipyrin, 600 mg als Einmalgabe 1.3 0.89
• +80 mg 1× tägl. für 10 Tage Digoxin 0.25 mg 1× tägl., 20 Tage# 1.15 1.20
• +40 mg 1× tägl. für 22 Tage Orale Kontrazeptiva 1× tägl., 2 Monate
• + ·Norethindron 1 mg 1.28 1.23
• + ·Ethinylestradiol 35 μg 1.19 1.30
• +10 mg als Einmalgabe Tipranavir 500 mg 2× tägl./Ritonavir 200 mg 2× tägl. für 7 Tage 1.08 0.96
• +10 mg 1× tägl. für 4 Tage Fosamprenavir 1400 mg 2× tägl. für 14 Tage 0.73 0.82
• +10 mg 1× tägl. für 4 Tage Fosamprenavir 700 mg 2× tägl./Ritonavir 100 mg 2× tägl. für 14 Tage 0.99 0.94
• +
• +& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
• +# Zur klinischen Signifikanz siehe «Interaktionen».
• +
• -Fertilitätsstörungen
• +Reproduktionstoxizität
• +In Reproduktionsstudien zeigten Ratten, die mit Amlodipin behandelt worden waren (mit der 50-fachen der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis), einen verzögerten Geburtsbeginn und verlängerte Wehen.
• -Juni 2016.
• -LLD V013
• +Oktober 2017.
• +LLD V016